帶狀皰疹病人并發(fā)帶狀皰疹后神經(jīng)痛的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

李 嬌，黃國(guó)惠，倪 萍

電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽(yáng)醫(yī)院，綿陽(yáng)市中心醫(yī)院，四川 621000

帶狀皰疹（herpes zoster,HZ）是由水痘-帶狀皰疹病毒感染所引發(fā)，是一種影響皮膚和神經(jīng)的感染性疾病，呈帶狀分布，具有一定傳染性[1]。帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia，PHN）是一種難治性神經(jīng)病理性疼痛綜合征，也是帶狀皰疹最常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為10%～25%[2]。近年來(lái)，PHN 發(fā)病率呈不斷上升趨勢(shì)，雖然不會(huì)對(duì)病人生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅，但強(qiáng)烈的疼痛對(duì)病人生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過(guò)40%的病人日常生活存在中重度干擾或伴有中重度睡眠障礙，約60%的病人經(jīng)常有自殺的想法[3]。PHN 治療棘手，有40%～50%的病人對(duì)各種治療措施缺乏敏感性，導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用逐步增高，故預(yù)防PHN 發(fā)生尤為重要[4]。Nomgram 是一種由回歸模型演化而來(lái)的可視化平面模型，由一簇互不相交的線段將多因素回歸分析結(jié)果展示在同一平面上，憑借可視可讀、簡(jiǎn)捷實(shí)用的優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)被廣泛應(yīng)用于預(yù)測(cè)臨床結(jié)局事件[5]。本研究擬在單因素和Logistic 回歸分析的基礎(chǔ)上建立帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)Nomgram 模型，旨在為臨床防治工作提供一定的參考和依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019 年9 月—2021 年8 月我院皮膚科收治的425 例帶狀皰疹病人作為研究對(duì)象，以發(fā)生PHN 為隨訪結(jié)局事件，末次隨訪時(shí)間為2021 年11 月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合第3 版《臨床皮膚病學(xué)》中帶狀皰疹診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡＞18 歲；③首次發(fā)病，發(fā)病至就診時(shí)間≤2 周；④臨床資料完整；⑤病人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺育期女性；②智力低下或患有精神疾?。虎垭S訪時(shí)間＜3 個(gè)月；④其他原因引起的疼痛；⑤合并嚴(yán)重心、腦、腎、肺、肝等功能損害或其他惡性腫瘤。樣本量計(jì)算公式：n=[(Zα/2)2×P×(1-P)]/（δ2×deff）[7]，其中，Zα/2為1.96，deff 為設(shè)計(jì)效應(yīng)值，δ為最大允許誤差，P為陽(yáng)性率估計(jì)值，P×(1-P)最大為0.25。在90%置信區(qū)間下，絕對(duì)誤差為10%，取總比例為50%，計(jì)算得出抽樣估算樣本量應(yīng)為192 例，考慮10%的脫落率，應(yīng)納入樣本量為212 例，本研究最終納入425 例帶狀皰疹病人，納入樣本量充足。

1.2 資料收集方法 參考既往文獻(xiàn)關(guān)于誘發(fā)PHN 的危險(xiǎn)因素[8-9]，并結(jié)合醫(yī)院系統(tǒng)信息、隨訪信息等收集資料，包括：①一般資料，如性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、是否吸煙、是否飲酒和有無(wú)負(fù)面情緒；②基礎(chǔ)疾病，如有無(wú)糖尿病、有無(wú)高血壓、有無(wú)高血脂；③實(shí)驗(yàn)室檢查，如血清清蛋白/球蛋白比值、CD4+/CD8+比值；④疾病情況，如有無(wú)發(fā)熱、發(fā)病部位、臨床分型、皮疹面積、有無(wú)前驅(qū)癥狀、急性期疼痛程度、初治時(shí)間。

