近5年電針治療脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱機制研究進展

郭寧，秦合偉，李彥杰，牛雨晴，宋雪梅

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046；2.河南省中醫(yī)院，河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 鄭州450002

神經(jīng)源性膀胱（neurogenic bladder，NB）是指中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)病變導(dǎo)致膀胱和尿道的儲尿及排尿功能障礙，進而產(chǎn)生一系列下尿路癥狀及并發(fā)癥，最常見原因之一是脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）。據(jù)不完全統(tǒng)計，約80%的SCI患者在受傷后1年內(nèi)出現(xiàn)盆底肌控制能力減弱、逼尿肌過度活動和逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)等不同程度的膀胱功能障礙。目前除手術(shù)、藥物干預(yù)等西醫(yī)治療外，常規(guī)間歇性導(dǎo)尿、膀胱功能訓(xùn)練、物理因子療法、中醫(yī)康復(fù)療法及心理療法等，極大改善了SCI后NB的發(fā)病率和病死率。近年來，電針已日趨成為SCI后NB中醫(yī)治療的主流方法，臨床取得顯著療效，其基礎(chǔ)研究也有顯著進展。茲就近5年電針治療SCI后NB的作用機制研究進行整理，分析尚存的問題，以期為電針療法的臨床應(yīng)用提供新的思路。

1 神經(jīng)源性膀胱研究現(xiàn)狀

調(diào)查顯示，我國SCI 年發(fā)病率為17.9/百萬人～60.2/百萬人，局限于北京、天津、上海和大連等相對發(fā)達(dá)地區(qū)。不同節(jié)段SCI導(dǎo)致不同類型的膀胱功能障礙：骶髓中樞以上節(jié)段損傷易形成逼尿肌反射亢進型膀胱，臨床以儲尿困難、尿失禁為主要表現(xiàn)；骶髓節(jié)段損傷則表現(xiàn)為逼尿肌功能低下或無反射伴括約肌無力，臨床以膀胱排尿障礙困難、尿潴留為突出表現(xiàn)。

膀胱尿壓測評系統(tǒng)是治療和檢測NB及療效評價最為常用的儀器，可精準(zhǔn)評估膀胱功能、評價治療效果、評估膀胱充盈期與排尿期逼尿肌與括約肌的功能，同時能觀察電針治療NB的機制和作用靶點。膀胱功能的評估可實時顯示NB患者的膀胱功能狀態(tài)，也是臨床評價電針治療NB的重要依據(jù)。

在臨床治療SCI后NB疾病上，常選擇督脈腧穴、膀胱經(jīng)腧穴、俞募穴、局部取穴，以及辨證取穴，如八髎、會陰、關(guān)元、次髎、腎俞、膀胱俞等穴位。目前尚無統(tǒng)一的電針治療方案，更多是采用電針聯(lián)合治療，如聯(lián)合常規(guī)膀胱功能訓(xùn)練、外科干預(yù)、物理療法、灸法等，可有效改善膀胱功能，提高患者生活質(zhì)量，有較高臨床應(yīng)用價值。

2 電針治療脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱機制

中醫(yī)認(rèn)為，督脈主一身陽氣，外傷損及督脈，瘀血阻滯，膀胱和下焦之氣受阻，無力推動血液；腎主水液，開竅于前后二陰，腎氣受損，膀胱氣化功能失調(diào)，致排尿功能障礙，出現(xiàn)尿潴留和尿失禁。研究表明，與膀胱功能有關(guān)的穴位，其附近的神經(jīng)均進入L～S神經(jīng)節(jié)段，恰與支配膀胱的盆神經(jīng)、腹下神經(jīng)和陰部神經(jīng)進入相同或相近的脊髓節(jié)段。電針是脈沖電場，具有針刺和電刺激雙重作用，可直接刺激脊神經(jīng)根傳出神經(jīng)，支配逼尿肌及膀胱內(nèi)括約肌運動，促進二者協(xié)調(diào)形成排尿反射，針感也可直接傳導(dǎo)至病灶，促進膀胱對尿液的氣化固攝。

