基于MRI的中孕期非綜合征唇和（或）腭裂胎兒腦二維徑線定量評估

李貞，王克揚，王莉，姚苓，馬玉慶，吳青青*

1.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院超聲科，北京 100026；2.北京婦幼保健院，北京 100026；3.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院放射科，北京 100026；*通信作者 吳青青 qingqingwu@ccmu.edu.cn

唇和（或）腭裂（cleft lip and/or palate，CL/P）是口腔頜面外科最常見的先天性出生障礙，其中不合并其他系統(tǒng)畸形者稱為非綜合征唇和（或）腭裂（nonsyndromic CL/P，NSCL/P），約占70%[1]。我國CL/P發(fā)生率高于全球平均水平，每年新增NSCL/P新生兒約2.3萬例[2]。胚胎發(fā)育研究證實，伴隨唇裂/腭裂發(fā)生，NSCL/P小鼠神經元發(fā)育異常[3]。目前NSCL/P人群認知功能障礙病因模型認為，NSCL/P患者腦發(fā)育異常與唇裂/腭裂同時發(fā)生，導致其出現認知功能障礙（中樞性聽覺處理障礙、語言功能障礙、學習障礙、注意力障礙等）的風險遠高于正常人群[4-7]。NSCL/P新生兒合并聲調誘發(fā)的相關電位異常，提示其可能在胎兒期已出現腦結構及功能異常[8]。與正常人群相比，NSCL/P兒童及成人合并聽覺、語言功能、行為及社會功能相關腦區(qū)結構異常[9-13]，但目前鮮有評價NSCL/P胎兒腦結構的研究。本研究采用產前MRI量化評價NSCL/P胎兒腦二維徑線，為產前量化評估NSCL/P胎兒腦發(fā)育、胎兒出生后盡早開始認知功能檢測及干預提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性納入2018年1月—2019年12月在首都醫(yī)科大學附屬北京婦產醫(yī)院招募的30例NSCL/P胎兒和30例正常胎兒（對照組）。兩組胎兒孕周、性別、兩組孕婦（受試胎兒母親）年齡相匹配。納入標準：單胎妊娠、合并/不合并CL/P。排除標準：①胎兒合并其他系統(tǒng)發(fā)育異常，如肢體、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)異常等；②胎兒合并染色體異常；③胎兒宮內生長受限；④孕婦合并妊娠期并發(fā)癥（如妊娠期高血壓、糖尿病等）；⑤孕婦合并MRI禁忌證。對照組征募因胎兒體位原因，胎兒超聲篩查中顱內結構顯示不清者，孕婦自愿進行MRI檢查以了解胎兒顱腦結構發(fā)育情況。本研究經本院醫(yī)學研究倫理委員會批準（2017-KY-085-02），所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 囑孕婦仰臥或左側臥，平靜呼吸，足先進，先定位并掃查胎兒后，重點掃描胎兒頭部。胎兒頭顱圖像采集使用GE 3T MR 振掃描儀Discovery750，腹部8通道線圈。掃描參數[14]：采集全腦軸位T2WI：TR 2 152 ms，TE 84.5 ms，矩陣384×384，采集次數1～3次，層厚2 mm，間隔0 mm，層數36。于母體屏氣、胎兒胎動較少時采集數據。胎動頻繁時囑孕婦休息后再次采集。

1.3 胎兒顱腦二維徑線測量 由1名具有3年兒童神經影像學診斷經驗的主治醫(yī)師測量胎兒大腦相關徑線（圖1），包括：骨雙頂徑（skull biparietal diameter，SBD）：軸位胎兒雙側頂骨間的最寬距離，測量標置于一側頂骨外緣到對側頂骨內緣（圖1A）；骨枕額徑（skull occipitofrontal diameter，SOD）：軸位額骨和枕骨之間的最寬距離，測量標置于顱骨低信號區(qū)中間（圖1B）；頭圍（head circumference，HC）：軸位顱骨外緣最大周長（圖1C），沿顱骨外緣進行勾勒[15]；小腦最大橫徑（transverse cerebellar diameter，TCD）：軸位胎兒小腦半球最寬左右徑（圖1D）[15]；外側裂深度（sylvian fissure depths，SFD）：在緊靠前連合和透明隔腔下方的軸位上測量，從島葉皮質最外緣到蛛網膜下腔與顱骨之間的界面，垂直于正中縱裂的線（圖1E）[16]；島葉深度（insular depths，ID）：在緊靠前連合和透明隔腔下方的軸位上測量，從正中縱裂到島葉皮質最外緣的垂直線（圖1F）[16]。在左、右兩側腦半球分別測量SFD及ID（圖1F）。以上均重復測量3次，取平均值。計算與SBD的比值，校正雙側SFD及ID（SFD/SBD、ID/SBD）[16]。

