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    基于網(wǎng)絡(luò)藥理及分子對接分析《普濟(jì)方》痤瘡?fù)庵喂欧教厣撬幾饔脵C(jī)制

    2022-09-29 02:22:52張益生鄧詩航張君冬李宗友宋坪
    中國中醫(yī)藥信息雜志 2022年9期
    關(guān)鍵詞:角藥胡素谷甾醇

    張益生,鄧詩航,張君冬,李宗友,宋坪

    1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所,北京 100700;2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 100053;3.國家中醫(yī)藥管理局監(jiān)測統(tǒng)計(jì)中心,北京100027

    痤瘡為臨床常見的損美性皮膚病,以黑白粉刺、丘疹、膿皰為主要臨床表現(xiàn),多發(fā)于青春期。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為,毛囊、皮脂腺等皮膚附屬器易在激素影響下發(fā)生皮脂腺發(fā)育、分泌增加,毛囊分化、角化過度,痤瘡丙酸桿菌定殖、炎癥及宿主免疫反應(yīng),故治療以對抗雄激素作用、抑制皮脂腺活性、改善角化過度、緩解炎癥反應(yīng),但療效及安全性存在較大爭議。中醫(yī)古籍所載痤瘡方藥多作外治之用。明代皮外科發(fā)展迅速,至清代顛覆了“詳于寒而略于溫”的主流學(xué)術(shù)思想,痤瘡?fù)庵畏ㄒ鄰亩嘤脺責(zé)嵯蚝疀鲞^渡。《普濟(jì)方》收載美容方達(dá)1 426首,其痤瘡?fù)庵巫瘛端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈贰皠诤巩?dāng)風(fēng),寒薄為皶,郁乃痤”病機(jī),運(yùn)用辛溫風(fēng)藥發(fā)越郁遏不正之氣,與后世苦寒清解之法有別。前期研究將《普濟(jì)方》87首痤瘡?fù)庵喂欧焦?64味藥聚為3類,分別與其所載白蘞膏方(白蘞、白石脂、杏仁)、白芷膏方(白芷、白附子、川芎、防風(fēng)、丁香、蕪荑、木蘭皮、細(xì)辛、藁本、零陵香、松花粉、麝香、熊油)、療年少氣沖面生皰瘡方(豬脂、鉛粉、水銀)相仿,分別為治療痤瘡體虛感邪證、外感風(fēng)熱證、血熱郁滯證的代表方劑。風(fēng)藥指“味辛性輕之品”,其性輕揚(yáng)升散,具生長、升發(fā)、條達(dá)、舒暢特性,可破痤瘡怫郁之格。白芷、川芎、白附子三風(fēng)藥關(guān)聯(lián)性居首,為《普濟(jì)方》痤瘡?fù)庵喂欧降奶厣撬?。本研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法、分子對接技術(shù)分析特色角藥治療痤瘡的作用機(jī)制,以期挖掘古方精粹,為其臨床應(yīng)用提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 藥物有效成分及其靶點(diǎn)獲取

    通過TCMSP(https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php)、TCMID(http://www.megabionet.org/tcmid/),分別以“白芷”“川芎”“白附子”為檢索詞進(jìn)行檢索,獲得特色角藥化學(xué)成分,并以類藥性(DL)≥0.18為條件篩選有效成分,通過TCMSP預(yù)測有效成分作用靶點(diǎn),利用UniProt數(shù)據(jù)庫(https://www.uniprot.org/)注釋靶點(diǎn)基因,得到對應(yīng)的蛋白質(zhì)全稱及其標(biāo)準(zhǔn)化縮寫。

    1.2 疾病靶點(diǎn)獲取

    以“acne”為檢索詞,分別檢索DisGeNET(https://www.disgenet.org/)、DrugBank(https://go.drugbank.com/)、GeneCards(https://www.genecards.org/)、OMIM(https://omim.org/)數(shù)據(jù)庫,以物種“Homo sapiens”為篩選條件,獲取痤瘡疾病靶點(diǎn)。

    1.3 特色角藥治療痤瘡潛在靶點(diǎn)獲取

    運(yùn)用R語言繪制韋恩圖,對特色角藥有效成分作用靶點(diǎn)及痤瘡靶點(diǎn)進(jìn)行比對,獲得交集靶點(diǎn),即特色角藥治療痤瘡的潛在靶點(diǎn)。

