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    鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)

    2022-09-15 10:20:12劉新蓮李琳黃銀愛譚露琪彭金寶
    關(guān)鍵詞:氟化合物烯丙基芳基

    劉新蓮,李琳,黃銀愛,譚露琪,彭金寶

    (五邑大學(xué) 生物科技與大健康學(xué)院,廣東 江門 529020)

    烯丙基偕二氟化合物是一類重要的含氟化合物,該結(jié)構(gòu)不僅存在于藥物中,也是合成其他化合物的重要前體. 其合成方法的研究一直是有機(jī)化學(xué)十分重要的領(lǐng)域,過渡金屬催化的醚化反應(yīng)是有效的方法之一,盡管這種策略具有直觀性,但該方法也具有一定的挑戰(zhàn)性[1-5]. C—F鍵活化是目前有機(jī)氟化學(xué)研究的熱門領(lǐng)域之一,通過C—F鍵官能化來構(gòu)建目標(biāo)化合物分子已經(jīng)成為有機(jī)合成的重要手段,也是有機(jī)化學(xué)中的重要挑戰(zhàn). 但由于C—F鍵具有極高的鍵能,其選擇性活化研究進(jìn)展緩慢,開創(chuàng)性的工作主要集中在各種非催化反應(yīng),包括化學(xué)計(jì)量的硅介導(dǎo)的氫化脫氟、低價鈮介導(dǎo)的氫化脫氟和有機(jī)鋁試劑介導(dǎo)的三氟甲苯活化. 然而,這些方法通常需要相對苛刻的反應(yīng)條件,因此化學(xué)選擇性差. 近年來,C—F鍵活化的研究更多關(guān)注于過渡金屬催化的選擇性的C—F鍵活化.過渡金屬催化也成為目前實(shí)現(xiàn)多氟化合物C—F鍵官能團(tuán)化的主要策略之一[6-10]. 迄今為止,使用Ni、Fe、Rh、Ir、Cu催化劑設(shè)計(jì)的選擇性C—F鍵活化已經(jīng)得到了深入的研究. 與以往的方法相比,這類反應(yīng)通常在較為溫和的條件下進(jìn)行,并以較高的產(chǎn)率得到了目標(biāo)產(chǎn)物. 這些反應(yīng)同時具有極好的選擇性和官能團(tuán)兼容性. 其中,偕二氟化合物就是一種經(jīng)典的有多個C—F鍵的化合物,至今已有許多關(guān)于偕二氟化合物烯丙基化或亞甲基化的報道,但迄今為止鮮有偕二氟化合物醚化反應(yīng)的報道. 本文選擇苯酚和偕二氟化合物作為研究的起始材料,對之進(jìn)行鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的研究.

    1 背景介紹

    成醚類化合物的最常用的方法是利用醇鈉與鹵代烴RX的SN2反應(yīng),即Williamson反應(yīng)(圖1-a).該反應(yīng)選用伯鹵代烷時效果最好,仲鹵代烷的消除產(chǎn)物較多,而叔鹵代烷在強(qiáng)堿(醇鈉)的作用下,只能得到烯烴. 因此在合成混醚時,必須選擇適當(dāng)?shù)脑辖M合. 另外,Mitsunobu反應(yīng)和芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)也是合成芳基醚類化合物的常用方法,可用于合成脂肪醚、環(huán)醚及芳基醚.

