鹽酸美沙酮片劑用于慢性癌癥疼痛治療中國專家共識

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構 (International Agency for Research on Cancer, IARC) 2020 年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：目前全球癌癥發(fā)病率居高不下，中國癌癥新發(fā)病例數(shù)以及死亡數(shù)位居全球第一，給我國居民健康以及社會發(fā)展帶來沉重負擔

。癌痛嚴重影響病人生活質量。在晚期癌癥病人中，80%伴有癌痛，其中 60%～80%表現(xiàn)為中重度癌痛，即便是初診癌癥病人，伴有癌痛者占 25%

，因此，癌痛管理是癌癥治療中不可或缺的內容。慢性癌痛機制復雜，會隨著腫瘤進展而不斷變化，目前常用的阿片類藥物（如嗎啡、羥考酮、芬太尼貼劑）不能完全滿足臨床鎮(zhèn)痛需求?，F(xiàn)代醫(yī)學在癌癥的診斷、治療上雖有迅猛發(fā)展，但癌痛的治療進展仍顯緩慢

。

由于歷史等多方面原因，我國阿片類藥物處于使用量于不足的狀態(tài)，需要阿片類藥物鎮(zhèn)痛的癌痛病人僅有 16%使用了嗎啡，嗎啡消耗量僅占全球2%

。歷經十余年的全國范圍“癌痛規(guī)范化治療”工作，我國癌痛的管理水平有了明顯提高，阿片類藥物消耗總量呈現(xiàn)上升趨勢，但阿片類藥物使用量仍然低于200 S-DDD（daily dose per million population,每百萬人口日劑量數(shù)），處于全球較低水平，且地區(qū)間阿片類藥物使用存在不平衡現(xiàn)象，說明我國癌痛的治療還受到各地區(qū)醫(yī)療水準、經濟水平等多種因素影響

。

美沙酮 (methadone) 是一種強阿片類藥物，目前國內美沙酮口服液主要作為替代物用于戒毒的維持治療，而鹽酸美沙酮片劑在癌痛治療上未能得到充分應用。美沙酮生物利用度高、代謝產物活性低、對于復雜的慢性疼痛具有獨特的鎮(zhèn)痛效果。1993年，美沙酮被世界衛(wèi)生組織 (WHO) 推薦為癌痛三階梯鎮(zhèn)痛治療中的第三階梯藥物

，2017 年被列入WHO 基本藥品目錄用于癌痛治療

。健康管理科學 (management sciences for health, MSH) 國際醫(yī)療產品價格指南一項關于阿片類藥物全球供應的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)

，相比嗎啡、芬太尼、氫嗎啡酮以及羥考酮，美沙酮成本最低，具有藥物經濟學優(yōu)勢，可以作為嗎啡的替代治療，從而增加發(fā)展中國家的癌痛病人獲得阿片類鎮(zhèn)痛藥的機會。但美沙酮半衰期長，個體差異大，與其他阿片類藥物之間的劑量轉換較為復雜，存在一些潛在安全風險

，臨床實踐中需注意管理。

針對目前我國癌痛管理現(xiàn)狀，以及為了有效規(guī)范和指導美沙酮在慢性癌痛病人治療中的臨床應用，中國麻醉藥品協(xié)會組織國內相關領域專家，借鑒國外相關指南，并結合國內臨床實踐及治療經驗，撰寫本共識，旨在引導我國臨床醫(yī)師安全、規(guī)范地使用美沙酮，不斷豐富經驗和積累專業(yè)知識。

本共識依據(jù)的循證醫(yī)學證據(jù)質量和推薦強度按照GRADE 等級進行分級，證據(jù)質量分高、中、低、極低共4 個級別，推薦等級分強和弱2 個級別

。

根據(jù)一份針對大學生二手物品市場的調查報告，得知83.4%的大學生擁有閑置物品，并且多達38.6%的大學生擁有2～3件，僅2.7%的大學生宿舍閑置物品只有一件。由此可以看出，大學生二手市場具有不可小覷的規(guī)模，而且學生屬于一類特殊群體，其還沒有收入渠道，同時學生之間有一定相同的興趣愛好、具有類似的消費心理。共同的生活環(huán)境—宿舍，寢室-食堂-教室三點一線的生活起居使得大學生交易的商品具有共性(如：書本、生活用品、體育用品、代步工具等)，學生之間的交易也愈加頻繁，這也是造成交易需求壓力增大的原因之一。