    1.4 特色角藥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

    將特色角藥有效成分靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape3.8.2 軟件,實(shí)現(xiàn)特色角藥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)化,按藥物-化合物-靶點(diǎn)分布構(gòu)象進(jìn)行布局,設(shè)置節(jié)點(diǎn)大小按連接度(Degree)做連續(xù)映射。基于節(jié)點(diǎn)大小及Network-Analyser功能展示的節(jié)點(diǎn)信息,找出特色角藥的關(guān)鍵化合物及其作用靶點(diǎn)。

    1.5 GO-BP和KEGG通路富集分析

    運(yùn)用R 語言,通過Bioconductor 數(shù)據(jù)庫(http://www.bioconductor.org/)對交集靶點(diǎn)進(jìn)行GO-BP及KEGG通路富集分析。選?。?.05的條目,分別繪制GO-BP及KEGG通路富集結(jié)果條形圖,找出交集靶點(diǎn)所涉及的主要生物學(xué)過程及通路。

    1.6 蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及關(guān)鍵靶點(diǎn)篩選

    通過STRING(https://www.string-db.org/)數(shù)據(jù)庫對交集靶點(diǎn)進(jìn)行蛋白相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)分析,以物種“Homo sapiens”、最低相互作用得分≥0.4為篩選條件,以tsv格式導(dǎo)出數(shù)據(jù),導(dǎo)入Cytoscape3.8.2,構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò),保留Degree≥5的節(jié)點(diǎn)。設(shè)置節(jié)點(diǎn)大小按Degree值做連續(xù)映射,進(jìn)行PPI分析。利用MCODE插件對PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行聚類,對網(wǎng)絡(luò)中最密集、最重要的關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行識別,以Degree Cutoff=8、Node Score Cutoff=0.2、K-Core=2、Max.Depth=100 為篩選參數(shù),獲得關(guān)鍵靶點(diǎn)。

    1.7 藥物-化合物-關(guān)鍵靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

    利用Cytoscape3.8.2軟件構(gòu)建拓?fù)渚W(wǎng)絡(luò),按藥物-化合物-關(guān)鍵靶點(diǎn)-通路的節(jié)點(diǎn)分布構(gòu)象對網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行布局,刪除與關(guān)鍵靶點(diǎn)無關(guān)的化合物、靶點(diǎn)、通路節(jié)點(diǎn),設(shè)置節(jié)點(diǎn)大小按照Degree值做連續(xù)映射?;诠?jié)點(diǎn)間的邊及節(jié)點(diǎn)大小,找出特色角藥的主要調(diào)控途徑。

    1.8 分子對接分析

    從蛋白晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(http://www.rcsb.org)下載關(guān)鍵靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu),通過PubChem(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)及ZINC(http://zinc.docking.org/)數(shù)據(jù)庫下載特色角藥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中Degree值居前4位的4個(gè)化合物的三維結(jié)構(gòu)。通過AutoDock Tools 1.5.6 軟件對受體和配體進(jìn)行常規(guī)處理,借助Autogrid4 獲得活性位點(diǎn),進(jìn)行分子對接。使用Lamarckian(拉馬克)遺傳算法進(jìn)行分子對接計(jì)算,根據(jù)結(jié)合自由能評估最終對接結(jié)構(gòu),靶蛋白受體與化合物配體之間的結(jié)合自由能越小,則二者結(jié)合親和能力越強(qiáng)。對接結(jié)果采用PyMOL2.4.1進(jìn)行可視化處理。

    2 結(jié)果

    2.1 特色角藥有效成分篩選及其靶點(diǎn)預(yù)測

    分別檢索到白芷、川芎、白附子有效成分37、32、7個(gè),剔除重復(fù)后獲得58個(gè)有效成分。分別預(yù)測到靶點(diǎn)67、68、46個(gè),剔除重復(fù)后得到103個(gè)靶點(diǎn)。

    2.2 特色角藥治療痤瘡潛在靶點(diǎn)

    檢索并去除重復(fù)后得到痤瘡疾病靶點(diǎn)1 273個(gè)。藥物與疾病的交集靶點(diǎn)共23個(gè),即特色角藥治療痤瘡的潛在靶點(diǎn),見表1。

    表1 特色角藥與痤瘡交集靶點(diǎn)

