原發(fā)性凍結(jié)肩病理機(jī)制的研究進(jìn)展*

鄧德萬，廖艷艷，王 彬，周 震，陳少清，王詩忠△

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬福鼎醫(yī)院，福建 福鼎 355200；（2.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350000）

凍結(jié)肩（Frozen Shoulder,FS）是以肩關(guān)節(jié)周圍疼痛，肩關(guān)節(jié)各方向主、被動活動受限為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，40～70歲的中老年人發(fā)病率達(dá)2%～5%[1]。凍結(jié)肩早期以疼痛為主要表現(xiàn)，晚期則表現(xiàn)為肩關(guān)節(jié)功能障礙，肩周肌肉萎縮，嚴(yán)重時(shí)患者生活難以自理[2]。關(guān)于凍結(jié)肩的發(fā)病機(jī)制目前尚存在爭議，本文就目前研究的主流學(xué)術(shù)觀點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)如下。

1 炎癥反應(yīng)機(jī)制

Duplay于1896年最先提出原發(fā)性凍結(jié)肩系肩峰下滑囊炎所引起[3]。Depalmalio[4]采集經(jīng)手術(shù)治療的凍結(jié)肩患者關(guān)節(jié)周圍組織并檢測發(fā)現(xiàn)，凍結(jié)肩患者肩關(guān)節(jié)周圍軟組織均有炎性改變。Fan等[5]研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致凍結(jié)肩發(fā)病的主要炎癥因子包括白細(xì)胞介素（interleukins, ILs）、腫瘤壞死因子α（tu‐mornecrosisfactor-α, TNF-α）等。IL-1 主要是由活化的單核巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生，組織中存在過量的IL-1通常提示組織局部的炎癥反應(yīng)。Lho[6]等研究發(fā)現(xiàn)，凍結(jié)肩患者其肩關(guān)節(jié)囊和肩峰下滑囊中IL-1與IL-6的表達(dá)上調(diào)，研究認(rèn)為IL-1和IL-6在凍結(jié)肩的炎性發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。Fan[5]等研究認(rèn)為IL-1 在炎癥反應(yīng)中是通過促使靶細(xì)胞分泌TGF-β，再由TGF-β間接誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞，從而促進(jìn)纖維化，最后誘發(fā)凍結(jié)肩。TNF-α在組織中的高度聚集同樣表示炎癥細(xì)胞的浸潤，Lho[7]等研究發(fā)現(xiàn)凍結(jié)肩患者關(guān)節(jié)囊組織TNF-α表達(dá)升高。Chou[8]等在研究中發(fā)現(xiàn)，在慢性炎癥反應(yīng)中TNF-α可抑制巨噬細(xì)胞表面α（2）β（1）整合素與膠原的結(jié)合強(qiáng)度，進(jìn)而減少巨噬細(xì)胞對膠原纖維的吞噬，從而促進(jìn)纖維化。Bunker[9]等通過檢測凍結(jié)肩患者的關(guān)節(jié)囊組織發(fā)現(xiàn)TNF-α 與TNF-β 表達(dá)升高，認(rèn)為在凍結(jié)肩的關(guān)節(jié)囊中TNF-α 可抑制巨噬細(xì)胞對膠原的吞噬，并刺激巨噬細(xì)胞分泌MMPs，從而參與基質(zhì)的纖維化進(jìn)程。