    烯丙基芳基醚結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中,在生物制藥和許多精細(xì)化學(xué)品的研究領(lǐng)域都有著非常重要的作用[11-13]. 此外,在有機(jī)合成領(lǐng)域,烯丙基芳基醚還是許多有機(jī)反應(yīng)的重要起始原料,如Claisen重排反應(yīng)[14]、[1,3]-σ遷移反應(yīng)和烯丙基取代反應(yīng)[15]. 一直以來,科研工作者都在探究更加簡單高效的合成烯丙基芳基醚的方法. 過渡金屬催化合成烯丙基芳基醚的反應(yīng)已經(jīng)取得了許多進(jìn)展,使用苯酚鹽或過量的苯酚作為外源親核試劑,大多數(shù)方法在反應(yīng)過程中產(chǎn)生了Pd、Rh和Ir的烯丙基中間體. 1995年,GOU等[16]通過鈀催化苯酚和烯丙基碳酸酯的醚化反應(yīng)很容易地制備了各種烯丙基芳基醚,該過程的區(qū)域選擇性取決于溫度. 1997年,SATOH等[17]利用鈀和異丙醇鈦協(xié)同催化烯丙醇與酚類化合物的醚化反應(yīng),以中等至良好的產(chǎn)率得到了烯丙基苯基醚類化合物.2009年,MINO等[18]使用鈀催化烯丙基芳基醚與芳基碘化物的Mizoroki-Heck反應(yīng)(圖1-b),在非常溫和的反應(yīng)條件下,使用催化量的醋酸鈀在DMF中、50°C下以腙作為配體,以良好的產(chǎn)率得到了一系列烯丙基芳基醚的產(chǎn)物. 然而,文獻(xiàn)報道的諸多合成方法對C—Br鍵或者C—I鍵的活化比較多,很少有對C—F鍵進(jìn)行活化的. Pan等[19]2020年報道了銠催化的烯丙基二氟化物的不對稱芳基化,即在手性二烯-銠絡(luò)合物催化下,從容易獲得的E-烯丙基二氟化物與芳基硼酸反應(yīng)得到高產(chǎn)率的手性單氟烯烴(圖1-c),并具有完美的對映體選擇性(ee)> 99%和高水平的Z/E選擇性(高達(dá) 20 :1).受文獻(xiàn)報道和前期工作的啟發(fā),我們設(shè)想用苯酚和偕二氟化合物作為原料,利用鈀促進(jìn)的C—F鍵醚化反應(yīng)制備相應(yīng)的烯丙基苯基醚衍生物(圖1-d).

    圖1 醚化反應(yīng)背景介紹

    2 鈀催化偕二氟化合物雙醚化反應(yīng)的條件篩選

    如圖2所示,本研究的偕二氟化物底物[20]很容易從廉價的商業(yè)來源(烯烴和溴二氟乙酸乙酯)中一步制備,且有較高的產(chǎn)率和選擇性.

    圖2 偕二氟化合物的合成

    如圖3所示,我們以苯酚、二氟烯烴作為模板底物,醋酸鈀作為催化劑,三(對甲苯基)膦(P(p- tolyl)3)作為配體,碳酸銫作為堿,甲基叔丁基醚作為溶劑,在90°C的溫度下嘗試了本文設(shè)計(jì)的雙醚化反應(yīng). 經(jīng)過10 h的反應(yīng),能夠以56%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的雙醚類化合物(表1-3).

    圖3 鈀催化偕二氟化合物雙醚化反應(yīng)

    按表1所列方案,我們確定了優(yōu)化的反應(yīng)條件:

    1)催化劑的篩選. 催化劑對目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響比較明顯. 表1-1~1-4表明,二價鈀的催化劑都能夠以中等至良好的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物;但PdCl2的催化產(chǎn)率較低,基本上沒有目標(biāo)產(chǎn)物. 通過篩選,選擇 Pd(OAc)2作為催化劑時,產(chǎn)率可以達(dá)到56%. 此外,我們嘗試不用催化劑來完成該反應(yīng)歷程,但結(jié)果不理想,反應(yīng)完成后,沒有檢測到任何產(chǎn)物.

    2)配體的篩選(表1-5~1-9). 以 Pd(OAc)2作為最優(yōu)的催化劑,當(dāng)使用單齒配體 P(p-tolyl)3時,能夠以56%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物,所以首先篩選了一些單齒配體. 我們發(fā)現(xiàn),一系列三芳基單齒膦配體比較適合該反應(yīng),如PPh3獲得了23%的產(chǎn)率(表1-5). 隨后,我們又嘗試了大位阻的單齒配體 BuPAd2,但是結(jié)果不理想,基本觀察不到產(chǎn)物(表1-6). 另外,電子性質(zhì)相似而位阻更大的三芳基單齒膦配體如 P(o-tolyl)3,也不能使反應(yīng)進(jìn)行(表1-7). 單齒配體除 P(p-tolyl)3外,其余配體都不太適合. 我們又對雙膦配體進(jìn)行了篩選,當(dāng)使用雙膦配體Xantphos時,產(chǎn)率只有15%(表1-8);當(dāng)選用DPPP作為配體,只以30%的產(chǎn)率得到了相應(yīng)的雙醚類化合物(表1-9). 這表明配體的空間位阻效應(yīng)對反應(yīng)歷程影響比較明顯. 綜上,我們選用 P(p-tolyl)3作為最終的配體.

