自身免疫性甲狀腺疾病對(duì)女性生育功能影響的研究進(jìn)展*

王嘉偉，奚慶華

(1 江蘇省南通市婦幼保健院婦產(chǎn)科，南通 226018；2 南通大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科)

隨著對(duì)妊娠期甲狀腺疾病研究的不斷深入，人們對(duì)妊娠期甲狀腺功能生理改變及妊娠期甲狀腺疾病進(jìn)展變化的認(rèn)知有了較大的提高。自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)是育齡婦女甲狀腺功能障礙的常見(jiàn)原因之一，以甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和甲狀腺自身抗體(anti-thyroid antibodies,ATA)進(jìn)行自我攻擊為特征。甲狀腺功能障礙與不孕癥和流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒死亡、子代智商下降等不良妊娠結(jié)局有關(guān)。ATA 主要包括甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody,TGAb)及促甲狀腺激素受體抗體(thyroid-stimulating hormone receptor antibody,TRAb)。我國(guó)人群中TPOAb 的陽(yáng)性率為10.19%，TGAb 的陽(yáng)性率為9.70%[1]。為保障妊娠婦女和子代健康，2019 年我國(guó)頒布了《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2 版)》[2](簡(jiǎn)稱為《指南》)，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理診治妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病。

1 AITD 與女性不孕

研究[3]表明，ATA 陽(yáng)性者較ATA 陰性者患卵巢儲(chǔ)備功能減退和病因不明的不孕癥風(fēng)險(xiǎn)升高。Y.P.ZHONG等[4]發(fā)現(xiàn)AITD 和不孕女性人工助孕后低妊娠率間存在一定的相關(guān)性。由于不孕癥有多種原因，可能涉及多種機(jī)制(如排卵障礙、輸卵管及卵巢疾病、子宮內(nèi)膜異位癥等)，AITD 與不孕癥之間的致病機(jī)制目前尚不清楚。G.TWIG等[5]認(rèn)為透明帶表達(dá)甲狀腺組織所共有的抗原，因此透明帶是甲狀腺抗體的潛在靶點(diǎn)。此外，P.MONTELEONE等[6]在AITD 女性的卵泡液中發(fā)現(xiàn)了ATA，且這些女性的受精卵數(shù)和A 級(jí)胚胎數(shù)比卵泡液中無(wú)ATA 的女性低得多，且非AITD 女性的妊娠率更高，故認(rèn)為在卵泡中檢測(cè)到的甲狀腺抗體可能是通過(guò)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用降低卵母細(xì)胞的質(zhì)量和受精潛能。

已有研究[7]探討了AITD 是否會(huì)影響輔助生殖技術(shù)的結(jié)局。在體外受精(in vitro fertilization,IVF)期間，甲狀腺自身免疫與1 級(jí)(優(yōu)質(zhì))胚胎的百分比降低和2 級(jí)(中等質(zhì)量)、3 級(jí)(差質(zhì)量)胚胎的百分比升高有關(guān)。D.UNUANE等[8]發(fā)現(xiàn)人工助孕的甲狀腺功能正常女性中，ATA 陽(yáng)性婦女的受孕率與抗體陰性者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Y.INAGAKI等[9]研究了ATA抗體滴度與接受輔助生殖妊娠結(jié)局之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)TPOAb 滴度高的不孕癥婦女更容易流產(chǎn)。在接受生育治療時(shí)，應(yīng)考慮TPOAb 滴度以及TPOAb 陽(yáng)性對(duì)妊娠的影響。已有一些學(xué)者開(kāi)展了相關(guān)的研究，旨在調(diào)查針對(duì)ATA 陽(yáng)性輔助生殖技術(shù)助孕婦女干預(yù)措施的治療效果。K.LITWICKA等[10]發(fā)現(xiàn)服用潑尼松龍的AITD 婦女臨床妊娠和分娩的比例明顯高于未服用潑尼松龍的AITD 婦女。但鑒于皮質(zhì)類固醇在懷孕早期使用是否有風(fēng)險(xiǎn)尚未可知，因此孕早期使用皮質(zhì)類固醇需謹(jǐn)慎。我國(guó)學(xué)者[11]完成的POSTAL 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，ATA 陽(yáng)性而甲狀腺功能正常的不孕女性在IVF 過(guò)程中預(yù)防性使用左甲狀腺素(levothyroxine,LT4)對(duì)流產(chǎn)率、臨床妊娠率和活產(chǎn)率等臨床結(jié)局的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)英國(guó)的多中心TABLET 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[12]同樣評(píng)估了LT4的應(yīng)用對(duì)有不孕或流產(chǎn)史的甲狀腺功能正常而TPOAb 陽(yáng)性婦女活產(chǎn)率的影響，發(fā)現(xiàn)LT4治療并未導(dǎo)致TPOAb 陽(yáng)性組和TPOAb 陰性組活產(chǎn)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此我國(guó)的《指南》未推薦甲狀腺功能正常而TPOAb 陽(yáng)性的不孕女性應(yīng)用LT4，但對(duì)于有流產(chǎn)史的女性，考慮到潛在獲益大于最小風(fēng)險(xiǎn)，建議可從低劑量開(kāi)始預(yù)防性使用LT4[2]。