一、美沙酮的藥理學特性

美沙酮是強效μ 阿片受體激動劑，對δ 阿片受體有激動作用，并且對 N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR) 具有拮抗作用。美沙酮口服吸收完全，生物利用度為80%。藥物脂溶性高，口服后30 min 起效，4 h 左右血藥濃度達峰。在人體內分布廣泛，消除半衰期15～60 h（平均24 h），個別長達 120 h。由于藥物半衰期較長，推薦美沙酮服藥方法為每8～12 h 口服1 次

。美沙酮通過肝臟細胞色素P-450 代謝，代謝產物無活性，主要經糞便排泄，少量經尿排泄。鑒于藥物半衰期長、人類肝臟細胞色素P-450 的活性個體之間差異大，用藥時應遵循個體化原則，防止藥物蓄積，注意延遲性不良反應以及藥物過量。

由快速傅里葉分析的結果，可以得出以下結論，經過不控整流環(huán)節(jié)，直流電壓波動周期為0.01 s，周期縮短為整流前的一半，相應的頻率增大為原來的二倍。此外，在串聯(lián)級聯(lián)模式下，整流后電壓波形會出現(xiàn)毛刺，這種情況從圖11可以非常直觀的觀察到。這種現(xiàn)象往往是由于網(wǎng)端正弦交流電半周期進行換向造成的，業(yè)界也俗稱毛刺。由圖11可以看出毛刺呈現(xiàn)為瞬時性，在開關切換的瞬間會有較大峰值。如果峰值較大，有可能對電路中的器件造成損害。

二、鹽酸美沙酮片的臨床應用

1. 鹽酸美沙酮片適用人群

我國已上市鹽酸美沙酮片劑（每片：5 mg，10 mg，20 mg）主要用于中、重度慢性癌痛的鎮(zhèn)痛治療且有口服藥物能力者。

推薦鹽酸美沙酮片用于下列癌痛病人：①對嗎啡或其他阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果欠佳或不能耐受藥物不良反應的病人

；②需要更高或更頻繁劑量的短效阿片類藥物解救的病人；③癌性神經病理性疼痛和慢性癌痛綜合征病人

；④對嗎啡過敏或阿片藥物誘導的痛覺過敏病人

；⑤輕、中度腎功能不全以及透析病人；⑥未達到阿片類藥物耐受

的病人如需要直接使用鹽酸美沙酮片，建議在有經驗的專家指導下進行（證據(jù)質量：高 ；推薦級別：強 ）。

2. 鹽酸美沙酮片使用禁忌（見表1）

3. 美沙酮和其他阿片類藥物的劑量轉換

阿片類藥物的轉換目的在于優(yōu)化鎮(zhèn)痛效果，減少藥物不良反應。美沙酮藥代動力學個體差異大，需要個體化滴定。

轉換流程：①停原阿片藥物；②在NRS 評分≥4服用鹽酸美沙酮片開始滴定： D1：按Ayonrinde 推薦的轉換比率（見附件），取OMEDD 的10%換算鹽酸美沙酮片的滴定劑量（不能超過每次30 mg）口服，按需給藥，且3 h 內鹽酸美沙酮片不能重復。如疼痛控制仍不充分，應使用短效阿片藥物作為補充；③D2-5：繼續(xù)按需給藥滴定。如果前24 h 內需服用鹽酸美沙酮片3 次以上，鹽酸美沙酮片滴定劑量允許增加 30%～50%；④D6：計算D4 和D5美沙酮總量，相加再平均后作為轉換后所需的每日美沙酮劑量，可以分成兩份（每 12 h 1 次）或三份（每8 h 1 次）給藥；⑤轉換過程中觀察并處理藥物不良反應。

（2）腎功能不全的癌痛病人

盡管缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，但基于藥物的藥代動力學特征和臨床經驗，目前臨床阿片藥物之間的等效劑量轉換大多還是基于其與嗎啡的“鎮(zhèn)痛效能比”

