急性移植物抗宿主病患者發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病危險(xiǎn)因素及預(yù)防措施分析

任永亞，馬 驍，楊 永，車(chē) 梅，李東洋，錢(qián)棋棋

（1.蘇州弘慈血液病醫(yī)院血液科，江蘇 蘇州 215128；2蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，江蘇 蘇州 215128）

異基因造血干細(xì)胞移植是目前臨床治療嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病的主要治療方法，導(dǎo)致干細(xì)胞移植后患者非復(fù)發(fā)性死亡的主要原因?yàn)橐浦蚕嚓P(guān)血栓性微血管病并發(fā)癥，移植相關(guān)血栓性微血管病是干細(xì)胞移植后患者主要移植相關(guān)血栓性微血管病并發(fā)癥之一[1]。對(duì)干細(xì)胞移植后患者進(jìn)行急性移植物抗宿主病的預(yù)防或治療均可能導(dǎo)致移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)生[2-3]。本研究對(duì)急性移植物抗宿主病患者發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病危險(xiǎn)因素及預(yù)防措施進(jìn)行研究，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017年1月－2020年12月我院收治的409例急性移植物抗宿主病患者的臨床資料，根據(jù)患者是否發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病分為微血管病組（25例）和非微血管病組（384例），2組患者的具體一般資料見(jiàn)表1。本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）急性移植物抗宿主病、移植相關(guān)血栓性微血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《血液病診療指南》[4-5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)者；2）臨床資料完整者；3）移植成功者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并嚴(yán)重感染性疾病者；2）合并自身免疫性疾病者；3）合并其他血液系統(tǒng)疾病者；4）合并惡性腫瘤者等。

1.3 方法及觀察指標(biāo)

1.3.1 急性移植物抗宿主病患者發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病的單因素分析 統(tǒng)計(jì)急性移植物抗宿主病患者血栓性微血管病發(fā)生情況，并統(tǒng)計(jì)2組性別、年齡、診斷疾病、移植時(shí)狀態(tài)、移植前化療療程、移植距離末次化療時(shí)間、供體類(lèi)型、ABO血型、干細(xì)胞來(lái)源、預(yù)處理方案、預(yù)處理是否包含全身照射（TBI）、造血干細(xì)胞移植特異性合并癥指數(shù)積分[6]、急性移植物抗宿主病起始特征、急性移植物抗宿主病峰值嚴(yán)重程度[7]、一線治療方案、一線治療失敗情況、二線治療方案、一線治療緩解后復(fù)發(fā)情況、其他移植相關(guān)血栓性微血管病并發(fā)癥等情況。

1.3.2 急性移植物抗宿主病患者發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病的危險(xiǎn)因素 根據(jù)單因素結(jié)果，采用多因素Logistic回歸分析急性移植物抗宿主病患者發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，χ2檢驗(yàn)，多組間比較采用χ2趨勢(shì)檢驗(yàn)。急性移植物抗宿主病患者發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病的危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic回歸分析進(jìn)行。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性移植物抗宿主病患者發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病的單因素分析

見(jiàn)表1。

表1 急性移植物抗宿主病患者發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病的單因素分析 例（%）

2.2 急性移植物抗宿主病患者發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病的多因素Logistic回歸分析

見(jiàn)表2。

表2 急性移植物抗宿主病患者發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病的多因素Logistic回歸分析