2 AITD 與流產(chǎn)

多項(xiàng)病例對(duì)照研究和前瞻性隊(duì)列研究的Meta分析[13]發(fā)現(xiàn)，AITD 與偶發(fā)性自然流產(chǎn)之間存在一定的相關(guān)性。研究[14]表明AITD 與多次流產(chǎn)存在相關(guān)性，甲狀腺功能正常女性中ATA 陽(yáng)性人群復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比ATA 陰性人群升高[3]。雖然已有研究[15]報(bào)道了ATA 陽(yáng)性與流產(chǎn)之間的關(guān)系，但二者之間的因果關(guān)系尚未被證實(shí)。高齡是流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)Meta 分析[3]在排除了沒(méi)有用年齡匹配對(duì)照組的研究后，分析發(fā)現(xiàn)ATA 陽(yáng)性婦女的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)高于ATA 陰性的婦女。促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)高水平也是流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素[16]，在一項(xiàng)只納入甲狀腺功能正常的女性研究中，通常女性ATA 陽(yáng)性比陰性者具有更高的TSH 基線水平。免疫因素也是流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，ATA 的出現(xiàn)可能是全身性免疫功能障礙的一部分。在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的女性中，ATA 陽(yáng)性者Th1 和Th2 輔助細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子CD3+/CD4+比率高于ATA 陰性者[17]。Th1 細(xì)胞會(huì)觸發(fā)母體子宮胎盤(pán)血管的血栓和炎癥過(guò)程，并可能直接通過(guò)T 淋巴細(xì)胞，或通過(guò)細(xì)胞毒性自然殺傷細(xì)胞向子宮內(nèi)遷移導(dǎo)致流產(chǎn)。另一個(gè)假說(shuō)是TRAb 與人絨毛膜促性腺激素受體之間可能存在相互作用[18]。

目前對(duì)ATA 陽(yáng)性孕婦的治療方法是補(bǔ)充LT4和靜脈注射免疫球蛋白。有隨機(jī)對(duì)照研究和回顧性觀察研究[19-20]中發(fā)現(xiàn)ATA 陽(yáng)性的甲狀腺功能正常的女性補(bǔ)充LT4較未補(bǔ)充組的流產(chǎn)率低。另一種治療方法是靜脈注射免疫球蛋白，但有研究[21-22]評(píng)估該療法具有較大的局限性，給予LT4孕婦的活產(chǎn)率比靜脈注射免疫球蛋白的孕婦的活產(chǎn)率更高?！吨改稀穂2]建議甲狀腺功能正常而TPOAb 陽(yáng)性、有不明原因流產(chǎn)史的婦女，低劑量應(yīng)用LT4可能有益且風(fēng)險(xiǎn)小。

