雷珠單抗和傲迪適對黃斑區(qū)微血管結(jié)構(gòu)的影響

趙劍 ，謝九冰 ，趙連凱

（1）沈陽愛爾眼視光醫(yī)院眼底病科，遼寧 沈陽 110003;2）唐山市眼科醫(yī)院，河北 唐山 063000;3）丹東市第一醫(yī)院眼科，遼寧 丹東 118000）

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）有眾多的并發(fā)癥，其中對患者的中心視力威脅最嚴重的便是黃斑水腫（macular edema，ME）。據(jù)統(tǒng)計[1]，隨著人們不健康用眼或過度用眼現(xiàn)象及某些發(fā)病因素的影響，導(dǎo)致視網(wǎng)膜靜脈阻塞-黃斑水腫（retinal vein occlusion-macular edema，RVOME）的發(fā)病形式越來越嚴峻。雷珠單抗是一類抗VEGF 類的藥物，可促進黃斑水腫吸收，減輕新生血管產(chǎn)生，使黃斑能夠恢復(fù)原來形態(tài)，盡可能達到視力恢復(fù)效果[2]。雷珠單抗在年輕人當中，常用在中心性漿液性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變、靜脈阻塞引起的黃斑水腫，也常用于那年輕人高度近視引起的脈絡(luò)膜新生血管病變[3]。而在老年人當中，雷珠單抗常用于老年性黃斑病變、老年性脈絡(luò)膜新生血管引起黃斑水腫或新生血管出血[4]。炎癥在RVO 中扮演十分關(guān)鍵的角色，而抗炎也變成了RVO-ME 治療中的重要措施[5]。傲迪適針對RVO 患眼內(nèi)的炎癥情況，有效降低玻璃體腔內(nèi)MCP-1、IL-1 等炎癥因子，減輕血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）的進一步破壞，抑制ME 進展[6-7]。本研究探討雷珠單抗和傲迪適對RVO-ME 患者黃斑區(qū)微血管結(jié)構(gòu)的影響。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選取沈陽愛爾眼視光醫(yī)院眼底病科室2020年1 月至2021 年12 月收治并確診的RVO-ME 患者101例作為研究對象，納入標準[5-6]：（1）符合《視網(wǎng)膜靜脈阻塞診療指南（2019 年版）》[8]；（2）既往RVO 或相關(guān)并發(fā)癥者（尤其是ME）；中央黃斑厚度 ＞ 300 μm 者；（3）首次就診，未行其他治療者；（4）對本研究內(nèi)容知情同意，并簽署知情同意書者。排除標準：（1）既往阿柏西普、康柏西普、雷珠單抗等藥物治療史、過敏史、禁忌癥者，以及既往使用過糖皮質(zhì)激素的患者；（2）合并青光眼等視力降低疾病者；（3）眼部感染；（4）既往有白內(nèi)障手術(shù)、激光治療及玻璃體切除手術(shù)史，玻璃體腔注藥史者；（5）有免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗代謝藥等使用者；（6）精神、神經(jīng)及語言、肢體障礙而無法參與本次實驗者；（7）血常規(guī)、血沉（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）異常者，合并惡性血液系統(tǒng)疾病、骨髓瘤或者炎癥性疾病者。上述納入與排除標準均按《視網(wǎng)膜靜脈阻塞診療指南（2019 年版）》[8]（歐洲視網(wǎng)膜專家學(xué)會大會）相關(guān)篩選標準納入與執(zhí)行，101例RVO-ME 患者均簽署《知情同意書》且臨床資料完整。按患者意愿將101例RVO-ME 患者分成A組（Ozurdex 單針治療）、B（聯(lián)合治療）組，分別為51例、50例，兩組年齡、性別、患眼眼數(shù)等常規(guī)資料，相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表1。本課題均符合《赫爾辛基宣言》（世界醫(yī)學(xué)會）中的醫(yī)學(xué)研究倫理原則。

表1 A、B組常規(guī)資料統(tǒng)計情況表[/n（%）]Tab.1 Statistics of routine data of groups A and B [/n]

表1 A、B組常規(guī)資料統(tǒng)計情況表[/n（%）]Tab.1 Statistics of routine data of groups A and B [/n]