    3)堿的篩選(表1-10~1-13). 以苯酚、二氟烯烴作為模板底物, Pd(OAc)2為催化劑,P (p-tolyl)3為配體,甲基叔丁基醚作為溶劑的條件下,對堿進(jìn)行了篩選. 可以看到, Na2CO3只得到了20%的產(chǎn)率(表1-11),而強(qiáng)堿 Cs2CO3的反應(yīng)效果更好(表1-3);有機(jī)堿中TEA不能使反應(yīng)進(jìn)行,DBU可以得到30%的產(chǎn)率.

    4)溶劑的篩選(表1-14~1-17). 該反應(yīng)在非極性溶劑中效果較好,其中,在甲苯溶劑以40%的產(chǎn)率得到雙醚類化合物(表1-15);在醚類溶劑如THF和dioxane,分別以25%和31%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物(表1-16~1-17). 而當(dāng)使用極性溶劑如乙腈時,幾乎檢測不到反應(yīng)產(chǎn)物(表1-14). 最終,以甲基叔丁基醚作為最優(yōu)溶劑,產(chǎn)率達(dá)到56%(表1-3).

    5)反應(yīng)溫度的篩選(表1-18~1-21). 溫度對該雙醚化反應(yīng)同樣起著重要的影響. 當(dāng)溫度降低到60°C時,產(chǎn)物產(chǎn)率達(dá)到了68%(表1-18). 當(dāng)溫度降低到70°C時,產(chǎn)物產(chǎn)率達(dá)到了76%(表1-19).當(dāng)溫度達(dá)到80°C時,產(chǎn)物產(chǎn)率為54%(表1-20). 而當(dāng)溫度繼續(xù)增加到110°C時,就觀察不到目標(biāo)產(chǎn)物了(表1-21). 因此,我們后續(xù)的反應(yīng)都是在70°C下進(jìn)行的.

    表1 雙醚化反應(yīng)的優(yōu)化

    綜上,本文確定的最優(yōu)反應(yīng)條件:苯酚(0.5 mmol)、二氟烯烴(0.20 mmol)、醋酸鈀(5 mol%)、P(p-tolyl)3(10 mol%)、碳酸銫(0.6 mmol)、甲基叔丁基醚(2 mL)、70°C、10 h. 該條件下能夠以76%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的醚類化合物.

    3 反應(yīng)的底物適應(yīng)性

    為了說明該醚化過程有良好的底物適應(yīng)性,我們對不同苯酚的底物范圍進(jìn)行了拓展,具體如圖4所示:1)總體來講,大多數(shù)不同取代基的苯酚都能夠以中等至良好的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物(3aa-3ap);同時,對于大部分底物,除了雙醚化的產(chǎn)物之外,我們也觀察到了部分單醚化的產(chǎn)物,以及少量雙醚化產(chǎn)物水解的副產(chǎn)物. 2)當(dāng)苯環(huán)對位上含有如甲基、乙基、叔丁基等給電子基團(tuán)時,分別以37%、50%和51%的產(chǎn)率得到對應(yīng)的醚類化合物(3ac、3af、3ah). 3)當(dāng)苯環(huán)對位上含有氯、溴等吸電子基團(tuán)時,分別以30%和65%的產(chǎn)率得到對應(yīng)的醚類化合物(3ae、3ai). 這表明,電子效應(yīng)對于該反應(yīng)有影響. 4)不同取代基團(tuán)在苯環(huán)鄰位和對位時對產(chǎn)物產(chǎn)率有不同影響,而取代基的空間位阻效應(yīng)對該反應(yīng)沒有顯著的影響(3ac vs 3an,3ab vs3ad vs3ai). 鄰位有溴取代的底物,以60%的產(chǎn)率得到了相應(yīng)的醚類化合物(3ad);間位有溴取代的底物,以40%的產(chǎn)率得到了相應(yīng)的醚類化合物(3ab);對位有溴取代的底物,以65%的產(chǎn)率得到了相應(yīng)的醚類化合物(3ai). 5)當(dāng)苯酚的苯環(huán)上含有兩個取代基時,也能夠以中等的產(chǎn)率得到對應(yīng)的醚類產(chǎn)物. 例如,4-溴-3-甲氧基苯酚可以以43%和50%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物(3aj)和(3ak),3,5-二甲基苯酚也可以以38%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的醚類化合物(3ao),3,4-二甲基苯酚也可以以35%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的醚類化合物(3am).6)苯環(huán)上沒有取代的偕二氟底物與4-溴苯酚反應(yīng),也得到了60%的產(chǎn)物(3ap).