    2.3 特色角藥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

    特色角藥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)見圖1。該網(wǎng)絡(luò)包含63個(gè)節(jié)點(diǎn)和157條邊?;衔锕?jié)點(diǎn)中,Myricanone(楊梅酮)、Marmesin(異紫花前胡內(nèi)酯)、Beta-sitosterol(β-谷甾醇)、Prangenidin(別歐前胡素)Degree值居前列。靶點(diǎn)節(jié)點(diǎn)中,PTGS2(前列腺素G/H合成酶2)、PTGS1(前列腺素G/H合成酶1)、RXRA(視黃酸受體RXR-α)、PIK3CG(磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亞基,γ亞型)Degree值居前列,見表2。

    圖1 特色角藥治療痤瘡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

    表2 特色角藥治療痤瘡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的化合物及靶點(diǎn)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)

    2.4 GO-BP和KEGG通路富集分析結(jié)果

    GO-BP富集分析顯示,特色角藥治療痤瘡主要與核受體活性、類固醇激素受體活性、配體激活轉(zhuǎn)錄因子活性、類固醇結(jié)合、轉(zhuǎn)錄共激活劑結(jié)合、核受體結(jié)合、雌激素受體結(jié)合、激素類核受體結(jié)合、轉(zhuǎn)錄輔因子結(jié)合、DNA作用的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合等生物學(xué)過程相關(guān)。KEGG通路富集分析顯示,特色角藥治療痤瘡主要與5類通路相關(guān)。①有機(jī)系統(tǒng)通路:雌激素信號通路、甲狀腺激素信號通路、脂肪細(xì)胞中的脂類分解調(diào)節(jié)、甲狀旁腺素合成-分泌-作用、膽堿能突觸、血小板激活;②代謝通路:脂質(zhì)和動脈粥樣硬化、半乳糖代謝;③人類疾病通路:小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、化學(xué)致癌、內(nèi)分泌抵抗、糖尿病并發(fā)癥中的晚期糖基化終產(chǎn)物及其受體信號通路;④環(huán)境信息處理通路:核因子κB信號通路;⑤細(xì)胞進(jìn)程通路:卵母細(xì)胞成熟分裂。見圖2、圖3。

    圖2 特色角藥治療痤瘡潛在靶點(diǎn)GO-BP富集分析

    圖3 特色角藥治療痤瘡潛在靶點(diǎn)KEGG通路富集分析

    2.5 蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)及關(guān)鍵靶點(diǎn)

    PPI 網(wǎng)絡(luò)見圖4A。該網(wǎng)絡(luò)包含22個(gè)節(jié)點(diǎn)和56條邊,節(jié)點(diǎn)越大表明其在網(wǎng)絡(luò)的作用越重要。關(guān)鍵靶點(diǎn)見圖4B。PPI網(wǎng)絡(luò)中,AR(雄激素受體)、ESR1(雌激素受體)、NR3C1(糖皮質(zhì)激素受體)、PTGS2、PPARG(過氧化物酶體增殖物激活受體)、PGR(孕酮受體)的Degree值居前列,見表3。MCODE聚類可知,關(guān)鍵靶點(diǎn)包括AR、ESR1、PTGS2、PGR。

    表3 特色角藥治療痤瘡PPI網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵靶點(diǎn)(Degree≥5)

    圖4 特色角藥治療痤瘡PPI網(wǎng)絡(luò)及關(guān)鍵靶點(diǎn)

    2.6 藥物-化合物-關(guān)鍵靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)

    藥物-化合物-關(guān)鍵靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)見圖5。該網(wǎng)絡(luò)包含44個(gè)節(jié)點(diǎn)和87條邊,節(jié)點(diǎn)越大表明其在網(wǎng)絡(luò)中的作用越重要。從4個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)PTGS2、PGR、ESR1、AR與通路間的關(guān)聯(lián)來看,特色角藥治療痤瘡的核心功能可能通過PTGS2調(diào)控核因子-κB信號通路、脂肪細(xì)胞中的脂類分解調(diào)節(jié)、血清素激活的神經(jīng)突觸、化學(xué)致癌等通路,以及PGR、ESR1、AR調(diào)控雌激素信號通路、內(nèi)分泌抵抗、甲狀腺激素信號通路發(fā)揮作用。PTGS2與PGR、ESR1、AR所調(diào)控的通路相互獨(dú)立,可按此將核心功能分為2類。

    圖5 特色角藥治療痤瘡藥物-化合物-關(guān)鍵靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)