圖1 胎兒T2WI標準平面及顱腦二維徑線測量指標。A：骨雙頂徑；B：骨枕額徑；C：頭圍；D：小腦最大橫徑；E：外側裂深度；F：島葉深度

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0軟件，計量資料以±s表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗；分別對兩組胎兒孕周與SBD、SOD、TCD、HC、SFD、ID、雙側SFD/SBD、雙側ID/SBD進行Pearson相關分析，以擬合直線圖表示結果，同時進行線性回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 兩組孕婦年齡、胎兒孕周、性別組成差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 NSCL/P胎兒與對照組胎兒一般資料比較

2.2 腦二維參數與孕周的關系 兩組胎兒SBD、SOD、TCD、左側外側裂深度（L-SFD）、右側外側裂深度（RSFD）、左側島葉深度（L-ID）、右側島葉深度（R-ID）、HC均與孕周呈正相關，各徑線隨孕周增加而增大（NSCL/P組r=0.936、0.884、0.918、0.881、0.852、0.559、0.755、0.920，P均＜0.01；對照組r=0.878、0.937、0.888、0.512、0.513、0.847、0.817、0.931，P均＜0.01），見圖2。NSCL/P組左側外側裂深度與骨雙頂徑比值（LSFD/SBD）與孕周呈正相關（r=0.611，P＜0.001），NSCL/P組胎兒右側外側裂深度與骨雙頂徑比值（R-SFD/SBD，r=0.331）、左側島葉深度與骨雙頂徑比值（L-ID/SBD，r=-0.197）、右側島葉深度與骨雙頂徑比值（R-ID/SBD，r=-0.137）與孕周無相關性（P均＞0.05）；對照組LSFD/SBD（r=-0.163）、R-SFD/SBD（r=-0.231）、L-ID/SBD（r=0.143）、R-ID/SBD（r=0.097）與孕周無相關性（P均＞0.05）。

圖2 兩組胎兒腦二維徑線測量指標與孕周分布的散點圖及生長擬合直線。紅色空心圓、紅色直線表示NSCL/P組，藍色空心圓、藍色直線表示對照組；SBD：骨雙頂徑；SOD：骨枕額徑；HC：頭圍；TCD：小腦最大橫徑；L-SFD：左側外側裂深度；R-SFD：右側外側裂深度；L-ID：左側島葉深度；R-ID：右側島葉深度

NSCL/P胎兒各指標與孕周的線性回歸方程分別為：SBD（mm）=3.296×孕周-17.857，r2=0.876，P＜0.001；SOD（mm）=3.933×孕周-21.947，r2=0.781，P＜0.001；TCD（mm）=1.621×孕周-13.799，r2=0.843，P＜0.001；L-SFD（mm）=0.943×孕周-12.860，r2=0.776，P＜0.001；R-SFD（mm）=0.729×孕周-7.281，r2=0.727，P＜0.001；L-ID（mm）=0.686×孕周+0.938，r2=0.312，P=0.001；R-ID（mm）=0.812×孕周-2.491，r2=0.571，P＜0.001；HC（mm）=4.463×孕周-24.576，r2=0.846，P＜0.001。

對照組胎兒各指標與胎兒孕周的線性回歸方程分別為：SBD（mm）=3.274×孕周-16.913，r2=0.770，P＜0.001；SOD（mm）=3.570×孕周-12.513，r2=0.877，P＜0.001；TCD（mm）=1.671×孕周-14.612，r2=0.789，P＜0.001；L-SFD（mm）=0.420×孕周+0.840，r2=0.262，P=0.004；R-SFD（mm）=0.455×孕周-0.242，r2=0.263，P=0.004；L-ID（mm）=1.053×孕周-7.552，r2=0.718，P＜0.001；R-ID（mm）=1.030×孕周-7.064，r2=0.668，P＜0.001；HC（mm）=4.225×孕周-18.165，r2=0.866，P＜0.001。

2.3 兩組胎兒腦二維參數差異 兩組SBD、SOD、TCD、HC差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；NSCL/P胎兒L-SFD/SBD、R-ID/SBD低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 NSCL/P胎兒與對照組胎兒腦二維徑線比較（±s）

表2 NSCL/P胎兒與對照組胎兒腦二維徑線比較（±s）

注：NSCL/P：非綜合征唇和（或）腭裂；SBD：骨雙頂徑；HC：頭圍；SOD：骨枕額徑；TCD：小腦最大橫徑；L-SFD：左側外側裂深度；R-SFD：右側外側裂深度；L-ID：左側島葉深度；R-ID：右側島葉深度