    圖4 雙醚化反應(yīng)的底物拓展

    4 結(jié)論

    本文利用偕二氟化合物和苯酚作為簡單的前體,發(fā)展了鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng),合成了這類烯丙基芳基醚類化合物. 這種雙醚化反應(yīng)方法具有條件溫和、操作簡單的特點(diǎn),是一種有價值的合成方法. 本文結(jié)果也為醚類化合物合成提供了一個新的思路.

    5 實(shí)驗(yàn)部分及數(shù)據(jù)

    5.1 試劑、溶劑和分析方法

    除非另有說明,所有反應(yīng)均在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行. 所有試劑均來自商業(yè)來源并且未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用. 所有溶劑均通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)干燥并在使用前蒸餾. 使用石油醚(沸點(diǎn)60~90°C)和乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠(200~300目)上進(jìn)行柱層析. NMR光譜記錄在Bruker Avance上(500 MHz的1H NMR、126 MHz的13C NMR),波譜數(shù)據(jù)以 CDCl3(1H NMRδ7.26,13C NMRδ77.16)作為溶劑. 高分辨率質(zhì)譜(HRMS)由Thermo Fisher Scientific獲得. 其主體由兩部分組成:Thermo Scientific的UltiMate 3000系列液相系統(tǒng)和Thermo Scientific Q-Exactive組合四極桿Orbitrap質(zhì)譜儀. 所有耦合常數(shù)(J)均以Hz為單位. 使用以下縮寫描述峰分裂:s =單峰,d =雙峰,dd =雙雙峰,t =三峰,dt =雙三峰,q =四峰,m =多重峰.

    5.2 偕二氟化合物合成的一般操作

    在50 mL雙口瓶中,稱取溴二氟乙酸乙酯(1.53 g,7.50 mmol,1.5當(dāng)量),PMDETA(五甲基二亞乙基三胺)(1.30 g,7.50 mmol,1.5當(dāng)量)和碘化亞銅(95.30 mg,0.50 mmol,10 mol%),使用雙排管抽換N23次,之后往體系中加入苯乙烯(521.00 mg,5.00 mmol,1.0當(dāng)量)和10 mL的乙腈. 混合物在80°C油浴下攪拌12 h,TLC監(jiān)測反應(yīng)完成后,冷卻至室溫,往體系中加入水(10 mL),混合物分別用乙酸乙酯(20 mL)萃取3次. 合并有機(jī)層,用飽和食鹽水洗滌,有機(jī)相用無水 Na2S O4干燥. 過濾濃縮濾液,粗產(chǎn)物用柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/20)得到產(chǎn)物1a為無色油狀物(1.02 g,產(chǎn)率90%).

    5.3 鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的一般操作

    以3aa為例,在15 mL厚壁耐壓管中,稱取二氟烯烴(48.00 mg,0.20 mmol)、對甲氧基苯酚(62.00 mg,0.50 mmol)、醋酸鈀(2.25 mg,5 mol%), P(p- tolyl)3(3.08 mg,10 mol%),碳酸銫(195.00 mg,0.60 mmol),使用雙排管抽換N23次,之后往體系中加入2 mL的MTBE,密封后置于70°C下反應(yīng)10 h. 之后,冷卻至室溫,過濾濃縮濾液,粗產(chǎn)物用柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷= 1 : 100 ~ 1 :50)得到產(chǎn)物.

    5.4 化合物的合成及部分波譜數(shù)據(jù)

    根據(jù)上述鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的通用合成方法,用4-甲基苯酚和偕二氟化合物制備. 產(chǎn)物用乙酸乙酯/石油醚 = 1 :100純化得到3ac為黃色液體.1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.28 (d ,J= 7.8 Hz,2H), 7.14 (t ,J= 8.6 Hz,6H),7.08 (d,J= 16.1 Hz,1H), 7.04 (d ,J= 8.4 Hz,4H), 6.27 (d ,J= 16.1 Hz,1H),4.16 (d d,J= 13.9 7.0 Hz,2H), 2.34 (s ,3H), 2.26 (s,6H), 1.09 (t ,J= 7.1 Hz,3H).13C NMR (126 MHz,CDCl3)δ167.7,152.047,138.778,CDCl3)δ167.7,152.047,138.778135.537,132.778,132.5,129.8,129.427,127.1,124.3,119.4,101.7,62.4,20.7,13.9.