    2.7 分子對接

    一般來說,配體與受體結(jié)合能越小,結(jié)合親和力越強(qiáng),結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定。在AutoDock環(huán)境下,結(jié)合能<-4.5 kcal/mol表明配體分子和受體蛋白具有結(jié)合活性,結(jié)合能<-5 kcal/mol表明配體與受體結(jié)合活性較佳。將4個(gè)關(guān)鍵化合物與關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行分子對接,特色角藥的關(guān)鍵化合物在與關(guān)鍵靶點(diǎn)對接過程中均進(jìn)入了活性位點(diǎn),表明化合物配體與靶蛋白受體之間具有較強(qiáng)的結(jié)合親和能力。其中結(jié)合親和能力最強(qiáng)的為β-谷甾醇與AR、楊梅酮與AR、β-谷甾醇與PGR、別歐前胡素與PTGS2。見表4。

    表4 特色角藥關(guān)鍵化合物與關(guān)鍵靶點(diǎn)分子對接結(jié)合能(kcal/mol)

    2.7.1 關(guān)鍵化合物與前列腺素G/H合成酶2相互作用分析

    楊梅酮、異紫花前胡內(nèi)酯、β-谷甾醇、別歐前胡素與PTGS2對接結(jié)果表明,4個(gè)化合物與PTGS2均存在較強(qiáng)的結(jié)合作用,結(jié)合親和能力為別歐前胡素>異紫花前胡內(nèi)酯>楊梅酮>β-谷甾醇。潛在的結(jié)合位點(diǎn)主要 有ARG-44、HIS-39、TRP-387、HIS-386、ASN-382、ASN-43、GLN-42、HIS-39、TYR-130等氨基酸殘基。4個(gè)化合物均可與氨基酸形成多個(gè)氫鍵,且氫鍵距離較短,平均為2.2?(見圖6),表明化合物與蛋白口袋結(jié)合親和能力較佳。另外化合物之間相似性也較高,結(jié)合能也相近。推測4個(gè)化合物均可與PTGS2蛋白結(jié)合形成穩(wěn)定復(fù)合物。

    圖6 關(guān)鍵化合物與PTGS2分子對接模式

    2.7.2 關(guān)鍵化合物與雄激素受體相互作用分析

    楊梅酮、異紫花前胡內(nèi)酯、β-谷甾醇、別歐前胡素與AR對接結(jié)果表明,4個(gè)化合物與AR均存在較強(qiáng)結(jié)合作用,結(jié)合親和能力為β-谷甾醇>楊梅酮>異紫花前胡內(nèi)酯>別歐前胡素。潛在的結(jié)合位點(diǎn)主要有VAL-685、GLN-711、GLY-683等氨基酸殘基,4個(gè)化合物均可與氨基酸形成至少1個(gè)氫鍵,且氫鍵距離較短,平均為2.2?(見圖7),表明化合物與蛋白口袋結(jié)合能力較佳。化合物之間相似性較高,結(jié)合能相近。

    圖7 關(guān)鍵化合物與AR分子對接模式

    2.7.3 關(guān)鍵化合物與雌激素受體相互作用分析

    楊梅酮、異紫花前胡內(nèi)酯、β-谷甾醇、別歐前胡素與ESR1對接結(jié)果表明,4個(gè)化合物與ESR1均存在較佳結(jié)合作用,結(jié)合親和能力為別歐前胡素>異紫花前胡內(nèi)酯>楊梅酮>β-谷甾醇。潛在的結(jié)合位點(diǎn)包括VAL-280、GLU-305、HIS-475、GLY-472等氨基酸殘基。4個(gè)化合物均含有多個(gè)活性基團(tuán)(酚羥基及羰基),均可與氨基酸形成多個(gè)氫鍵,且氫鍵距離較短,平均為2.2?(見圖8)。這些氫鍵的存在表明4個(gè)化合物能夠很好匹配ESR1的活性口袋,可有效提高化合物在口袋中的穩(wěn)定性,從而發(fā)揮治療作用。