2.1 促進脊髓功能重塑

2.1.1 抑制細(xì)胞凋亡

脊髓與延髓相連，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，可將膀胱尿道的感覺沖動傳導(dǎo)至高級排尿中樞，以及將高級排尿中樞的沖動傳導(dǎo)至初級排尿中樞，是參與排尿反射的主要環(huán)節(jié)。脊髓受到原發(fā)性或繼發(fā)性損傷后，會導(dǎo)致出血、水腫和一定程度的微循環(huán)障礙甚至凋亡，直接影響膀胱排尿反射。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）家族在細(xì)胞凋亡過程中起著重要作用。許明等發(fā)現(xiàn)，電針模型大鼠“次髎”“中極”“三陰交”“大椎”可抑制脊髓組織凋亡蛋白Caspase-3表達(dá)；進一步研究顯示，電針明顯抑制細(xì)胞色素C和凋亡蛋白酶激活因子-1及活化Caspase-9蛋白，降低脊髓凋亡率，緩解脊髓繼發(fā)性凋亡，促進脊髓功能重塑，緩解脊髓繼發(fā)性損傷，調(diào)節(jié)膀胱及盆底的神經(jīng)支配。盧壯等成功建立SCI后NB尿潴留大鼠模型，選取“次髎”“中極”“三陰交”進行電針干預(yù)，結(jié)果大鼠膀胱功能明顯改善，推測其機制可能與促進熱休克蛋白HSP20 表達(dá)及磷酸化，抑制PTEN 表達(dá)，進而促進Akt活性，抑制凋亡通路有關(guān)。

2.1.2 促進神經(jīng)細(xì)胞保護

神經(jīng)生長因子（NGF）是最重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的成熟和損傷進程，保護細(xì)胞免受氧化應(yīng)激和細(xì)胞毒介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，激活TrkA信號和AKT信號以促進神經(jīng)細(xì)胞的恢復(fù)。元小紅等研究發(fā)現(xiàn)，骶神經(jīng)電針刺激治療可通過提高損傷脊髓局部NGF及其高親和力受體TrkA表達(dá)，保護SCI神經(jīng)細(xì)胞并促進損傷神經(jīng)恢復(fù)。此外，電針可上調(diào)骶上SCI后NB大鼠脊髓組織NGF和神經(jīng)營養(yǎng)素（NT）3蛋白及其mRNA含量，改善膀胱神經(jīng)支配，提高受累膀胱儲尿控尿能力。

2.1.3 促進脊髓內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖

脊髓損傷后出現(xiàn)軸突變性和彌漫性脫髓鞘，形成膠質(zhì)瘢痕阻礙軸突生長、局部炎癥反應(yīng)，神經(jīng)生長因子等缺乏，以及SCI區(qū)域微環(huán)境內(nèi)大量抑制因子產(chǎn)生，使原病灶周圍組織遭到破壞，最終導(dǎo)致不可逆損傷。存在于脊髓室管膜區(qū)和白質(zhì)的內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞（eNSC）在SCI后會分化成少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，隨后可形成髓鞘，促進軸突的修復(fù)。耿鑫研究發(fā)現(xiàn)，電針通過調(diào)控Notch信號通路促進脊髓eNSCs增殖，并抑制eNSCs向星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞分化。鄧悅寧等發(fā)現(xiàn)，電針模型大鼠“大椎”“次髎”可通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路下游靶基因Ngn1和細(xì)胞周期蛋白D1基因表達(dá)，促進脊髓eNSCs增殖和活化，并進一步分化成神經(jīng)元替換受損的神經(jīng)元，明顯改善完全性脊髓橫斷后逼尿肌亢進型大鼠膀胱功能。

可見，電針具有抑制細(xì)胞凋亡、促進神經(jīng)細(xì)胞保護及脊髓eNSCs增殖等雙向調(diào)控作用，改善SCI局部組織血液微循環(huán)，減輕脊髓組織水腫和血腫壓迫及黏連，維持機體內(nèi)環(huán)境平衡，從而扼制脊髓繼發(fā)性損傷，促進SCI后脊髓功能重塑，重新建立有效的膀胱排尿反射。

2.2 改善膀胱逼尿肌功能

2.2.1 降低逼尿肌組織促炎和促凋亡因子表達(dá)

膀胱受損后，逼尿肌無反射，感覺喪失，平滑肌功能減退，膀胱壁彈性喪失，膀胱組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)膀胱逼尿肌組織形態(tài)和細(xì)胞結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。李煬等研究發(fā)現(xiàn)，電針“次髎”可促進SCI后NB模型大鼠膀胱功能恢復(fù)，減輕膀胱炎癥，其機制可能與降低逼尿肌超極化激活環(huán)核苷酸門控通道1（HCN1）mRNA表達(dá)、減少HCN1數(shù)量有關(guān)。井輝明等采用電針“次髎”聯(lián)合回醫(yī)烙灸“關(guān)元”治療SCI后NB大鼠，作用機制可能與膀胱逼尿肌中B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2蛋白增高、BaxA蛋白表達(dá)下調(diào)、逼尿肌凋亡減少有關(guān)，緩解膀胱組織逼尿肌纖維化和細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷。

2.2.2 改善膀胱逼尿肌異常收縮狀態(tài)