1.3 相關(guān)指標(biāo)說(shuō)明 ①PHN 診斷標(biāo)準(zhǔn)：皮膚損傷完全消失后疼痛（固定的間歇性刺痛、灼燒痛、痛覺過(guò)敏或局部抽痛）仍然持續(xù)≥1 個(gè)月[10]；②BMI：超重為BMI＞24 kg/m2；③吸煙：每日吸煙≥1 支且持續(xù)＞6 個(gè)月；④飲酒：每周飲酒≥1 次且持續(xù)＞1 個(gè)月；⑤糖尿病：空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；⑥高血壓：收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒張壓≥90 mmHg；⑦高血脂：空腹?fàn)顟B(tài)下檢查靜脈血漿，符合以下任意1 項(xiàng)及以上指標(biāo)均可診斷，即總膽固醇（TC）≥5.2 mmol/L、三酰甘油（TG）≥1.7 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.0 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥3.4 mmol/L；⑧血清清蛋白/球蛋白比值：正常為1.5～2.5；⑨CD4+/CD8+比值：正常為1.4～2.0；⑩發(fā)熱：體溫≥37.3 ℃；?皮疹面積：采用手掌估算皮膚損傷面積，將病人手掌面積定義為體表面積的1%，＞5%為大面積，3%～5%為中等面積，＜3%為小面積[11]；?急性期疼痛程度：采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估，總分0～10 分，0～3 分為輕度，4～6 分為中度，7～10 分為重度，得分越高代表疼痛程度越劇烈[12]；初始時(shí)間：發(fā)病至首次接受治療的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定性資料以頻數(shù)及百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic 回歸分析篩選影響因素，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用R（R 3.5.3）軟件包和rms 程序包構(gòu)建Nomogram 模型，采用rms 程序包計(jì)算一致性指數(shù)（C-index），并繪制校正曲線和受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能。

2 結(jié)果

2.1 帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 影響因素的單因素分析 425 例帶狀皰疹病人中128 例確認(rèn)發(fā)生PHN，發(fā)生率為30.12%。將發(fā)生PHN 的病人設(shè)為PHN 組，未發(fā)生PHN 的病人設(shè)為無(wú)PHN 組進(jìn)行帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 影響因素的單因素分析，結(jié)果見表1。

表1 帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 影響因素的單因素分析 單位：例

（續(xù)表）

2.2 帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 影響因素的Logistic 回歸分析 以單因素分析篩選（P＜0.05）的因素為自變量，以帶狀皰疹病人是否發(fā)生PHN 為因變量（未發(fā)生=0，發(fā)生=1）進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，年齡＞60 歲、患有糖尿病、吸煙、皮疹面積＞5%、急性期重度疼痛、CD4+/CD8+比值異常是帶狀皰疹病人并發(fā)PHN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。自變量賦值方式見表2。帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 影響因素的Logistic 回歸分析結(jié)果見表3。

表2 自變量賦值方式

表3 帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 影響因素的Logistic 回歸分析

2.3 帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)Nomgram 模型的建立 基于6 項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)Nomgram 模型，見圖1。年齡、糖尿病、吸煙、皮疹面積、急性期疼痛程度、CD4+/CD8+比值評(píng)分線左側(cè)端點(diǎn)均對(duì)應(yīng)0 分，右側(cè)端點(diǎn)自年齡指標(biāo)起依次為100 分、99 分、85 分、76 分、69 分、89 分，總分518 分。使用方法：如1 例帶狀皰疹病人年齡＞60 歲，同時(shí)又患有糖尿病，CD4+/CD8+比值異常，分?jǐn)?shù)為100+99+89=288 分，與之對(duì)應(yīng)的并發(fā)PHN 的風(fēng)險(xiǎn)約為34%。

圖1 帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)Nomgram 模型

2.4 帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)Nomgram 模型的驗(yàn)證 模型驗(yàn)證結(jié)果顯示：C-index 為0.824[95%CI（0.796，0.852）]，表明本研究構(gòu)建的Nomgram模型辨別度較好。Nomgram 模型的校正曲線驗(yàn)證結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值基本一致，校正曲線趨近于理想曲線，表明模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性良好。Nomgram 模型的ROC 曲線驗(yàn)證結(jié)果顯示，ROC 曲線下面積（AUC）為0.812[95%CI（0.787，0.837）]。Nomgram 模 型 的ROC曲線驗(yàn)證見圖2，Nomgram 模型的校正曲線驗(yàn)證見圖3。

