雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效及對(duì)患者骨修復(fù)指標(biāo)的影響

吳俊靈

（衡陽(yáng)市中心醫(yī)院，湖南 衡陽(yáng) 421001）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是臨床工作中較為常見的一種自身免疫性疾病，患者主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)展性的外周關(guān)節(jié)滑膜炎，主要以近端指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)和掌指關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)病變較為常見[1]。該病病程較長(zhǎng)且呈易反復(fù)發(fā)作，若未得到及時(shí)治療，患者則會(huì)因病情持續(xù)進(jìn)展而發(fā)展為關(guān)節(jié)畸形，影響關(guān)節(jié)功能，嚴(yán)重者甚至喪失基本勞動(dòng)能力，對(duì)患者的生活質(zhì)量及身心健康造成嚴(yán)重威脅[2]。目前治療該病仍是臨床一大難題，使用藥物緩解患者疼痛、控制病情進(jìn)展是目前主要治療手段。甲氨蝶呤是臨床常用抗風(fēng)濕藥物，但該藥起效慢且副作用多[3]。雷公藤多苷是從中藥雷公藤中提取出的天然藥物制劑，具有抗炎、活血止痛等功效，近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有多靶點(diǎn)治療作用[4]。本研究對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者采用甲氨蝶呤治的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用雷公藤多苷，觀察了聯(lián)合用藥的治療效果及對(duì)骨修復(fù)指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年4月至2021年4月在衡陽(yáng)市中心醫(yī)院接受治療的126 例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各63例。選取對(duì)照組中男性34 例，女性29 例；年齡44～78 歲，平均（55.41±5.37）歲；病程1～15 年，平均（5.75±1.12）年。觀察組中男35 例，女28 例；年齡41～76 歲，平均（54.83±5.22）歲；病程1～15 年，平均（6.03±1.07）年。兩組患者一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入研究者均符合類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)X 線檢查提示骨質(zhì)存在不同程度的破壞、變形、增厚；③患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病者；②嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；③長(zhǎng)期服用免疫抑制劑藥物對(duì)本研究結(jié)果有影響者；④對(duì)本研究所用藥物過敏者；⑤妊娠期與哺乳期婦女。

1.3 方法 兩組患者入院后均予以充分休息，遵醫(yī)囑給予葉酸、保護(hù)胃黏膜藥物、鈣劑、維生素D、非甾體類抗炎藥等常規(guī)治療，并指導(dǎo)患者進(jìn)行患處關(guān)節(jié)制動(dòng)及主動(dòng)功能鍛煉。對(duì)照組口服甲氨蝶呤片（國(guó)藥準(zhǔn)字H19983205，通化茂祥制藥有限公司，規(guī)格2.5mg），10mg/次，1 次/周，連續(xù)用藥3 個(gè)月。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服雷公藤多苷片（國(guó)藥準(zhǔn)字H22022674，上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，規(guī)格10mg），每天1～1.5mg/kg，分三次口服，連續(xù)用藥3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)（1）兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況：①晨僵時(shí)間：晨起時(shí)關(guān)節(jié)僵硬感持續(xù)時(shí)間；②關(guān)節(jié)腫脹數(shù)量及壓痛數(shù)量：觀察并按壓掌關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等28個(gè)主要關(guān)節(jié)，記錄腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)量以及有壓痛癥狀的關(guān)節(jié)數(shù)量；③關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分：以視覺模擬評(píng)分法（VAS）進(jìn)行評(píng)分，總分0～10 分，分?jǐn)?shù)越高表示疼痛程度越明顯。（2）對(duì)比治療前后兩組患者骨修復(fù)指標(biāo)變化情況：于治療前后采集患者空腹靜脈血5ml，分離血清，檢測(cè)破骨細(xì)胞生成因子（RNKL）、護(hù)骨素（OPG）等骨修復(fù)指標(biāo)，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明執(zhí)行。（3）記錄并對(duì)比不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)[5]：患者臨床癥狀基本消失或大部分消失顯效；臨床癥狀有所改善為有效；臨床癥狀未改善為無(wú)效。總有效率=[（顯效+有效）/總例數(shù)]×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料均采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料均采用百分率表示，結(jié)果采取χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比 觀察組患者治療總有效率為90.48%，顯著高于對(duì)照組的76.19%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.6286，P=0.0314），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比[例(%)]

2.2 治療前后兩組患者臨床癥狀改善情況對(duì)比 治療后兩組患者在晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)量和關(guān)節(jié)壓痛數(shù)量以及關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分等臨床癥狀方面均較治療前顯著改善，且觀察組改善情況優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），詳見表2。

表2 治療前后兩組患者臨床癥狀改善情況對(duì)比（± s）

表2 治療前后兩組患者臨床癥狀改善情況對(duì)比（± s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