*P ＜ 0.05。

1.2 治療方法

2組RVO-ME 患者術(shù)前均進行科學(xué)、合理的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、非接觸式眼壓（non-contact tonometer，NCT）等檢查。A組給予玻璃體腔注射雷珠單抗（通用名稱：雷珠單抗注射液，商品名稱：諾適得，規(guī)格：10 mg/mL，每瓶裝量0.20 mL，批準文號：S20110085，生產(chǎn)企業(yè)：Novartis Pharma Schweiz AG）治療，玻璃體注射0.5 mg，每月1 次，對不能耐受者，可改為每3 個月注射1 次。B組給予玻璃體腔注射傲迪適（通用名稱：地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑，商品名/品牌：傲迪適，批準文號 注冊證號：H20170377，生產(chǎn)企業(yè)：Allergan Pharmaceuticals Ireland，包裝規(guī)格：0.7 mg/支）治療，玻璃體內(nèi)注射后，應(yīng)監(jiān)控患者是否有眼壓升高和眼內(nèi)炎。監(jiān)控方式包括注射后立即檢查視神經(jīng)乳頭血流量、注射后30 min 內(nèi)進行眼壓檢查以及注射后2～7 d 間進行生物顯微鏡檢查。應(yīng)告知患者若有任何疑似眼內(nèi)炎的癥狀，應(yīng)立即報告。若發(fā)生感染或眼壓升高，應(yīng)盡早治療。

均持續(xù)治療6 個月。

1.3 觀察指標

治療前、治療后1 d、3 個月、6 個月時的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）、黃斑區(qū)淺層毛細血管叢（superficial retinal capillary plexus，SCP）、深層毛細血管叢（deep capillary plexus，DCP）血管指標差異。BCVA 采用國際標準視力表檢測，CMT、SCP 及DCP 采用光相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）（Optovue，USA）掃描獲得，對直徑1 mm 的黃斑中心凹區(qū)視網(wǎng)膜厚度進行測量并計算CMT，觀察ME 情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

建立Excel 數(shù)據(jù)庫，將101例RVO-ME 患者的各基線資料、研究數(shù)據(jù)納入SPSS21.0 軟件處理。計數(shù)資料用χ2檢驗。滿足參數(shù)檢驗前提條件及球?qū)ΨQ檢驗（H-F 條件）的定量資料則用重復(fù)測量方差分析，若部分滿足參數(shù)檢驗前提條件時，需適當變換變量或用混合模型分析，以（）表示。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A、B組治療前后的最佳矯正視力（BCVA）差異比較

A、B組治療前的BCVA 相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），隨著治療時間的后延，A、B組的BCVA 均顯著改善，且B組較A組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表2。

表2 A、B組治療前后的BCVA 差異比較[（），μm]Tab.2 Comparison of BCVA differences between groups A and B before and after treatment [（），μm]

表2 A、B組治療前后的BCVA 差異比較[（），μm]Tab.2 Comparison of BCVA differences between groups A and B before and after treatment [（），μm]

*P ＜ 0.05。

2.2 A、B組治療前后黃斑中心凹厚度（CMT）差異比較

A、B組治療前的CMT 相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），隨著治療時間的后延，A、B組的CMT 均顯著改善，且B組較A組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 A、B組治療前后的CMT 差異比較[（），μm]Tab.3 Comparison of CMT differences between groups A and B before and after treatment [（），μm]

表3 A、B組治療前后的CMT 差異比較[（），μm]Tab.3 Comparison of CMT differences between groups A and B before and after treatment [（），μm]

*P ＜ 0.05。

2.3 A、B組治療前后視網(wǎng)膜淺層毛細血管層（SCP）差異比較

A、B組治療前的SCP 相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），隨著治療時間的后延，A、B組的SCP 均顯著改善，且B組較A組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表4。

表4 A、B組治療前后的SCP 差異比較[（），%]Tab.4 Comparison of SCP differences between groups A and B before and after treatment[（），%]

表4 A、B組治療前后的SCP 差異比較[（），%]Tab.4 Comparison of SCP differences between groups A and B before and after treatment[（），%]

*P ＜ 0.05。

2.4 A、B組治療前后深層毛細血管層血流密度（DCP）差異比較

A、B組治療前的DCP 相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），隨著治療時間的后延，A、B組的DCP 均顯著改善，且B組較A組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表5。

表5 A、B組治療前后的DCP 差異比較[（），%]Tab.5 Comparison of DCP differences between groups A and B before and after treatment [（），%]

表5 A、B組治療前后的DCP 差異比較[（），%]Tab.5 Comparison of DCP differences between groups A and B before and after treatment [（），%]

*P ＜ 0.05。

2.5 A、B組治療前后視網(wǎng)膜下積液（SRF）差異比較

A、B組治療前的SRF 相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），隨著治療時間的后延，A、B組的SRF 均顯著改善，且B組較A組更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），見表6。

表6 A、B組治療前后的SRF 差異比較[（），μm]Tab.6 Comparison of SRF differences between groups A and B before and after treatment[（），μm]

表6 A、B組治療前后的SRF 差異比較[（），μm]Tab.6 Comparison of SRF differences between groups A and B before and after treatment[（），μm]

*P ＜ 0.05。

2.6 A、B組治療前后高反射物質(zhì)（HRF）差異比較

治療前，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)病灶呈高反射；治療后，脈絡(luò)膜新生血管信號減弱，高反射物質(zhì)信號轉(zhuǎn)為低平，見圖1、圖2。

圖1 黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)病灶呈高反射Fig.1 Intraretinal lesions in the macular region are highly reflective

圖2 治療后左眼黃斑區(qū)見脈絡(luò)膜新生血管信號（圓圈）Fig.2 Choroidal neovascularization signal（circle）in the macular area of the left eye after treatment

3 討論

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是40 歲以上的人群最常見的眼底血管病。有研究調(diào)研，靜脈阻塞的發(fā)病率接近2%，有1.3%左右的患者是分支靜脈阻塞，還有0.6% 左右的是一個中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞，這2 種視網(wǎng)膜靜脈阻塞70%以上都會因為黃斑水腫導(dǎo)致視力減退，嚴重的可以導(dǎo)致失明[9-12]。據(jù)統(tǒng)計，目前我國約有740 萬RVO 患者，占所有眼部疾病患者的28%[13-14]。既往研究發(fā)現(xiàn)[14]視網(wǎng)膜靜脈阻塞-黃斑水腫（RVO-ME）的發(fā)生在不同年齡階段的發(fā)病因素存在一定差異，其中有高血壓、高血脂、高血糖等“三高”疾病的年齡偏大者患RVO 及其相關(guān)并發(fā)癥的概率更高，原因可能與心腦血管疾病和動脈硬化等有關(guān)。而對于年齡人群而言，RVO 的發(fā)生卻多與炎性反應(yīng)有關(guān)。但應(yīng)注意的是，上述情況也并非絕對的。有學(xué)者通過比較研究大量門診病例發(fā)現(xiàn)[15-16]，包括RVO-ME在內(nèi)的眼部疾病的發(fā)病機制依舊有顯著的時移世易之特征。因此，對于RVO-ME 患者病因的評估，萬萬不可再簡單地依據(jù)年齡進行判斷。結(jié)合既往研究與本次研究結(jié)果來看，筆者建議在RVO-ME的臨床診斷過程中除常規(guī)檢查項目之外，還需注意對血壓、血糖、血脂和同型半胱氨酸的檢查，并在此基礎(chǔ)上制定科學(xué)、合理的治療方案，如手術(shù)與藥物方案等。

結(jié)合本文來看，隨著治療時間后延，雖然A、B組的BCVA、CMT 及視網(wǎng)膜淺層毛細血管層（SCP）、深層毛細血管層血流密度（DCP）較治療前均具有一定程度的改善，但A組較B組更顯著（P＜ 0.05），另外文中A組的臨床治療有效率在不同階段（治療后3、6 個月）均較B組更優(yōu)（P＜0.05）。

綜上所述，傲迪適治療能有效的改善RVOME 患者的黃斑區(qū)微血管結(jié)構(gòu)。盡管如此，本文中仍有不足之處尚待完善，（1）樣本納入量相對較少，可能導(dǎo)致研究結(jié)果與臨床實際情況出現(xiàn)偏差；（2）缺乏與RVO-ME 相關(guān)的炎癥、趨化因子等相關(guān)指標，可能造成整體臨床治療結(jié)果與臨床實際情況不符。因此在未來的臨床工作中希望更加努力，提供更強有力的佐證依據(jù)。