    圖8 關(guān)鍵化合物與ESR1分子對接模式

    2.7.4 關(guān)鍵化合物與孕酮受體相互作用分析

    楊梅酮、異紫花前胡內(nèi)酯、β-谷甾醇、別歐前胡素與PGR 對接結(jié)果表明,4 個(gè)化合物和視黃酸受體RXR-α均存在較佳的結(jié)合作用,結(jié)合親和能力為β-谷甾醇>別歐前胡素>異紫花前胡內(nèi)酯>楊梅酮。潛在結(jié)合位點(diǎn)包括ASN-719、ARG-766、GLN-725、GLN-815等氨基酸殘基。其中,異紫花前胡內(nèi)酯與PGR的活性殘基形成4個(gè)氫鍵,多于另外3個(gè)化合物,說明該化合物與蛋白口袋結(jié)合較強(qiáng)(見圖9)。這些氫鍵及其他相互作用的存在說明4個(gè)化合物均能夠很好地匹配PGR的活性口袋,使化合物發(fā)揮治療作用。

    圖9 關(guān)鍵化合物與PGR分子對接模式

    3 討論

    痤瘡為較為典型的激素介導(dǎo)性疾病。皮脂腺的形成受類固醇激素(如腎上腺皮質(zhì)激素、性激素)、肽類激素(如促甲狀腺激素釋放激素、胰島素樣生長因子、促性腺激素釋放激素)、氨基酸類激素(如甲狀腺激素)調(diào)控。激素水平紊亂時(shí),局部皮脂腺發(fā)育及分泌增加、毛囊分化異常及角化過度。毛囊微環(huán)境發(fā)生變化,痤瘡丙酸桿菌定殖、炎癥和宿主免疫反應(yīng)連續(xù)發(fā)生。本研究利用現(xiàn)代生物信息學(xué)技術(shù),對《普濟(jì)方》痤瘡?fù)庵喂欧教厣撬幍臐撛谧饔脵C(jī)制進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)其具有獨(dú)特的激素調(diào)節(jié)作用,同時(shí)還可發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)、脂代謝調(diào)節(jié)、抗增殖等功效。

    本研究首先構(gòu)建了特色角藥治療痤瘡的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),可見特色角藥調(diào)控痤瘡具有多成分、多靶點(diǎn)、成分與靶點(diǎn)相互作用密切的特點(diǎn)。拓?fù)鋵W(xué)分析可知,特色角藥主要有效成分別歐前胡素、β-谷甾醇、楊梅酮、異紫花前胡內(nèi)酯等可作用于PTGS2、PTGS1、PIK3CG、RXRA等核心靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用。

    楊梅酮具有基于5a-還原酶抑制的抗雄激素活性。β-谷甾醇可下調(diào)PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)和Akt(絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶)基因表達(dá),誘導(dǎo)脂肪溶解。楊梅酮、異紫花前胡內(nèi)酯、β-谷甾醇、別歐前胡素均具有明確的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗炎作用。楊梅酮、異紫花前胡內(nèi)酯具有顯著抗菌活性。從有效成分角度,特色角藥可干預(yù)痤瘡激素紊亂至炎癥發(fā)生間各個(gè)發(fā)病環(huán)節(jié),實(shí)現(xiàn)全環(huán)節(jié)調(diào)控。

    對23個(gè)交集靶點(diǎn)進(jìn)行GO和KEGG富集分析。GO富集分析結(jié)果顯示,特色角藥參與到核受體活性、類固醇激素受體活性、配體激活轉(zhuǎn)錄因子活性、類固醇結(jié)合等生物學(xué)過程中,主要影響以類固醇激素受體為主的核受體活性及其與配體結(jié)合過程,或干預(yù)轉(zhuǎn)錄因子活性,干擾轉(zhuǎn)錄共激活劑、轉(zhuǎn)錄輔因子等轉(zhuǎn)錄關(guān)鍵因子的結(jié)合過程,最終影響靶基因的表達(dá)。除覆蓋雄激素受體、雌激素受體、孕酮受體等性激素受體及糖皮質(zhì)激素受體等甾體激素受體的類固醇受體家族外,核受體家族還包括甲狀腺激素受體(TR)、視黃酸受體RXR-α、過氧化物酶體增殖物激活受體等非類固醇受體家族。KEGG富集分析亦將藥物的調(diào)控作用途徑指向有機(jī)系統(tǒng)通路,特別是以雌激素信號通路為代表的類固醇類性激素的信號調(diào)控通路。KEGG結(jié)果提示,特色角藥亦可作用于脂肪細(xì)胞中的脂類分解調(diào)節(jié)、核因子κB信號通路等通路,影響皮脂溶解、參與炎癥及免疫反應(yīng)。多種腫瘤相關(guān)疾病通路及卵母細(xì)胞成熟分裂通路亦出現(xiàn)于富集結(jié)果之中,提示特色角藥可降低細(xì)胞增殖水平,改善毛囊、皮脂腺導(dǎo)管的角化過度。通過GO和KEGG富集分析可知,特色角藥可通過影響靶基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)以調(diào)節(jié)毛囊、皮脂腺局部激素微環(huán)境為主的痤瘡全環(huán)節(jié)調(diào)控的目的。

