參附注射液對膿毒癥患者炎性因子及療效的影響*

陶言言，肖恒，王方莉，張弘，劉成，陸國玉**

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院1 急診內(nèi)科，2ICU，蚌埠 233001)

膿毒癥已經(jīng)成為急診危重癥領(lǐng)域的重要熱點問題，對其發(fā)病機制的認識也在不斷完善更新，較為經(jīng)典的學(xué)說是機體內(nèi)促炎和抗炎及免疫調(diào)節(jié)的反應(yīng)失衡，引發(fā)過度炎性反應(yīng)導(dǎo)致各器官功能出現(xiàn)損傷及障礙[1]。雖然膿毒癥的診療指南不斷更新，但治療膿毒癥仍然是臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)，有數(shù)據(jù)[2]表明全球每年有約1 940 萬例嚴重膿毒癥患者，死亡人數(shù)達530 萬例/年。參附注射液的主要有效成分是人參和附子的提取物，具有回陽救逆之效。本研究從療效、炎性因子和免疫功能的變化等角度對參附注射液治療膿毒癥的效果進行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2020 年1 月—2021 年8 月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院急診內(nèi)科收治的膿毒癥患者60 例為研究對象，診斷標準參照《中國膿毒癥/膿毒癥休克急診治療指南(2018)》[3]。排除標準：(1)年齡＜18 歲；(2)合并自身免疫性疾?。?3)妊娠；(4)合并原發(fā)肝腎功能衰竭；(5)合并嚴重心臟疾??；(6)晚期惡性腫瘤；(7)對參附注射液過敏。本研究經(jīng)蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(倫理號[2020]第166 號)，告知患者或家屬并知情同意。

1.2 一般資料和分組 按照隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組30 例，兩組患者性別、年齡、感染部位及入院時平均動脈壓(mean artery pressure,MAP)、急性生理與慢性健康評分(acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ,APACHE-Ⅱ)、序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA)等一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者入院時一般臨床資料比較(,n,%)

表1 兩組患者入院時一般臨床資料比較(,n,%)

1.3 治療方法 對照組入院后立即予以規(guī)范治療[3]：早期合理抗生素應(yīng)用、原發(fā)病灶治療、液體復(fù)蘇及必要時應(yīng)用血管活性藥物等。觀察組則在規(guī)范治療的基礎(chǔ)上，使用參附注射液[華潤三九(雅安)藥業(yè)有限公司，國藥準字Z51020664，10 mL/支]60 mL 加入5%葡萄糖溶液250 mL 中靜脈滴注，1 次/d。

1.4 觀察指標 患者入院后記錄相關(guān)臨床資料，記錄入院時(治療前)及治療后72 h 的APACHE-Ⅱ評分、SOFA 評分，并分別在治療前和治療72 h 抽取靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA) 檢測白細胞介素(interleukin,IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及IL-10 水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物(批號：ml028583，ml077385，ml028605)；采用流式細胞儀檢測外周血白細胞分化抗原4(cluster of differentiation 4,CD4)+、CD8+等T 淋巴細胞亞群的變化，計算CD4+/CD8+的比值，試劑購自美國BD 公司(批號：23747)；觀察或隨訪至28 d 為終點，并記錄患者生存情況，了解患者轉(zhuǎn)歸。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料以表示，治療前后比較采用配對t 檢驗，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 APACHE-Ⅱ評分和SOFA 評分 與治療前相比，兩組治療后APACHE-Ⅱ評分和SOFA 評分均明顯降低(均P＜0.05)，觀察組治療72 h APACHE-Ⅱ評分和SOFA 評分均明顯低于對照組(均P＜0.01)，見表2。

表2 兩組患者治療前后APACHE-Ⅱ評分和SOFA 評分比較(,分)

表2 兩組患者治療前后APACHE-Ⅱ評分和SOFA 評分比較(,分)

注：與組內(nèi)治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

2.2 炎癥因子和免疫功能 兩組治療后72 h 炎性因子IL-6、TNF-α 明顯降低，抗炎因子IL-10 升高(P＜0.01)，觀察組IL-6、TNF-α、IL-10 較對照組變化更明顯(P＜0.01)。兩組治療后72 h CD4+T 淋巴細胞以及CD4+/CD8+的比值明顯升高(均P＜0.05)，觀察組CD4+T 淋巴細胞以及CD4+/CD8+的比值較對照組變化更明顯(P＜0.01)，見表3。

表3 兩組治療前后炎性因子和免疫功能變化比較()

表3 兩組治療前后炎性因子和免疫功能變化比較()

注：與組內(nèi)治療前相比，**P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

2.3 轉(zhuǎn)歸情況 記錄或通過隨訪了解患者入院后28 d 的生存情況，觀察組28 d 病死率為23.33%(7/30)，低于對照組的33.33%(10/30)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