。與其他強阿片藥物不同，美沙酮具有非競爭性拮抗NMDA 受體的效應，且可能與嗎啡之間存在不完全的交叉耐藥性

，因此美沙酮與嗎啡的鎮(zhèn)痛效能比不是一個固定值，而是隨著嗎啡劑量不斷增加而變化。

1.技術詞：是技術術語，指特定領域對一些特定事物的統(tǒng)一的業(yè)內稱謂。如:anneal退火、normalizing正火、decarburization脫碳、carburization滲碳、planing龍門刨削等。 [2]技術詞只在特定領域使用，應用范圍狹窄，在科技文章中與其他詞匯相比，出現(xiàn)頻率較低。[2]

（1）肝功能不全的癌痛病人

推薦：從其他阿片藥物 （OMEDD ＜ 每日300 mg）輪換為美沙酮時按 NCCN 成人癌痛指南推薦比率轉換（見表2，證據(jù)質量：高；推薦級別：強）。

高校機構庫的建設是一個完整、可持續(xù)發(fā)展的系統(tǒng)工程，各個方面都需要資金支持，具體體現(xiàn)在規(guī)劃建設、用戶的培訓、元數(shù)據(jù)的建立、升級軟件、系統(tǒng)的維護、內容的更新等。一般情況下，高校建設機構知識庫時的經費來源比較單一，大部分來自國家和機構的投資，經常存在資金不足的問題。沒有足夠的經費支持，機構庫的發(fā)展困難重重。

不管之前的阿片類藥物劑量如何，轉換美沙酮后起始劑量不超過每日45 mg，觀察5～7 天后如有必要再上調美沙酮的劑量，增幅每日10 mg。轉換過程中需要提供足夠的短效阿片藥物作為補充。

對于臨床所需阿片類藥物劑量較大 （OMEDD≥每日300 mg）的病人，上述轉換方法可能導致轉換初期美沙酮劑量偏低，鎮(zhèn)痛不足，病人2～3 周內無法達到疼痛緩解穩(wěn)定狀態(tài)。

推薦：OMEDD ≥每日300 mg 的病人可以使用三天轉換法(3 day switch, 3DS)或者按需轉換法（證據(jù)質量：中；推薦級別：強）。

（1）美沙酮三天轉換法(3DS)

轉換流程：①按Ayonrinde 推薦的轉換比率（見附件），根據(jù)OMEDD 確定美沙酮劑量；②第1～3天每日減少原阿片藥物劑量1/3，轉換為相應劑量鹽酸美沙酮片劑替代，逐步過渡至第3 天完成劑量轉換，原阿片藥物完全停藥；③第4～5 天：繼續(xù)觀察，鹽酸美沙酮片如需加量應在第5 天后；④轉換過程中按需補充短效阿片藥物，觀察并處理藥物不良反應。

（2）美沙酮按需轉換法 (AL)

（3）受行政區(qū)劃影響，德州城市擴展方向受到限制．德城區(qū)未來的主要發(fā)展方向應為東南方，即沿東風路形成城市發(fā)展帶，自東向西依次串聯(lián)起高鐵新區(qū)、河東新城、老城區(qū)，并遠景延展至陵縣；圍繞高鐵站場形成高鐵新區(qū)商務中心，圍繞河東行政中心形成河東新城公共服務中心，圍繞新湖風景區(qū)形成老城區(qū)商貿中心；高鐵新區(qū)、河東新城和老城并立成為3大組團發(fā)展城區(qū)．

使用鹽酸美沙酮片之前應進行全面評估，除疼痛評估外，還應包括病人的年齡、疾病診斷、阿片類藥物使用情況、合并疾病用藥史，以及酗酒或藥物濫用個人史。

在從其他阿片藥物輪換為美沙酮的第1 周需密切觀察鎮(zhèn)痛效應以及不良反應，故盡量在住院期間實行藥物轉換。美沙酮達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度一般需要3～7 天，個別長達25 天

。臨床實踐中應強調用藥個體化，必要時延長滴定、轉換時間?？紤]到芬太尼貼劑的吸收特點，以及晚期惡性腫瘤病人由于虛弱、惡病質等原因藥物代謝較為復雜，從芬太尼貼劑轉換為鹽酸美沙酮片劑時更強調個體化滴定

。

4.特殊人群的美沙酮應用

目前從其他阿片藥物輪換為美沙酮時，臨床實踐中提供了多種轉換方法。

美沙酮代謝產物無活性，肝臟首過清除率較低，肝病不會對美沙酮的生物利用度產生影響。但是美沙酮與α-1 酸性糖蛋白高度結合，在肝病病人中α-1酸性糖蛋白減少可能影響美沙酮的體內分布和游離藥物的血清濃度，導致美沙酮劑量差異加大

。

推薦：肝功能不全的癌痛病人美沙酮使用方法見表3。對于合并慢性乙肝、丙肝需要長期口服抗病毒藥物（如司美匹韋、索非布韋等）的病人，與美沙酮一起使用無需調整美沙酮劑量

（證據(jù)質量：中；推薦級別：強 ）。

在阿片藥物轉換前，首先必須確定并計算病人前24 h 使用的阿片藥物劑量，此劑量應包括前24 h內使用的緩釋阿片藥物以及用于解救爆發(fā)痛的短效阿片藥物劑量，然后將其轉換為每日等效口服嗎啡劑量 (oral morphine equivalent daily dose, OMEDD)。

美沙酮可用于腎功能不全病人，包括需要透析的癌痛病人。但處于重度腎功能不全、腎小球濾過率(GFR) ＜ 30 ml/min（非透析病人）狀態(tài)時沒有任何一個阿片藥物是絕對安全的，考慮到藥物易蓄積，此時不建議使用

。

推薦：腎功能不全的癌痛病人美沙酮使用方法見表4。

鎢鉬礦床有的產于地槽褶皺帶中，如哈薩克斯坦的一些礦床有的就產于海西褶皺帶中，有的產于加里東褶皺帶中。有的則產于地臺活化帶中，如上述的北歐格魯吉亞的高加索、南美的阿根廷、我國河南欒川南泥湖、上房溝、三道莊、東北遼寧葫蘆島、江西漂礦、福建行路坑等。

（3）嗎啡過敏的癌痛病人

呼吸抑制少見但后果嚴重。如美沙酮劑量滴定太快、藥物過量時可以引起呼吸抑制導致死亡。美沙酮因半衰期長，病人需要4～5 天才能達到穩(wěn)定狀態(tài)（最大的治療和毒性作用），在發(fā)展成呼吸抑制之前，病人通常會表現(xiàn)出越來越強的鎮(zhèn)靜作用，因此在用藥最初1 周內應注意觀察。呼吸抑制的解救藥物為納洛酮，納洛酮使用流程和嗎啡導致的呼吸抑制解救流程一致。注意一旦發(fā)生呼吸抑制，可能需要多次重復使用納洛酮。

推薦：嗎啡過敏的癌痛病人選擇使用鹽酸美沙酮片時，初始劑量不應超過每日7.5 mg

（證據(jù)質量：中；推薦級別：強）。

嗎啡的過敏反應

包括皮膚反應（超敏反應導致瘙癢、蕁麻疹、濕疹、變應性接觸性皮炎）、低血壓、心動過速，一旦出現(xiàn)上述情況建議阿片藥物輪換。對于部分老年或體弱者

甚至可以鹽酸美沙酮片1 mg，每日1 次作為起始，緩慢滴定；如需增加劑量，每5～7 天增加1 次，且不超過當前美沙酮劑量的50%以上，并使用短效阿片藥物作為補充。

5. 癌痛美沙酮維持治療中爆發(fā)痛的處理以及劑量調整

推薦：鹽酸美沙酮片治療期間出現(xiàn)的爆發(fā)痛可采用短效阿片類藥物解救，解救劑量為轉換美沙酮前OMEDD 的10%～20%。如因疼痛控制不足需要調整美沙酮劑量，建議每5～7 天以10%～30%的增幅調整（證據(jù)質量：高；推薦級別：強）。

鹽酸美沙酮片不作為爆發(fā)痛的常規(guī)解救藥物。如病人因嗎啡過敏或其他阿片類藥物禁忌使用的特殊情況下，美沙酮可以按24 h 總劑量的10%進行爆發(fā)痛解救，這種解救方式24 h 內不能超過3 次，2 次服藥之間的時間間隔必須大于4 h

。

寢室文化設計猶如一個家庭的裝修風格，舒適的環(huán)境往往使人身心愉悅，心理的歸屬感和安全感會明顯上升。相反則會使寢室成員缺乏安全感和歸屬感，不僅不利于寢室人文文化的建設，也不利于大學生身心健康的發(fā)展。因此工作室的成立具有極大可行性和提升大學生人文素養(yǎng)的現(xiàn)實意義。同時，通過加強大學生寢室文化建設，發(fā)揮其育人的功能，為學生構建一個和諧、積極向上的寢室環(huán)境，以健全的人格，為社會主義現(xiàn)代化建設不斷努力。寢室文化工作室指導工作涉及內容廣泛，要提升學生的創(chuàng)造性思維，設計出更多主題鮮明、內涵豐富的作品，在實踐指導工作中還需要不斷地學習、思考和總結。

6. 美沙酮向其他阿片類藥物的劑量轉換

推薦：重新進行個體化劑量滴定（證據(jù)質量：中；推薦級別：強）。

從美沙酮轉換為其他阿片類藥物時并非之前的鎮(zhèn)痛效能比的簡單反向過程，目前沒有標準轉換策略

。有證據(jù)級別低的研究顯示，可以采用口服美沙酮與口服嗎啡的比例為 1:3（10 mg/d 美沙酮 = 30 mg/d口服嗎啡）

，并在此基礎上進一步滴定。

[1]Xiao Juan Lai,Mi Na Gong,Lei Wang.Preparation and Application of Blocked&Crosslinked Waterborne Polyurethane Microemulsion as Paper Strengthening Agent[J].Advanced Materials Research,2014(989).

三、藥物不良反應

1. 美沙酮的不良反應

美沙酮的主要不良反應為便秘、口干、嗜睡、惡心、嘔吐、頭暈頭痛、出汗等

，以口干、便秘、嗜睡最為常見，其發(fā)生率與口服緩釋嗎啡、芬太尼貼劑、氫嗎啡酮、羥考酮相似

，除便秘外其他不良反應隨時間推移可產生耐受。美沙酮對食欲影響較小

，其他如皮膚瘙癢、譫妄、睪酮分泌減少、睡眠-呼吸暫停、肌陣攣等較為少見

，美沙酮口服劑量超過每日40 mg 時可能出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象

。

分割和合并技術的區(qū)域生長法分為合并、分割、、分割-合并這三種方式。合并的主要方式是將圖像分紅許多小的基本區(qū)域，依據(jù)特定的均勻性進行判決從而進行合并，形成一個范圍，面積更大的區(qū)域。分類的方法是將整幅圖像作為原始分割圖像，如果到分割的結果不能保證足夠的均勻，就將其分割成四個方形區(qū)域。合并-分割相互結合的方法是將相鄰且具有相似特征的區(qū)域進行合并，然后將具有不明顯均勻特征的區(qū)域進行分割。這三種方式對圖像的質量，尤其是銅與物體內部的灰度均勻性的要求極高，否則很容易出現(xiàn)過甚合并，和過甚分離的情況。對于醫(yī)學超聲圖像，極少數(shù)人采用這種方式，在使用的過程中，也是與其他方式相結合，所以關于這樣的描述少之又少。

推薦理由:這是一部描寫中國人救助猶太人真實歷史的兒童文學作品，入選2018年重點主題出版物選題。在日軍鐵蹄踐踏下，猶太女孩薩拉的生活被徹底打破。隨著猶太難民大量涌入，中國人民無私接納了他們，共同堅守著，抗爭著，直至黎明到來。這個飽含大愛的故事，詮釋了愛與和平的永恒主題，印證著中國人民崇高的國際人道主義精神。