    對23個(gè)交集靶點(diǎn)進(jìn)行PPI分析,并利用MCODE進(jìn)行聚類,結(jié)果顯示靶點(diǎn)AR、ESR1、PGR、PTGS2相互作用密切,形成了一以性激素受體為主的靶基因群。藥物-化合物-關(guān)鍵靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)顯示,靶點(diǎn)AR、ESR1、PGR相互作用密切,共同作用于雌激素信號通路、內(nèi)分泌抵抗、甲狀腺激素信號通路,推測特色角藥通過調(diào)控上述基因表達(dá),影響相應(yīng)的激素受體數(shù)量,調(diào)節(jié)雄激素及雌、孕激素水平。3種激素之間發(fā)生協(xié)同、拮抗作用,雄激素的優(yōu)勢地位發(fā)生變化。PTGS2主要參與前列腺素的生物合成,為介導(dǎo)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞有絲分裂的關(guān)鍵酶,其與上述3個(gè)靶點(diǎn)相互獨(dú)立,作用于介導(dǎo)炎癥潛伏、誘導(dǎo)、應(yīng)答、消退各階段分子調(diào)節(jié)過程、調(diào)控細(xì)胞凋亡、周期調(diào)控、細(xì)胞分化的核因子κB信號通路,并可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分解過程,推測特色角藥可通過發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)、脂代謝調(diào)節(jié)、抗增殖作用減緩痤瘡進(jìn)程。

    分子對接結(jié)果表明,特色角藥4個(gè)關(guān)鍵化合物與4個(gè)靶蛋白均存在較佳的結(jié)合作用,它們可能是特色角藥治療痤瘡的潛在活性成分。其中β-谷甾醇與AR結(jié)合所需的能量最低,結(jié)合性最強(qiáng)。4個(gè)化合物均有著較多的氫鍵受體與氫鍵供體,這有利于與靶蛋白形成穩(wěn)定的氫鍵,從而使小分子化合物能夠穩(wěn)定地結(jié)合在蛋白的活性位點(diǎn)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),楊梅酮、異紫花前胡內(nèi)酯、β-谷甾醇、別歐前胡素與每個(gè)靶蛋白的結(jié)合模式基本相似,這也間接表明了分子對接技術(shù)的穩(wěn)定性。另外,4個(gè)化合物與蛋白活性殘基還存在疏水相互作用和范德華力以及形成共軛結(jié)構(gòu)。因此,這些作用力可以有效地使小分子固定在活性中心,有利于提高化合物在蛋白活性口袋的穩(wěn)定性。

    本研究結(jié)果表明,《普濟(jì)方》痤瘡?fù)庵喂欧降奶厣撬幙赡芫哂锌剐?、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、脂代謝調(diào)節(jié)、抗增殖作用,呈現(xiàn)多成分、多靶點(diǎn)、多通路、全環(huán)節(jié)的調(diào)控特點(diǎn),推測其應(yīng)具有良好的控油、消炎、消痤的臨床療效。

    異紫花前胡內(nèi)酯、別歐前胡素、Alloimperatorine(別歐前胡素,與Prangenidin 同物異名,PubChem CID:69502)、楊梅酮作用于雄激素受體、雌激素受體、孕酮受體頻次較高,在激素調(diào)節(jié)中起到關(guān)鍵性作用。異紫花前胡內(nèi)酯、別歐前胡素來自白芷,楊梅酮來自川芎,3種成分均可作用于前列腺素G/H合成酶2。將異紫花前胡內(nèi)酯、別歐前胡素、楊梅酮等關(guān)鍵成分引入痤瘡?fù)庥弥苿r(shí),應(yīng)對可能造成安全隱患的藥物或成分予以剔除或替換。在保留古方特色的同時(shí),形成療效可靠、成分安全穩(wěn)定的配方。

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