膿毒癥是臨床最常見的急危重癥之一，全世界發(fā)病率正在逐年升高，我國大約每年因膿毒癥死亡人數(shù)達100萬[4]，常由于嚴重的感染、手術(shù)、創(chuàng)傷等因素導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)失衡，患者最終可出現(xiàn)嚴重的器官功能衰竭，導(dǎo)致死亡。膿毒癥發(fā)病機制非常復(fù)雜，涉及因素較多，機體促炎和抗炎的反應(yīng)劇烈失衡，引發(fā)的過度炎癥導(dǎo)致繼發(fā)炎癥反應(yīng)以及各器官功能出現(xiàn)損傷及障礙[5-6]，因此免疫功能紊亂在膿毒癥中發(fā)揮了重要作用，從免疫功能調(diào)控角度認識膿毒癥有非常大的治療前景和空間。因此積極控制炎癥狀態(tài)和改善循環(huán)是治療膿毒癥的關(guān)鍵[7]。參附注射液來自參附湯，主要有效成分為人參皂苷和烏頭生物堿，研究[8-9]發(fā)現(xiàn)參附注射液治療嚴重膿毒癥具有抗炎、改善循環(huán)的功效。本研究利用中西醫(yī)結(jié)合的方式，在早期合理抗生素應(yīng)用、原發(fā)病灶治療、液體復(fù)蘇以及必要時應(yīng)用血管活性藥物等治療措施的基礎(chǔ)上，聯(lián)合參附注射液治療膿毒癥，取得了較好的治療效果。

APACHE-Ⅱ評分和SOFA 評分是比較權(quán)威的危重癥患者發(fā)生器官功能損害及病情嚴重程度的科學(xué)的評價系統(tǒng)[10-11]。本研究中，觀察組在入院治療后72 h APACHE-Ⅱ評分和SOFA 評分較對照組顯著降低，病情改善情況好于對照組，表明常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參附注射液治療膿毒癥，可較快速穩(wěn)定病情，降低APACHE-Ⅱ和SOFA 評分，具有一定的療效。同時觀察組28 d 病死率低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是樣本數(shù)較少所致，有待擴大樣本進一步研究。

T 淋巴細胞亞群主要反映機體細胞免疫功能，其中CD4+T 輔助免疫細胞免疫應(yīng)答，CD8+T 細胞對免疫應(yīng)答的作用主要為負性調(diào)節(jié)，因此兩者存在平衡的關(guān)系，而其比值下降提示機體細胞免疫功能受損。研究[12-13]表明膿毒癥患者機體炎癥反應(yīng)可改變T細胞亞群，并刺激炎性細胞因子的釋放，導(dǎo)致免疫功能失調(diào)。本研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者CD4+和CD4+/CD8+比值低于正常值，經(jīng)積極治療后CD4+和CD4+/CD8+比值均有上升，尤其是觀察組上述指標改善更為明顯，說明觀察組治療方案更有利于患者細胞免疫功能的恢復(fù)。IL-6 和TNF-α 是膿毒癥發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的兩種炎性因子，研究[14-15]發(fā)現(xiàn)參附注射液可降低兩種炎性因子表達，抑制炎癥反應(yīng)。IL-10 是一種抗炎因子，可通過抑制單核巨噬細胞以及部分促炎因子的途徑抑制炎癥反應(yīng)，IL-10 的降低多提示機體持續(xù)的炎癥反應(yīng)或免疫失調(diào)[16]。IL-6 為公認的膿毒癥全身炎癥反應(yīng)的重要促炎因子之一，IL-10 處理過的樹突細胞分泌IL-6 的能力明顯下降[17]，可見抗炎因子的降低可能導(dǎo)致促炎因子的升高以及瀑布效應(yīng)，炎癥反應(yīng)失調(diào)，發(fā)生炎癥損傷。但也有研究[18]發(fā)現(xiàn)IL-10 的異常升高提示免疫抑制的發(fā)生，因此推測感染發(fā)生時抗炎因子和促炎因子應(yīng)處于一個動態(tài)平衡的狀態(tài)，若這種平衡被打破，可能導(dǎo)致機體感染免疫功能的失調(diào)，發(fā)生膿毒癥。本研究發(fā)現(xiàn)兩組治療后72 h 炎性因子IL-6 明顯降低，抗炎因子IL-10升高，觀察組IL-6、IL-10 較對照組變化更明顯。因此，觀察組的治療方案可能更有利于調(diào)節(jié)炎性因子的平衡，改善免疫功能，從而控制膿毒癥病情進展。

綜上所述，膿毒癥患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用參附注射液，可能通過調(diào)節(jié)免疫功能、控制炎癥反應(yīng)來達到改善膿毒癥患者病情、提高治療效果的目的，有一定的臨床參考價值，但本研究病例數(shù)較少，還需要大樣本數(shù)、高質(zhì)量的隨機對照臨床研究來進一步證實。