2 纖維化機(jī)制

有研究[10-12]認(rèn)為凍結(jié)肩的發(fā)病表現(xiàn)為旋轉(zhuǎn)間隙與肩關(guān)節(jié)囊的攣縮，其主要病理改變是纖維組織增生。在凍結(jié)肩磁共振和超聲[13-16]的相關(guān)研究中也均發(fā)現(xiàn)凍結(jié)肩患者其肩喙肱韌帶和肩袖間隙處的關(guān)節(jié)囊存在著明顯增厚。Bunker[9]對行手術(shù)治療的凍結(jié)肩患者所采集的組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化檢測，結(jié)果顯示肩關(guān)節(jié)周圍軟組織存在纖維化，由此認(rèn)為凍結(jié)肩的病理改變實(shí)質(zhì)上是纖維組織增生，其研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)囊組織中有I型與Ⅲ型膠原沉積，這為纖維化機(jī)制提供了更加有力的論據(jù)。目前關(guān)于纖維化因子的研究主要包括轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforminggrowthfactor-β,TGF-β）和基質(zhì)金屬蛋白酶家族（matrixmetalloproteinase,MMPs）。研究認(rèn)為TGF-β 是一種促纖維化因子，在纖維化進(jìn)程中促進(jìn)成纖維細(xì)胞合成膠原蛋白、纖維粘連蛋白以及蛋白多糖等細(xì)胞外基質(zhì)，同時(shí)促進(jìn)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞[17]。此外，TGF-β能夠直接刺激成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，而肌成纖維細(xì)胞是纖維化進(jìn)程中合成與分泌膠原的主要細(xì)胞[18]。李宏云[19]等研究發(fā)現(xiàn)凍結(jié)肩患者其關(guān)節(jié)囊組織內(nèi)TGF-β 高表達(dá)。Cohen[20]等檢測原發(fā)性凍結(jié)肩患者TGF-β1 及其受體在滑膜囊中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，TGF-β1 及其受體在滑膜中高表達(dá)，認(rèn)為TGF-β 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能與凍結(jié)肩相關(guān)。Ro‐deo[21]等研究發(fā)現(xiàn)凍結(jié)肩患者肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)TGF-β的表達(dá)升高，認(rèn)為TGF-β 是凍結(jié)肩纖維化的重要因素，其機(jī)制可能是TGF-β 誘發(fā)膠原異常表達(dá)，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖。MMPs 可降解細(xì)胞外基質(zhì)，在炎癥狀態(tài)時(shí)，巨噬細(xì)胞大量分泌MMPs[22]。在幾乎所有組織中同時(shí)存在MMPs 的天然抑制劑——TIMP，TIMP 與MMPs 特異性結(jié)合抑制MMPs 對細(xì)胞外基質(zhì)的降解作用。Lubis[23]等研究發(fā)現(xiàn)凍結(jié)肩患者M(jìn)MP-1、MMP-2 表達(dá)下調(diào)，TIMP-1、TIMP-2 表達(dá)上升，表示MMP/TIMP 與凍結(jié)肩炎癥纖維化相關(guān)。Hutchinson[24]等研究認(rèn)為凍結(jié)肩的發(fā)病與MMP/TIMP 的比例降低有關(guān)，其比例下降可增加膠原蛋白和結(jié)締組織的合成與沉積，從而促進(jìn)凍結(jié)肩的病理進(jìn)展。Bunker[9]等的研究顯示凍結(jié)肩患者的肩關(guān)節(jié)囊中MMP1、MMP2、MMP9 等表達(dá)上調(diào)，而TIMP-1 上調(diào)更加明顯，提示在凍結(jié)肩的發(fā)病過程中是以TIMP 對MMPs 的抑制作用占主導(dǎo)，因而更有利于纖維化。

3 血管增生機(jī)制

Hwang 等[25]研究表明相較于肩關(guān)節(jié)不穩(wěn)定、肩袖撕裂患者，凍結(jié)肩患者關(guān)節(jié)囊滑膜下有大量毛細(xì)血管與小靜脈擴(kuò)張，推測毛細(xì)血管增生是凍結(jié)肩的病理特征之一。VEGF 是由T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌的生長因子，可特異性促使血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，生成新生血管[26]。相關(guān)研究也顯示在凍結(jié)肩患者的肩關(guān)節(jié)囊中存在持續(xù)高表達(dá)的VEGF 和新生血管。Ryu[27]等研究發(fā)現(xiàn)凍結(jié)肩患者肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)嚴(yán)重充血，VEGF 表達(dá)升高，并存在大量新生血管。Karvinen[28]等發(fā)現(xiàn)VEGF 持續(xù)高表達(dá)導(dǎo)致新生血管形成，同時(shí)在相應(yīng)的組織中出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤和細(xì)胞外基質(zhì)增加，因此認(rèn)為巨噬細(xì)胞等分泌VEGF，同時(shí)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，產(chǎn)生新生血管，繼而使炎性細(xì)胞轉(zhuǎn)移至該處，從而導(dǎo)致局部組織的炎癥反應(yīng)。