3 討論

臨床研究[8-9]結(jié)果顯示，發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病的急性移植物抗宿主病患者死亡率為67.00%，說(shuō)明合并移植相關(guān)血栓性微血管病的急性移植物抗宿主病患者預(yù)后較差，死亡率較高。本研究結(jié)果顯示，409例急性移植物抗宿主病患者移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)生率為6.11%，說(shuō)明急性移植物抗宿主病患者移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)生的幾率較高。嚴(yán)重的急性移植物抗宿主病是移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，同時(shí)對(duì)急性移植物抗宿主病患者進(jìn)行治療也會(huì)導(dǎo)致移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高，說(shuō)明在對(duì)急性移植物抗宿主病患者進(jìn)行治療的過(guò)程中，患者很可能已經(jīng)發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病，移植相關(guān)血栓性微血管病的發(fā)生會(huì)增加急性移植物抗宿主病的治療難度[10]。因此對(duì)急性移植物抗宿主病患者移植相關(guān)血栓性微血管病的相關(guān)影響因素進(jìn)行分析并提早識(shí)別，制定針對(duì)性的預(yù)防措施，對(duì)降低急性移植物抗宿主病患者移植相關(guān)血栓性微血管病的發(fā)生，改善患者預(yù)后具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，移植60 d后發(fā)病、起始嚴(yán)重程度Ⅲ度及以上、一線治療失敗、二線治療方案為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑均為急性移植物抗宿主病患者發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。急性移植物抗宿主病主要發(fā)生在干細(xì)胞移植后100 d以?xún)?nèi)，在移植60 d后發(fā)病說(shuō)明患者肝臟、胃腸道的慢性損傷已經(jīng)較嚴(yán)重。研究[11]分析急性移植物抗宿主病和移植相關(guān)血栓性微血管病的關(guān)系結(jié)果顯示，移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)生的時(shí)間距離急性移植物抗宿主病診斷的中位時(shí)間為25 d，距一線治療失敗的中位時(shí)間為15 d，提示急性移植物抗宿主病診斷或發(fā)病時(shí)間越長(zhǎng)，患者移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)越高，因此在急性移植物抗宿主病發(fā)病3周左右及一線治療失敗后2周左右應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行移植相關(guān)血栓性微血管病的篩查，預(yù)防或及早發(fā)現(xiàn)移植相關(guān)血栓性微血管病的發(fā)生。急性移植物抗宿主病相關(guān)血栓性微血管病的細(xì)胞毒性可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子合成降低、活性下調(diào)甚至喪失活性，導(dǎo)致移植相關(guān)血栓性微血管病的發(fā)生，同時(shí)急性移植物抗宿主病還可通過(guò)抗體沉積和補(bǔ)體激活等機(jī)制導(dǎo)致組織損傷，引起血管內(nèi)皮損傷，引發(fā)移植相關(guān)血栓性微血管病[12]。急性移植物抗宿主病起始嚴(yán)重程度Ⅲ度及以上說(shuō)明患者發(fā)病較急，發(fā)病之初患者即發(fā)生較嚴(yán)重的血管內(nèi)皮損傷，移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高。因此在患者進(jìn)行干細(xì)胞移植后的100 d以?xún)?nèi)，應(yīng)密切觀察患者急性移植物抗宿主病的發(fā)生，同時(shí)使用效果溫和的藥物對(duì)患者進(jìn)行預(yù)防急性移植物抗宿主病的治療，以降低移植相關(guān)血栓性微血管病的發(fā)生。血管內(nèi)皮細(xì)胞是急性移植物抗宿主病的靶細(xì)胞，一線治療主要采用激素進(jìn)行治療，其可同時(shí)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的合成及前列環(huán)素、前列腺素的合成，促進(jìn)血小板聚集，導(dǎo)致血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高，因此一線治療失敗的急性移植物抗宿主病患者移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高，同時(shí)一線治療失敗的患者其體內(nèi)可能存在更加劇烈的炎性因子風(fēng)暴，容易導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損加重，進(jìn)一步升高移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13]。因此對(duì)于進(jìn)行一線治療的急性移植物抗宿主病患者，在進(jìn)行激素治療前應(yīng)該嚴(yán)格評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度，根據(jù)評(píng)估結(jié)果合理控制激素的用量，降低移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可通過(guò)促進(jìn)急性移植物抗宿主病患者血小板聚集、細(xì)胞毒性，引起患者一氧化氮、前列環(huán)素合成降低及血栓素、血栓調(diào)節(jié)蛋白、內(nèi)皮素、血管性血友病因子表達(dá)上調(diào)而引起機(jī)體微血栓的形成，導(dǎo)致急性移植物抗宿主病患者移植相關(guān)血栓性微血管病的發(fā)生[14]。對(duì)于一線治療失敗的患者，由于患者已經(jīng)具有微血栓形成的高危因素，同時(shí)機(jī)體內(nèi)皮系統(tǒng)可能已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑用于二線治療時(shí)，以上因素可放大鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的副作用而導(dǎo)致急性移植物抗宿主病患者發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病，二次打擊學(xué)說(shuō)也支持了此理論，二次打擊認(rèn)為，移植后由于HLA不匹配、無(wú)關(guān)供者等產(chǎn)生的一次打擊使得機(jī)體處于血管內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的促凝狀態(tài)，而鈣調(diào)磷酸酶抑制劑促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致補(bǔ)體系統(tǒng)異?；罨M(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮，形成二次打擊，促進(jìn)血小板聚集，體內(nèi)微血栓發(fā)生，引發(fā)移植相關(guān)血栓性微血管病[15]。因此在對(duì)急性移植物抗宿主病患者使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑進(jìn)行治療時(shí)，需要密切控制藥物的用量，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者機(jī)體微血栓形成的情況，降低患者移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，急性移植物抗宿主病患者發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括移植60 d后發(fā)病、起始嚴(yán)重程度Ⅲ度及以上、一線治療失敗、二線治療方案為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等，據(jù)此可對(duì)有以上特征的急性移植物抗宿主病患者進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)或治療，以降低患者移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。由于期間患者移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)病率較低，因此發(fā)生移植相關(guān)血栓性微血管病的患者病例數(shù)較少，可能對(duì)危險(xiǎn)因素的分析產(chǎn)生一定影響，導(dǎo)致部分結(jié)果存在偏倚，因此本研究后續(xù)可進(jìn)一步延長(zhǎng)病例收集時(shí)間，擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)一步探討急性移植物抗宿主病患者移植相關(guān)血栓性微血管病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，提高研究結(jié)果的可靠性。