    根據(jù)上述鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的通用合成方法用4-異丙基苯酚和偕二氟化合物制備. 產(chǎn)物用乙酸乙酯/石油醚 = 1 :100純化得到3ag為黃色液 體.1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.28 (s ,2H), 7.17 (d ,J= 8.5 Hz,4H),7.13 (d,J=7.7 Hz,2H), 7.08 (d ,J= 8.5 Hz,5H), 6.27 (d ,J= 16.1 Hz,1H), 4.15 (q ,J= 7.1 Hz,2H),2.83 (dt,J= 13.7,6.9 Hz,2H), 2.34 (s ,3H), 1.19 (d ,J= 6.9 Hz,12H),1.01 (t,J= 7.1 Hz,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ167.5,152.2,143.3,138.6,135.4,132.7,129.3,127.0,127.0,124.3,119.1,101.6,62.1,33.3,24.1,21.3,13.7.

    根據(jù)上述鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的通用合成方法,用4-溴苯酚和偕二氟化合物制備. 產(chǎn)物用乙酸乙酯/石油醚 = 1 :100純化得到3ai為深黃色油 狀 液 體.1H N MR (500 MHz,CDCl3)δ7.36 (d ,J= 9.0 Hz,4H),7.30 ~7.24 (m , 2H),7.15 (d,J= 7.9 Hz,2H), 7.12 (d ,J= 9.0 Hz,4H), 7.06 (d ,J= 16.1 Hz,1H),6.2 2 (d,J=16.1 Hz,1H), 4.19 (q ,J=7.1 Hz,2H ), 2.35 (s ,3H), 1.11 (t ,J= 7.1 Hz,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ166.8,153.1,139.3,136.4,132.4,132.3,129.6,127.2,122.9,121.0,116.0,101.7,62.8,21.4,13.9.

    根據(jù)上述鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的通用合成方法,用4-溴-3-甲氧苯酚和偕二氟化合物制備. 產(chǎn)物用乙酸乙酯/石油醚 = 1 :100純化得到3ak為黃色液體.1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.39 (d,J= 8.8 Hz,2H),7.30 (d,J=8.0 Hz,2H) , 7.18 ~7.13 (m ,4H), 7.10 (d ,J= 16.1 Hz,1H), 2.7.00 (d d,J= 8.8,8 Hz,2H),6.25 (d,J= 16.1 Hz,1H), 4.21 (q ,J= 7.1 Hz,2H), 2.39 ~2.31 (m ,9H),1.13 (t,J= 7.1 Hz ,3H).

    根據(jù)上述鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的通用合成方法用3,4-二甲基苯酚和偕二氟化合物制備. 產(chǎn)物用乙酸乙酯/石油醚 = 1 :100純化得到3am為黃色液體.1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.28 (d,J= 8.0 Hz,2H),7.13 (d,J=7.9 Hz,2H) , 7.08 (d ,J= 16.1 Hz,1H), 7.05 (s ,2H), 7.01 (d d,J= 8.4,2.1 Hz,2H),6.97 (d,J=8.3 Hz,2H ), 6.26 (d ,J= 16.1 Hz,1H), 4.18 (q ,J= 7.1 Hz,2H), 2.34 (s ,3H ), 2.18 (d,J= 17.2 Hz,12H),1.09 (t,J=7.1 Hz,3H) .13C NMR(1 26 MHz,CDCl3)δ167.8,152.3,138.7,137.6,135.4,132.9,131.1,130.2,129.4,127.1,124.5,120.7,116.6,101.6,62.3,21.4,20.1,19.1,13.9.

    根據(jù)上述鈀催化的偕二氟化合物的雙醚化反應(yīng)的通用合成方法,用4-溴苯酚和偕二氟化合物制備. 產(chǎn)物用乙酸乙酯/石油醚 = 1 :100純化得到3ap為黃色液體.1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.59 (d ,J= 8.1 Hz,2H ), 7.46 (d ,J= 8.1 Hz,2H),7.37 (d,J= 8.9 Hz,4H), 7.12 (t ,J= 9.7 Hz,5H), 6.35 (d ,J= 16.1 Hz,1H),4.1 9 (q,J=7.1 Hz,2H), 1.11 (t,J= 7.1 Hz,3H).13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ166.5,153.0,138.4,135.2,132.5,127.5,126.8,125.9,125.9,120.9,116.4,101.4,63.0,14.0.

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