4 組織病理學(xué)機(jī)制

肩關(guān)節(jié)是由肩胛骨、肱骨、鎖骨及胸壁諸骨和韌帶、關(guān)節(jié)囊互相聯(lián)結(jié)而成的骨性架構(gòu)，由頸與部分胸脊髓神經(jīng)支配的肩關(guān)節(jié)周圍肌群組成的動力系統(tǒng)[29]。Hand[30]等對行手術(shù)治療的凍結(jié)肩患者的組織標(biāo)本并進(jìn)行病理學(xué)檢測，研究證實(shí)其病變主要是集中于旋轉(zhuǎn)間隙和喙肱韌帶。喙肱韌帶起于喙突底部，并且附著肩關(guān)節(jié)囊前方，止于肱骨大、小結(jié)節(jié)，與上盂肱韌帶構(gòu)成復(fù)合體。臨床上凍結(jié)肩是以外旋受限最為典型，而喙肱韌帶是限制其外旋的主要因素，故可把凍結(jié)肩的病因歸結(jié)于喙肱韌帶病變。Mengiardi[31]等對凍結(jié)肩患者行MRI檢查，結(jié)果顯示喙肱韌帶與旋轉(zhuǎn)間隙處關(guān)節(jié)囊明顯增厚。Sumi[32]等應(yīng)用超聲技術(shù)同樣發(fā)現(xiàn)凍結(jié)肩患者喙肱韌帶和旋轉(zhuǎn)間隙處關(guān)節(jié)囊存在明顯增厚。

5 內(nèi)分泌機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病其凍結(jié)肩的發(fā)病率達(dá)29%，l型糖尿病更是高達(dá)36%[33]，可見凍結(jié)肩與糖尿病關(guān)系密切。Kim[34]等報(bào)道細(xì)胞間黏附分子ICAM-1 在凍結(jié)肩患者的滑囊組織、滑液和血清中表達(dá)升高，同時(shí)ICAM-1在糖尿病患者血清中同樣是高表達(dá)，因此推測凍結(jié)肩與糖尿病之間具有潛在聯(lián)系。臨床上糖尿病患者機(jī)體長期代謝紊亂，由此導(dǎo)致血管條件惡化，導(dǎo)致肩關(guān)節(jié)低灌注而出現(xiàn)組織缺氧，進(jìn)而出現(xiàn)肌肉、關(guān)節(jié)組織營養(yǎng)欠佳，誘發(fā)疼痛、肌肉萎縮，最終導(dǎo)致凍結(jié)肩的發(fā)生[35]。

6 總結(jié)

綜上，凍結(jié)肩的發(fā)病與多種因素相關(guān)，其機(jī)制研究目前仍未完全明確，主要集中于炎癥反應(yīng)、纖維化、血管增生、組織病理學(xué)改變及內(nèi)分泌影響。這幾個(gè)因素之間相互影響，共同促進(jìn)凍結(jié)肩的發(fā)生發(fā)展。急性期以炎性反應(yīng)為主，因而患者早期多變現(xiàn)為劇烈疼痛。血管增生，促進(jìn)炎性細(xì)胞轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致局部組織的炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重。另一方面炎癥反應(yīng)可促纖維化因子分泌導(dǎo)致關(guān)節(jié)囊外纖維組織增生、關(guān)節(jié)囊增厚粘連，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動受限。相信伴隨基礎(chǔ)科學(xué)與臨床研究的發(fā)展與進(jìn)步，對凍結(jié)肩的認(rèn)知將更為清晰，可為臨床進(jìn)一步診治疾病提供理論依據(jù)。