組別例SBD HC SOD TCD R-SFD/數（mm）（mm）（mm）（mm）L-SFD/SBD SBD L-ID/SBD R-ID/SBD NSCL/P 30 63.06±6.13 84.98±8.45 74.61±7.75 25.99±3.07 0.162±0.018 0.168±0.014 0.282±0.030 0.277±0.022 0.288±0.018 t值 -1.545 -1.555 -1.506 -1.857 -2.958 -0.936 -1.003 -2.246對照組30 65.41±5.67 88.08±6.90 77.27±5.79 27.41±2.86 0.174±0.015 0.171±0.013 0.288±0.016 P值0.128 0.125 0.138 0.068＜0.01 0.353 0.320 0.029

3 討論

3.1 NSCL/P胎兒合并腦二維參數異常 MRI是協助產前超聲診斷的重要成像方法，在胎兒腦發(fā)育異常診斷中具有重要作用，如在腦室擴張的病因診斷[17]、顱內出血診斷[18]等。目前應用超聲及MRI評估胎兒腦二維徑線已廣泛應用于產前胎兒的腦評估。與超聲相比，MRI分辨率高、不受孕婦腹壁脂肪厚度干擾，在評估胎兒腦結構方面有更大優(yōu)勢。本研究結果表明，隨孕周增加，SBD、HC、TCD不斷增大。Napolitano等[19]研究發(fā)現，SFD能較好地評價腦皮層的發(fā)育，胎兒SFD與孕周呈正相關，與本研究結果相符，表明隨孕周增加，胎兒腦皮層不斷發(fā)育。本研究發(fā)現NSCL/P胎兒左側SFD/SBD與孕周呈正相關，而右側SFD/SBD與孕周無相關性，提示NSCL/P胎兒左，右腦半球SFD的增加速度可能存在差異，此區(qū)域與Habas等[20]的研究中胎兒腦半球發(fā)育的差異區(qū)域接近，可能提示胎兒腦半球間發(fā)育的差異性。NSCL/P胎兒左側SFD/SBD、右側ID/SBD低于對照組，提示NSCL/P胎兒可能伴有腦皮層發(fā)育遲緩。此外，外側裂、島葉區(qū)域與腦語言功能區(qū)（額下回、額下回后區(qū)）[21]位置接近，不排除這是NSCL/P人群出生后語言功能障礙高風險的早期腦結構發(fā)育基礎。

3.2 NSCL/P成人及兒童合并腦結構異常 Ansen-Wilson等[3]發(fā)現NSCL/P小鼠胚胎發(fā)育中唇腭裂與內側神經節(jié)隆起中斷同步發(fā)生，NSCL/P小鼠γ-氨基丁酸能皮層中間神經元遷移和分化受阻，表明伴隨唇裂/腭裂發(fā)生，腦神經元發(fā)育異常。多數研究認為NSCL/P患者顱內容積和全腦容積與正常人群無明顯差異[9,13]，僅一項研究發(fā)現NSCL/P兒童/青少年的腦容積減低[12]。有研究發(fā)現NSCL/P患者腦灰質和白質與正常人群僅在額葉和枕葉存在差異[9,12]，并且男性和女性NSCL/P患者的灰質差異區(qū)域不同[12-13]。NSCL/P患者皮質下體積[11-12]和小腦體積減低[9,12]在多數研究和不同發(fā)育階段中穩(wěn)定出現。Kuhlmann等[10]研究表明NSCL/P患者局部腦區(qū)的生長軌跡不同于正常受試者，小腦灰質和皮質下區(qū)的體積始終較低。

3.3 本研究的局限性 本研究未將NSCL/P胎兒具體分型為單純腭裂、單純唇裂、唇裂合并腭裂，這主要受限于納入樣本量，分型后單純唇裂及單純腭裂病例數太少（≤5例），使統(tǒng)計結果缺乏說服力；此外，由于胎兒腦體積手動分割耗費較長，本研究未對NSCL/P胎兒進行三維腦體積評估。下一步將應用三維腦體積量化評估NSCL/P胎兒宮內腦發(fā)育情況。

總之，中孕期NSCL/P胎兒腦各二維徑線與對照組存在差異，通過產前MRI量化評價胎兒大腦二維徑線具有可行性，可為產前量化評估NSCL/P胎兒腦發(fā)育、胎兒出生后盡早開始認知功能檢測及干預提供參考。