組別對(duì)照組（n=63）觀察組（n=63）時(shí)間治療前治療后治療前治療后晨僵時(shí)間（min）148.42±12.74 55.68±8.13①148.57±13.08 31.32±7.41①②關(guān)節(jié)腫脹數(shù)量（個(gè)）18.17±5.25 13.66±2.12①18.69±5.39 9.43±1.84①②關(guān)節(jié)壓痛數(shù)量（個(gè)）19.57±4.65 14.25±2.63①19.31±4.88 11.27±1.61①②關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分（分）6.29±1.17 4.76±0.89①6.77±1.04 3.12±0.48①②

2.3 治療前后兩組患者骨修復(fù)指標(biāo)變化情況對(duì)比治療后兩組患者的RNKL 水平均明顯下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后兩組患者的OPG 水平均明顯上升，且觀察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），詳見表3

表3 治療前后兩組患者骨修復(fù)指標(biāo)變化情況對(duì)比（± s,ng/L）

表3 治療前后兩組患者骨修復(fù)指標(biāo)變化情況對(duì)比（± s,ng/L）

注：與治療前比較，①P＜0.05

組別對(duì)照組（n=63）觀察組（n=63）RNKL OPG治療前12.74±3.95 12.93±3.78 0.2758 0.7831 tP治療后8.14±2.28①6.83±1.51①3.8022 0.0002治療前106.84±15.25 107.58±13.43 0.2890 0.7730治療后124.84±21.39①138.52±24.77①3.3178 0.0012

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 治療期間，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.6811，P=0.4092），詳見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例(%)]

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以侵襲性關(guān)節(jié)炎為主要特征的自身免疫疾病，發(fā)病率約為0.42%左右，多見于中老年人群[6]。該疾病遷延難愈、持續(xù)性發(fā)作，若未及時(shí)得到有效控制不但會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，而且會(huì)累及心臟、腎臟等系統(tǒng)，對(duì)患者正常的工作和生活造成巨大影響[7]。目前，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎缺乏特異性治療，臨床治療多以抗炎和免疫調(diào)節(jié)治療為主。甲氨蝶呤作為一種典型的二氫葉酸還原酶抑制劑，可抑制葉酸生成同時(shí)降低其活性，從而有助于消除或減輕患者炎癥，以避免骨質(zhì)及關(guān)節(jié)功能受到持續(xù)性損害，是目前臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎應(yīng)用最廣泛的藥物之一[8]。相關(guān)研究表明，甲氨蝶呤能有效破壞炎癥細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖過程，從而減輕骨侵蝕，緩解臨床癥狀，改善患者關(guān)節(jié)功能，控制病情進(jìn)展，然而長(zhǎng)期使用該藥會(huì)引起骨髓抑制，大劑量給藥會(huì)損傷腎臟功能，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)生殖毒性，治療效果大打折扣[9]，因此需要聯(lián)合其他藥物治療，以期提高療效。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在中醫(yī)學(xué)中歸于“痹癥”范疇，因氣血痹阻不通、筋脈關(guān)節(jié)失于濡養(yǎng)所致，常采用祛風(fēng)除濕、舒經(jīng)活絡(luò)類中藥予以治療。中藥雷公藤具有活血化瘀、祛風(fēng)止痛、清熱解毒等功效，雷公藤多苷作為雷公藤的主要成分，現(xiàn)代藥理研究表明，其具有抗炎止痛、調(diào)節(jié)免疫力、降低血液粘稠度、改善血小板聚集等作用，對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者采取雷公藤多苷治療，可有效改善晨僵、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛等臨床癥狀[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率為90.48%，顯著高于對(duì)照組的76.19%，臨床癥狀改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，證明雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效優(yōu)于單一用藥，這一結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]。分析原因，兩藥聯(lián)合應(yīng)用可能起到療效協(xié)同或疊加的作用。RNKL 具有增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性、促進(jìn)破骨細(xì)胞分化的作用，OPG 具有抑制破骨細(xì)胞分化，并促進(jìn)其凋亡的作用，兩者保持平衡狀態(tài)時(shí)，骨組織則處于骨形成和骨吸收的動(dòng)態(tài)平衡中[12]。而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清RNKL 與OPG 水平失衡，出現(xiàn)過度骨吸收，患者的骨量丟失，骨質(zhì)遭到破壞，因此如果改善RNKL 與OPG 等骨修復(fù)指標(biāo)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療具有重要意義。本研究中，治療后兩組患者的RNKL 水平均明顯下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療后兩組患者的OPG 水平均明顯上升，且觀察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），說明兩組患者治療后血清RNKL 與OPG 等骨修復(fù)指標(biāo)均得到了明顯改善，而聯(lián)合用藥改善效果更為顯著。此外觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%，略高于對(duì)照組的9.52%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.6811，P=0.4092），說明聯(lián)合用藥安全性較好。

綜上所述，雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有顯著療效，可明顯改善患者的臨床癥狀、調(diào)節(jié)骨修復(fù)指標(biāo)，且不增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣。