美沙酮中毒的研究進(jìn)展

鄭麗娜,杜宇,王志浩,陳紹璞,淡澤春,蔣金芳,劉琪

(中國刑事警察學(xué)院 法醫(yī)病理教研室,遼寧 沈陽 110854)

美沙酮越來越多地與意外過量死亡相關(guān)聯(lián)。盡管采取了重大干預(yù)措施,但死亡率仍居高不下。對(duì)美沙酮中毒的原因、毒理作用、檢測(cè)方法以及法醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)要點(diǎn)等進(jìn)行系統(tǒng)綜述,以期為美沙酮中毒的有效防治和鑒定提供科學(xué)依據(jù)。

1 美沙酮的應(yīng)用、中毒原因、代謝及致死濃度

美沙酮(6-二甲氨基-4,4-二苯基庚烷-3-酮,化學(xué)式為C21H27NO)是一種強(qiáng)效的阿片受體激動(dòng)藥,由德國赫斯特公司化學(xué)家馬克斯·博克穆爾和古斯塔夫·埃哈特于1939年在實(shí)驗(yàn)室中首次合成[1],1947年,美國醫(yī)學(xué)會(huì)藥學(xué)和化學(xué)委員會(huì)將其命名為methadone。同年,美沙酮片劑在美國上市,商品名為Dolophine(音譯為道洛芬)[2]。20世紀(jì)60年代初期,美國精神病學(xué)家Dole和Nyswander發(fā)起美沙酮維持治療(MMT)[1],隨后,美沙酮被用于海洛因成癮患者的脫毒治療和維持治療[3],美沙酮維持治療對(duì)于減少海洛因的使用頻率,降低犯罪率以及死亡率具有積極意義[2-4]。但美沙酮相關(guān)死亡也在逐漸增多,原因可能與以下因素有關(guān):在開處方時(shí)不正確地使用美沙酮以及不適當(dāng)?shù)拿郎惩獎(jiǎng)┝?在沒有醫(yī)療處方的情況下濫用美沙酮;在美沙酮維持治療同時(shí)攝入酒精或其他精神類藥物;或者因?yàn)樗幬飪?chǔ)存不安全導(dǎo)致兒童意外接觸[5]。

美沙酮在口服給藥后迅速被吸收。在血漿中,其最高濃度出現(xiàn)在給藥后2.5 h～4 h(范圍1～5 h)。美沙酮的半衰期非常寬泛,從5～130 h不等(平均20～35 h)。半衰期的如此廣泛主要是由于可能同時(shí)存在其他阿片類藥物抑制劑(縮短半衰期)或激動(dòng)劑(延長(zhǎng)半衰期)[6]。Inturrisi和Verebely[7]在對(duì)五名每日劑量為100～120 mg的長(zhǎng)期MMT男性體內(nèi)美沙酮的檢查中發(fā)現(xiàn),其半衰期平均為25 h(范圍為13～47 h)。美沙酮異構(gòu)體的半衰期也不同,(R)-美沙酮(平均37.5 h)與(S)-美沙酮(平均28.6 h)相比具有更長(zhǎng)的半衰期[8]。由于藥物的消除半衰期較長(zhǎng)(單次給藥后平均55 h,慢性給藥平均22～25 h),美沙酮可能會(huì)出現(xiàn)體內(nèi)累積[9]。

美沙酮及其代謝物的轉(zhuǎn)化主要由肝細(xì)胞色素(CYP)同工酶CYP3A4,CYP2C9,CYP2D6,CYP2C19介導(dǎo)[10]。因此,抑制這些酶有可能增強(qiáng)和延長(zhǎng)美沙酮的效果,而誘導(dǎo)代謝酶具有相反的效果。

美沙酮及其代謝產(chǎn)物主要通過尿液(20%～50%)和糞便排泄[11]。

美沙酮致死的最低死后濃度被認(rèn)為是0.06 μg/mL[12]。致命濃度可能因個(gè)體耐受水平的不同而有很大差異,缺乏耐受性是在美沙酮治療海洛因成癮誘導(dǎo)階段死亡的一個(gè)重要因素,不曾服用阿片類藥物的人可能對(duì)較低濃度的美沙酮敏感[13]。美沙酮對(duì)阿片類藥物身體不耐受的人可能產(chǎn)生劇毒性,因?yàn)榇蠖鄶?shù)美沙酮中毒病例發(fā)生在未納入美沙酮維持治療的人身上。臨床醫(yī)生開藥時(shí)往往低估了與美沙酮攝入相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn),開美沙酮時(shí)并沒有充分考慮患者對(duì)阿片類藥物的耐受性。

2 美沙酮的中毒癥狀及相應(yīng)病理學(xué)改變

美沙酮中毒的癥狀比較多樣。服用美沙酮可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈、虛弱、便秘和低血壓等不良癥狀[6]。過量服用美沙酮可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、意識(shí)障礙、肺換氣不足、肺水腫、呼吸抑制、發(fā)紺、高血壓、心動(dòng)過緩、休克和體溫過低等[14]。

治療水平(<1 μg/mL)的美沙酮有時(shí)可能會(huì)引發(fā)潛在的致命性心律失常[15-16],尤其是與其他精神藥物聯(lián)合使用時(shí)。但目前,人們對(duì)使用美沙酮藥物患者的心臟病理學(xué)變化仍知之甚少。慢性藥物濫用可引起各種心電變化,如ST段異常、QTc間期延長(zhǎng)、高R波和/或S波以及R進(jìn)展缺失,從而影響心臟和/或冠狀動(dòng)脈功能[17]。

3 美沙酮的檢測(cè)及聯(lián)合用藥

在評(píng)估疑似美沙酮中毒或接受美沙酮治療患者的死亡原因時(shí),應(yīng)同時(shí)檢測(cè)美沙酮及其代謝物[18-20]。美沙酮及其代謝產(chǎn)物可通過EIA(酶免疫測(cè)定)、FPIA(熒光偏振免疫測(cè)定)、RIA(放射免疫測(cè)定)、KIMS(溶液中微粒的動(dòng)力學(xué)相互作用)[21],ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定)[21-22]、HS-SPME-GC(頂空固相微萃取-氣相色譜聯(lián)用)[23-24]、GC-MS(氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用)[25-26]、HPLC(高效液相色譜法)[27]和LC-MS/MS(液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用法)等多種方法進(jìn)行測(cè)定。

美沙酮通過N-脫甲基代謝為仲胺,2-亞乙基-1,5-二甲基-3,3-二苯基吡咯烷(EDDP),仲胺還可進(jìn)行內(nèi)環(huán)化。美沙酮另一種代謝產(chǎn)物2-乙基-5-甲基-3,3-二苯基吡咯啉(EMDP)是在與EDDP環(huán)化之前或之后仲胺的N-去甲基化的結(jié)果。

血液和頭發(fā)是美沙酮檢驗(yàn)的有效檢材。頭發(fā)分析對(duì)于診斷致命美沙酮中毒是有效的,因此,尸檢期間收集頭發(fā)非常重要,如果頭發(fā)分析顯示美沙酮和嗎啡都呈陰性,則可以排除阿片類藥物。盡管毛發(fā)分析對(duì)證明致命中毒無效,但它提供了與死亡前幾個(gè)月藥物使用相關(guān)的信息來源:它可以有效地強(qiáng)調(diào)耐受性降低,解決藥物使用是否是慢性的問題[28]。然而,頭發(fā)分析的一些局限性需要考慮,例如生物學(xué)變量,包括頭發(fā)生長(zhǎng)的差異和藥物摻入的機(jī)制;汗液和皮脂的外部擴(kuò)散可能導(dǎo)致假陽性結(jié)果;美容處理(即漂白和染色)可能會(huì)降低頭發(fā)中的藥物濃度等[18]。血液中美沙酮的低濃度也足以解釋死亡原因。在血液樣本中,離心臟越遠(yuǎn)的血樣,美沙酮及其代謝物平均濃度越低。

此外,在懷疑美沙酮中毒的患者及死者中,應(yīng)同時(shí)檢測(cè)其他精神藥物。越來越多的研究開始關(guān)注美沙酮與其他精神藥物聯(lián)合應(yīng)用的危害,認(rèn)為美沙酮與精神藥物的相關(guān)性是海洛因成癮者死亡的主要原因[29-30]。目前,美沙酮與海洛因成癮者使用苯二氮卓類藥物被報(bào)道較多,這種組合被認(rèn)為是導(dǎo)致死亡的高危風(fēng)險(xiǎn)因素[13,31-33]。Vesna Mijatovic等報(bào)道,在54.84%的美沙酮濫用受害者死后血液樣本中,檢測(cè)到美沙酮與地西泮聯(lián)合使用,且兩者都在治療范圍內(nèi),提示應(yīng)關(guān)注美沙酮與其他治療濃度的抗精神病藥和抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用的情況[4]。

研究顯示,美沙酮與地西泮聯(lián)合使用的濃度甚至高于單獨(dú)檢測(cè)到的美沙酮濃度。Mikoalenko等[32]推測(cè),在美沙酮和苯二氮卓類藥物急性中毒時(shí)可能出現(xiàn)較高濃度的美沙酮,因?yàn)楸蕉款愃幬锱c美沙酮競(jìng)爭(zhēng)美沙酮受體,而在慢性濫用情況下可能出現(xiàn)較高濃度的美沙酮,因?yàn)楸蕉款愃幬镆种拼x美沙酮的肝酶。此外,Poisnel等人提出,將苯二氮卓類藥物與美沙酮同時(shí)給予阿片類藥物成癮者,可誘導(dǎo)μ-受體上調(diào)并增加受體募集,使μ-配體更易接近,這種聯(lián)合給藥可能導(dǎo)致致命的呼吸抑制[34-35]。然而,與Mikoalenko和Poisnel在苯二氮卓類藥物聯(lián)合中毒病例中的發(fā)現(xiàn)相反,Vesna Mijatovic等并沒有發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)美沙酮中毒病例相比,美沙酮的濃度更高[4]。

許多研究和臨床報(bào)告討論了苯二氮卓類藥物和阿片類藥物相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)制[32,36-37]。此外,Kuryshev等人最近發(fā)表的數(shù)據(jù)[38]表明,心臟離子通道的藥效學(xué)相互作用可能是美沙酮和地西泮聯(lián)合治療增加心臟風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制。

4 美沙酮濫用死亡的法醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)要點(diǎn)

阿片類處方藥物,如氫可酮、羥考酮和嗎啡,仍然是濫用的主要問題,美沙酮,作為最常見的與成癮和戒斷相關(guān)的藥物,被認(rèn)為是一種用于慢性疼痛管理的長(zhǎng)效阿片類藥。然而,在過去的幾十年里,美沙酮迅速導(dǎo)致了服藥過量的死亡率上升。美國疾病控制中心報(bào)告稱,美沙酮的非故意死亡人數(shù)從1990年的790人大幅增加到2006年的5 400多人[39]。

目前,在所有引入美沙酮用于阿片劑使用者的解毒和/或MMT的國家,都觀察到了與美沙酮相關(guān)的死亡(methadone-related deaths,MRDs),而且在維持治療的前兩周(誘導(dǎo)期),死亡風(fēng)險(xiǎn)最高。MRD指的是所有含有微量美沙酮的中毒,無論是單獨(dú)使用還是與其他合法阿片類藥物聯(lián)合使用。世界范圍內(nèi)的幾項(xiàng)研究結(jié)果顯示,在過去幾年中,美沙酮相關(guān)死亡呈上升趨勢(shì),這主要是由于美沙酮在合法和非法來源的廣泛供應(yīng)[39-40]。Wikner等人的研究結(jié)果[41]顯示,2003年至2010年,瑞典有776人死于海洛因,同期有342人死于美沙酮。其他國家也觀察到大量美沙酮死亡:Handley等人[42]發(fā)現(xiàn),2000～2011年間,英格蘭和威爾士涉及海洛因和嗎啡的死亡人數(shù)有所減少,而與美沙酮相關(guān)的死亡人數(shù)則有所增加。

尸檢中,美沙酮中毒死者呈現(xiàn)出阿片類藥物成癮者經(jīng)常發(fā)現(xiàn)的心臟異常,如心室肥大、心臟肥大、纖維化和嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化[43]。心臟的病理組織學(xué)表現(xiàn)證實(shí)了美沙酮的心臟不良反應(yīng),尤其是存在急性心肌損傷的案例。心臟的病理組織學(xué)檢查結(jié)果與之前描述的成癮持續(xù)時(shí)間一致。

病理組織學(xué)發(fā)現(xiàn),大多數(shù)美沙酮中毒死者檢出慢性持續(xù)性病毒性肝炎。肝臟疾病對(duì)藥物代謝的影響是高度可變的,嚴(yán)重肝損傷的吸毒者可能代謝阿片類藥物的能力下降[44]。

在所有美沙酮中毒死者的肺中幾乎都檢測(cè)到急性肺水腫的跡象。然而,在MRDs死者中,肺水腫被認(rèn)為是由心臟引起的,這被噬含血黃素細(xì)胞的存在所支持的(在這些病例中,宏觀和微觀上都沒有肺組織出血)。一直以來,海洛因等阿片類藥物被認(rèn)為與心肌退化無關(guān),而可卡因和甲基苯丙胺等興奮劑類藥物具有心臟毒性。因此,美沙酮的慢性心臟損傷機(jī)制仍需深入探究。

已經(jīng)證實(shí),美沙酮通過抑制心肌細(xì)胞中的hERG K+通道,可以引起QTc間期延長(zhǎng),并導(dǎo)致潛在的致命性心律失常和心源性猝死[45]。最新的體外研究結(jié)果表明,心臟離子通道的藥效學(xué)相互作用增加了美沙酮和地西泮同時(shí)使用的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn),同時(shí)給予地西泮改變美沙酮對(duì)心臟通道的作用是通過 Na+通道水平的相互作用,而不是通過對(duì) K+通道水平的加性作用。因此,地西泮對(duì)美沙酮誘導(dǎo)的Na+通道阻斷的緩解可能會(huì)使hERG K+通道阻斷得不到補(bǔ)償,從而增加心臟風(fēng)險(xiǎn)[38]。此外,美沙酮有兩種對(duì)映體形式:r-美沙酮和s-美沙酮。R-美沙酮主要作為μ-阿片受體與藥物藥理活性有關(guān),而s-美沙酮的藥理活性有限,但具有心臟毒性影響,具有更高的阻斷hERG K+通道的潛力[46]。最近發(fā)表的數(shù)據(jù)表明,CYP2B6慢代謝狀態(tài)與高s-美沙酮血藥濃度相關(guān),但與r-美沙酮血藥濃度無關(guān),后者隨后可引起QTc間隔延長(zhǎng)[46]。此外,研究顯示男性比女性更容易受到低劑量美沙酮相關(guān)QTc延長(zhǎng)的影響[47]。因此,有必要進(jìn)行藥物遺傳學(xué)研究,特別是調(diào)查男性是否更容易受到美沙酮相關(guān)的心臟不良反應(yīng)的影響。

5 結(jié)語

美沙酮是一種長(zhǎng)效阿片類藥物,比其他阿片類藥物具有更高的風(fēng)險(xiǎn),意外死亡的發(fā)生率很高。目前,已經(jīng)采取了許多措施來解決與處方藥相關(guān)的死亡這一日益增長(zhǎng)的問題。其中大部分與處方醫(yī)生的認(rèn)知有關(guān),加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)美沙酮的藥代動(dòng)力學(xué)及其潛在濫用危害的教育,以及對(duì)與美沙酮相關(guān)的死亡人數(shù)不斷增加的認(rèn)識(shí),可能有助于減少該藥物的死亡人數(shù)。