圖2 Nomgram 模型的ROC 曲線驗(yàn)證

圖3 Nomgram 模型的校正曲線驗(yàn)證

3 討論

目前我國(guó)將PHN 定義為帶狀皰疹皮疹愈合后持續(xù)≥1 個(gè)月的疼痛，但國(guó)際上較為認(rèn)可的定義是帶狀皰疹皮疹出現(xiàn)后持續(xù)≥3 個(gè)月的疼痛[10,13]。帶狀皰疹病毒侵犯皮膚后，受到感染的皮膚通常會(huì)出現(xiàn)較為強(qiáng)烈的疼痛，如燒灼樣痛、刺痛、酸痛。皮疹一般沿顱神經(jīng)支配區(qū)域或單側(cè)受侵犯軀體分布，呈赤色、斑疹樣，并逐步進(jìn)展為水皰狀，一般在7～10 d 內(nèi)結(jié)痂，15～30 d可恢復(fù)，如疼痛持續(xù)，即便破損痊愈也能發(fā)展為PHN[3]。當(dāng)前PHN 確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為神經(jīng)可塑性是其產(chǎn)生的基礎(chǔ)，炎性反應(yīng)、交感神經(jīng)功能異常、傳入阻滯、外周敏化和中樞敏化是其主要發(fā)病機(jī)制[14]。臨床治療PHN 仍然存在較大困難，大部分以調(diào)整神經(jīng)功能和修復(fù)損傷神經(jīng)為主。藥物治療是常規(guī)的治療措施，一般遵循早期、足量、足療程及聯(lián)合治療的基本原則。非藥物治療包括脈沖射頻和神經(jīng)阻滯治療等，但療效差異較大。故盡早識(shí)別PHN 發(fā)病的危險(xiǎn)因素并加以干預(yù)對(duì)臨床防治工作具有重要意義。孟丹等[15]研究表明，513 例帶狀皰疹病人中有111例發(fā)生PHN，發(fā)生率為21.6%。郝樹媛等[16]研究表明，356 例老年帶狀皰疹病人中有140 例發(fā)生PHN，發(fā)生率為39.3%。本研究結(jié)果顯示，425 例帶狀皰疹病人中128 例發(fā)生PHN，發(fā)生率為30.12%。發(fā)生率差異可能與樣本量選取和疾病進(jìn)展情況等不同有關(guān)。

Logistic 回歸能夠研究分類觀察結(jié)果和一些協(xié)變量之間的關(guān)系，臨床上一般將其用于分析誘發(fā)疾病的高危因素[17]。在發(fā)生PHN 的危險(xiǎn)因素研究中，年齡是目前公認(rèn)的誘發(fā)PHN 的高危因素。已有研究顯示，年齡＜40 歲的帶狀皰疹病人PHN 發(fā)生率很小，＞60 歲約為50%，＞70 歲約為75%，年齡與PHN 的發(fā)生率呈正相關(guān)[16]。可能與老年病人機(jī)體免疫功能衰退有關(guān)，一方面在帶狀皰疹發(fā)生后，水痘-帶狀皰疹病毒復(fù)制活躍，造成神經(jīng)受損嚴(yán)重；另一方面，老年病人修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的能力較差，易發(fā)生PHN。孟丹等[15]研究表明，糖尿病是PHN 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可能是由于持續(xù)性高血糖會(huì)降低蛋白激酶C 活性，增強(qiáng)多元醇代謝通路活性，造成神經(jīng)髓鞘腫脹，最終發(fā)生神經(jīng)病變或壞死。郝樹媛等[16]研究證實(shí)吸煙與PHN 發(fā)生密切相關(guān)，可能是吸煙者體內(nèi)血漿β-內(nèi)啡肽水平低于非吸煙者，而內(nèi)啡肽對(duì)鎮(zhèn)痛具有較強(qiáng)作用。此外，吸煙能夠損傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，當(dāng)帶狀皰疹病毒復(fù)活時(shí)會(huì)引起T 細(xì)胞失活，從而增強(qiáng)水痘-帶狀皰疹病毒復(fù)制，加重癥狀。李玉秋等[17]研究表明，皮膚損傷面積＞5%是PHN 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可能是皮膚損傷面積可在一定程度上反映出急性期感染程度，嚴(yán)重的皮膚損傷會(huì)加劇感染程度，當(dāng)帶狀皰疹病人皮膚損傷嚴(yán)重時(shí)PHN 發(fā)生的可能性更大。謝和賓等[9]研究表明，急性期疼痛程度與PHN 發(fā)生密切相關(guān)，急性期疼痛是由皮膚損傷和周圍神經(jīng)炎性反應(yīng)引起，可激活水痘-帶狀皰疹病毒并大量復(fù)制，造成神經(jīng)纖維壞死，出現(xiàn)皰疹，產(chǎn)生炎性反應(yīng)，形成瘢痕愈合，即重塑性改變，從而誘發(fā)PHN。有學(xué)者在檢測(cè)PHN 病人T 淋巴細(xì)胞亞群后證實(shí)，PHN 病人CD4+/CD8+比值降低，存在T 淋巴細(xì)胞數(shù)量異常和免疫功能衰弱的情況[18]。郭玉娜等[19]研究表明，帶狀皰疹病人存在細(xì)胞免疫紊亂現(xiàn)象，免疫功能衰弱易使帶狀皰疹病毒感染擴(kuò)散，從而加劇神經(jīng)受損。本研究Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，年齡＞60 歲、患有糖尿病、吸煙、皮疹面積＞5%、急性期重度疼痛、CD4+/CD8+比值異常是帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一結(jié)果佐證了上述文獻(xiàn)對(duì)發(fā)生PHN 危險(xiǎn)因素的研究結(jié)論。