3 AITD 與新生兒結(jié)局

3.1 AITD 與早產(chǎn) Y.HAN等[23]發(fā)表了第一篇關(guān)于甲狀腺自身免疫與早產(chǎn)之間關(guān)系的研究報(bào)道，認(rèn)為ATA 陽(yáng)性的女性早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于ATA 陰性的女性。一項(xiàng)Meta 分析[11]證實(shí)了ATA 陽(yáng)性與早產(chǎn)之間存在顯著的相關(guān)性。還有一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的Meta 分析[24]報(bào)道甲狀腺功能正常而ATA 陽(yáng)性婦女早產(chǎn)的總體相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較ATA 陰性婦女高。AITD 與早產(chǎn)發(fā)生相互關(guān)系的病理生理機(jī)制尚不清楚，可能是甲狀腺功能的輕微損害、或甲狀腺抗體的直接作用、或全身性的自身免疫功能障礙，也可能上述原因都發(fā)揮了作用[25]。

有兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)[26-27]發(fā)現(xiàn)，LT4治療能夠降低ATA 陽(yáng)性婦女發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這其中有一項(xiàng)研究[26]納入觀察的女性TSH 濃度基線高達(dá)10.0 mIU/L，二級(jí)分析顯示，LT4治療益處僅存在于TSH 濃度高于4.0 mIU/L 的女性。在另一項(xiàng)試驗(yàn)[28]中，受試女性的TSH 濃度均低于2.5 mIU/L 并TPOAb 陽(yáng)性，研究結(jié)果顯示LT4治療對(duì)早產(chǎn)并無(wú)影響。因此，LT4治療ATA 陽(yáng)性而甲狀腺功能正常的女性是否可以預(yù)防早產(chǎn)，目前并沒(méi)有充分的證據(jù)能夠證明。

3.2 AITD 與其他 有研究[29]報(bào)道，妊娠期甲狀腺功能正常而懷孕后期TPOAb 陽(yáng)性孕婦其子代其認(rèn)知運(yùn)動(dòng)量表的得分較TPOAb 陰性孕婦的子代低，但其他的隊(duì)列研究并沒(méi)有觀察到這一現(xiàn)象。E.WASSERMAN等[30]研究發(fā)現(xiàn)如果母親TPOAb 陽(yáng)性，則她們子代的智商(intelligence quotient,IQ)低于TPOAb 陰性母親的子代。研究[31]發(fā)現(xiàn)感音神經(jīng)性耳聾與IQ 之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，這些兒童的IQ 分?jǐn)?shù)低可能是由感音神經(jīng)性耳聾導(dǎo)致的，他們?cè)鴪?bào)道過(guò)兒童感音神經(jīng)性耳聾與孕晚期產(chǎn)婦高濃度的TPOAb 顯著相關(guān)。

研究[28]表明，TPOAb 陽(yáng)性孕婦的胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，可能是由于這些孕婦的體質(zhì)量指數(shù)較大，妊娠年齡也偏大。在一項(xiàng)研究[32]中，ATA陽(yáng)性孕婦的圍生兒死亡率比ATA 陰性孕婦高。然而，R.NEGRO等[33]僅發(fā)現(xiàn)ATA 陽(yáng)性母親的嬰兒呼吸窘迫的風(fēng)險(xiǎn)比ATA 陰性母親的嬰兒高出3 倍。

綜上所述，AITD 與女性妊娠不良結(jié)局相關(guān)，其機(jī)制尚不清楚?？紤]到ATA 陽(yáng)性孕婦甲狀腺功能減退發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，以及不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加，建議在孕期進(jìn)行甲狀腺抗體的普篩。對(duì)于妊娠期間單純ATA 陽(yáng)性而甲狀腺功能正常的女性是否需要進(jìn)行干預(yù)治療，以及干預(yù)措施的利弊，還需要更多高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)來(lái)為臨床的決策提供依據(jù)。