2. 美沙酮對心臟QTc 間期的影響和監(jiān)測

美沙酮對心肌沒有直接影響，但長期使用可能引起心臟QTc 間期（心室去極化和復極時間）延長，發(fā)展成致死的尖端扭轉性室性心動過速，尤其是美沙酮劑量偏大的病人

。對于極低劑量美沙酮（不超過每日15 mg）對心臟QTc 間期影響不明顯。大劑量美沙酮（每日100 mg 及以上）可能導致QTc間期延長和尖端扭轉型室性心動過速，故推薦：

（1）開始使用鹽酸美沙酮片之前必須進行心電圖檢查，如QTc 間期超出470 ms（女性）/500 ms（男性）者禁用（證據(jù)質量：高；推薦級別：強）。

糖尿病患者由于血糖水平較正常人高，因此尿液中含有大量的葡萄糖，這種環(huán)境給細菌的繁殖提供了良好的條件，隨著細菌繁殖能力的增強，且患者自身的免疫力比較差，機體功能有所衰減，殺菌功能減弱，是非常容易發(fā)生尿路感染的。該研究以2016年3月—2018年4月期間該院收治的86例2型糖尿病合并尿路感染的患者為研究對象進行回顧性分析，對其臨床資料進行整理總結。探討分析了2型糖尿病患者尿路感染的臨床特點，為尿路感染的治療提供了新的思路為，降低糖尿病合并尿路感染的發(fā)生率提出了措施，分為以下幾個方面進行總結。

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理，計量資料以（均數(shù)±標準差）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以（n，%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

（2）建議口服鹽酸美沙酮片劑量大于每日30 mg（尤其每日100 mg 以上）的病人，以及正在同時使用其他能延長QTc 間期藥物的病人或存在電解質異常（如低鉀血癥、低鎂血癥或低鈣血癥）的病人監(jiān)測心電圖，QTc 間期不超過450～500 ms

。一旦發(fā)現(xiàn)QTc 間期＞ 500 ms 時考慮下列措施：①立即降低美沙酮劑量；②轉換到其他阿片類藥物；③評估并糾正QTc 間隔延長的可逆原因；④降低美沙酮劑量后重復心電圖檢查（證據(jù)質量：中；推薦級別：強）。

四、藥物的相互作用

美沙酮需經肝酶廣泛代謝，酶基因表達的多態(tài)性、個體差異導致眾多藥物與美沙酮產生相互作用，造成藥效差異。如勞拉西泮、嗎啡以及抗艾滋病病毒藥物、5-羥色胺能藥物、唑類抗真菌藥物等

。

推薦：使用美沙酮之前須明確病人正在使用的其他藥物，考慮是否需要停藥或減少其他藥物的劑量（證據(jù)質量：中；推薦級別：強 ）。

根據(jù)現(xiàn)有用藥經驗以及藥代動力學提出的和美沙酮產生相互作用的藥物以及劑量變化建議

見表5，更多藥物可通過www.crediblemeds.org 查詢。

1.2.6 BAEP 由神經電生理室專科醫(yī)師負責，使用機器型號為美國CADWALL公司生產的Sierrall的腦干聽覺誘發(fā)電位儀?；純涸谒郀顟B(tài)下，使用盤狀電極，參考電極位于Cz，記錄電極位于同側乳突，F(xiàn)Pz處接地，單耳短聲刺激，對側給予白噪聲掩蔽，帶通200～2 000 Hz，阻抗<5 KΩ，重復2遍以上，監(jiān)測后計算結果。以下情況視為結果異常：有潛伏期或峰間期的時間延長，或有波形不完整，波形分化不清甚至缺失的情況[9]。

五、病人宣教

對病人以及家屬進行宣教，包括治療目標、治療方法、可能出現(xiàn)的不良事件（見附件）。

六、結語

根據(jù)我國慢性癌痛的治療現(xiàn)狀，共識專家組經討論對鹽酸美沙酮片用于慢性癌痛治療的相關問題達成以上共識。癌性疼痛的機制復雜，本共識內容供相關人員就慢性癌性疼痛病人臨床管理中如何使用鹽酸美沙酮片予以參考。

鹽酸美沙酮片劑用于慢性癌癥疼痛治療中國專家共識附件（掃描二維碼查閱）

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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