Nomgram 模型主要由變量名稱、刻度線段和賦分值3 個(gè)部分組成，每項(xiàng)變量均有對(duì)應(yīng)的賦分線段，變量的每個(gè)分類均具有對(duì)應(yīng)分值，整體簡(jiǎn)潔、直觀，便于理解應(yīng)用[20]。Nomgram 無(wú)須傳統(tǒng)數(shù)學(xué)模型的復(fù)雜運(yùn)算，僅通過(guò)作輔助線和簡(jiǎn)單的求和計(jì)算即可快速得到帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 的風(fēng)險(xiǎn)。本研究Nomgram 模型顯示，年齡＞60 歲為100 分，患有糖尿病為99 分，吸煙為85 分，皮疹面積＞5%為76 分，急性期重度疼痛為69分，CD4+/CD8+比值異常為89 分。醫(yī)務(wù)人員可通過(guò)帶狀皰疹病人各項(xiàng)目得分情況預(yù)測(cè)病人PHN 發(fā)生率，盡早識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)帶狀皰疹病人。同時(shí)，對(duì)可以控制的危險(xiǎn)因素予以一定程度的干預(yù)措施，以最大限度地杜絕PHN 發(fā)生的可能。為了避免模型的過(guò)度擬合和保證模型準(zhǔn)確性，本研究對(duì)構(gòu)建的Nomgram 模型進(jìn)行了多方面驗(yàn)證，結(jié)果顯示，C-index 為0.824[95%CI（0.796，0.852）]，AUC 為0.812[95%CI（0.787，0.837）]，校正曲線與理想曲線走勢(shì)大致相符，表明本研究構(gòu)建的模型對(duì)帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 的風(fēng)險(xiǎn)具有良好預(yù)測(cè)效能。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果顯示，年齡＞60 歲、患有糖尿病、吸煙、皮疹面積＞5%、急性期重度疼痛、CD4+/CD8+比值異常是帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，基于上述危險(xiǎn)因素建立的Nomgram 模型可準(zhǔn)確評(píng)估和量化帶狀皰疹病人并發(fā)PHN 的風(fēng)險(xiǎn)。本研究的不足之處為：樣本量較小，代表性不足，且均取自于同一研究中心，數(shù)據(jù)可能存在一定的選擇性偏倚，未納入其他研究中心樣本進(jìn)行模型外部驗(yàn)證。今后將通過(guò)擴(kuò)大樣本量、豐富風(fēng)險(xiǎn)變量、完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)模型進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化和驗(yàn)證。