逼尿肌的舒張和收縮貫穿膀胱活動始終，機械傷害或化學(xué)物質(zhì)刺激導(dǎo)致膀胱傳入神經(jīng)敏感性增強，引起排尿反射亢進，發(fā)生自主或不自主排尿，逼尿肌處于異常收縮狀態(tài)。固有層Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICC）是神經(jīng)調(diào)控膀胱平滑肌的信號中轉(zhuǎn)站、“起搏細(xì)胞”，是膀胱自身興奮性調(diào)節(jié)機制的樞紐。研究發(fā)現(xiàn)，電針可通過抑制逼尿肌中c-Kit表達(dá)、減少膀胱ICC數(shù)量，從而減少膀胱逼尿肌興奮啟動來源，降低逼尿肌興奮性，緩解膀胱無抑制性收縮。鈣調(diào)蛋白-肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）信號通路是誘導(dǎo)平滑肌收縮的經(jīng)典通路，艾坤等以環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）信號通路為切入點開展研究，發(fā)現(xiàn)電針可通過cAMP/PKA信號通路調(diào)節(jié)逼尿肌MLCK磷酸化水平，改善骶上脊髓損傷后逼尿肌無抑制收縮狀態(tài)。同時，垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽也可通過cAMP激活PKA，促使鉀離子通道磷酸化，使細(xì)胞膜超極化，間接抑制膜上L型電壓依賴性鈣通道活動，阻止胞外鈣離子進入肌細(xì)胞內(nèi)，降低胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度，促進平滑肌細(xì)胞舒張。此外，電針可提高逼尿肌肌電圖振幅，改善逼尿肌-尿道括約肌協(xié)同失調(diào)型膀胱狀態(tài)。

2.3 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)

交感和副交感神經(jīng)末梢均能釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)，以完成神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與靶細(xì)胞之間的信息傳遞，從而控制膀胱及尿道收縮或舒張。研究發(fā)現(xiàn)，ATP敏感性鉀通道是調(diào)控膀胱組織興奮性和收縮性活動的關(guān)鍵離子通道，病理情況下，該通道被選擇性激活，并通過影響細(xì)胞的興奮性、能量代謝、線粒體功能及膀胱血流量等參與多種膀胱疾病。研究表明，SCI導(dǎo)致大量ATP釋放到細(xì)胞外，作用于細(xì)胞表面嘌呤能受體，發(fā)揮遞質(zhì)作用，電針“次髎”“雙陽”可直接影響脊髓背側(cè)角神經(jīng)元，影響ATP的釋放，導(dǎo)致ATP與P2X3受體或脊髓背角神經(jīng)元的結(jié)合變化，進而影響細(xì)胞內(nèi)信號通路，最終抑制膀胱過度活動，但其對膀胱下游靶點及相關(guān)通路尚無相關(guān)研究。基于神經(jīng)-ICC-平滑肌網(wǎng)絡(luò)信號傳遞理論，尹晶通過體內(nèi)和體外實驗證實電針“關(guān)元”可通過調(diào)控瞬時受體電位通道提高模型大鼠膀胱機械感受功能，上調(diào)ICC及其表面受體嘌呤能P2X5表達(dá)，提升ICC起搏細(xì)胞功能，加強膀胱機械感覺傳入與逼尿肌收縮運動之間信號傳導(dǎo)聯(lián)系，提高逼尿肌收縮能力，改善逼尿肌動能及粘彈性等生理特性，從而改善SCI 后低順應(yīng)性膀胱大鼠的膀胱順應(yīng)性。

3 展望

綜上所述，電針可通過復(fù)雜的機制誘導(dǎo)多層次調(diào)節(jié)，修復(fù)受損脊髓及膀胱組織細(xì)胞，改善逼尿肌和尿道外括約肌的協(xié)調(diào)性及肌電活動等，促進膀胱儲尿排尿生理功能的重建。不僅為SCI后NB臨床治療提供新的理論支持和可行思路，也一定程度豐富了中醫(yī)治療膀胱功能障礙的科學(xué)依據(jù)。但目前對電針治療SCI后NB的實驗設(shè)計及機制研究主要集中在細(xì)胞凋亡、神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體等方向，基于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等更深層次的研究較少；此外，動物模型電針干預(yù)的波形選擇、刺激時間和刺激強度無明確規(guī)定，主觀性較強。建議今后進一步優(yōu)化實驗設(shè)計，多層面、多靶點探索電針療法的作用機理。值得注意的是，新近研究發(fā)現(xiàn)多種microRNAs在SCI后NB大鼠中存在差異表達(dá)，有望成為治療NB新的分子靶點，因此電針療法是否通過調(diào)控miRNAs改善膀胱功能障礙可能成為今后研究方向。