異煙肼針對性預防腎移植受者結核潛伏感染的回顧性研究

劉俊志 曾軍 徐媛 晁晟 牛玉林

貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院器官移植科（貴陽 550004）

近年來，腎移植被認為是終末期腎病患者的最佳替代療法，隨著新型免疫抑制劑的使用，受者繼發(fā)感染風險也在增加［1］。移植術后結核病是結核分枝桿菌所導致的一種少見但后果嚴重的感染性疾?。?-4］。我國作為結核病大國，移植受者術后結核發(fā)病率更是高達506～512/10 萬人年［5-6］。

腎移植術后結核感染途徑主要分三種［7］：（1）術前潛伏結核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）重新激活；（2）既往無結核感染的移植受者術后接觸活動性結核后新發(fā)感染；（3）供者來源的結核感染。移植術后活動性結核多數(shù)情況下被認為是LTBI 的重新激活［8］。世界衛(wèi)生組織建議臨床醫(yī)生在移植前對LTBI 進行篩查和管理，以減少再次激活的可能性［9］。因此，在移植受者結核預防中，行LTBI 的危險因素篩查、診斷和治療就顯得尤為重要。目前國內(nèi)鮮有針對LTBI 腎移植受者術后結核預防的對比療效報道。本研究通過回顧性分析貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院2017-2021年間腎移植受者臨床資料，評估術前高危LTBI 患者針對性異煙肼預防方案的有效性，并進一步明確腎移植術后結核發(fā)生的危險因素，為移植受者術后結核預防提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年3月至2021年6月在貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院進行腎移植手術的604 例腎移植受者的臨床資料。納入標準：（1）年滿18 歲的腎移植受者。排除標準：（1）多器官聯(lián)合移植；（2）并發(fā)惡性腫瘤患者；（3）移植腎失功者；（4）臨床信息不全者。納入研究共592 例。數(shù)據(jù)資料均在電子病歷系統(tǒng)中檢索獲得，術后結核發(fā)生病例通過病歷檢索和電話隨訪獲得。

1.2 分組嚴格篩查術前結核病史如結核高發(fā)區(qū)居住史（西藏、新疆等地）、既往結核感染病史、活動性結核患者接觸史、胸部影像學檢查懷疑結核感染或提示陳舊性結核病灶、既往結核菌素實驗陽性，滿足以上條件之一定義為LTBI 高危，無上述病史者定義為LTBI 低危。根據(jù)LTBI 危險因素將592 例移植受者分成LTBI 高危組127 例、低危組465 例。根據(jù)術后預防方案將LTBI 高危組分為高危預防組53 例和高危不預防組74 例。高危預防組與高危不預防組患者中位隨訪時間分別為29 個月和32 個月，隨訪時間內(nèi)兩組均未發(fā)生非結核感染。低危組患者中位隨訪時間為28 個月，隨訪時間內(nèi)共有93 例發(fā)生非結核感染。

1.3 診斷標準結核診斷以病原學（細菌學、分子生物學）檢查為主，結合患者流行病史、臨床表現(xiàn)、胸部影像表現(xiàn)、輔助檢查等進行綜合評估。其中病原學、病理學結果作為確診依據(jù)。結核診斷分為3 類：疑似病例、臨床診斷病例和確診病例。所有肺結核診斷參照中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會2017年發(fā)布的《WS288-2017 肺結核診斷》行業(yè)標準，肺外結核均依據(jù)病理學檢查診斷。在本研究中將臨床診斷病例、確診病例統(tǒng)歸為結核診斷病例，具體診斷由我院結核科、呼吸科及其他科室共同完成。

1.4 免疫抑制方案及結核預防方案本中心根據(jù)移植受者實際情況制定特定免疫誘導方案，具體如下：（1）兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白（1 mg/kg，手術當日至術后第2 天）；（2）抗人胸腺細胞免疫球蛋白-F（1 mg/kg，手術當日至術后第3 天）；（3）IL-2受體拮抗劑（20 mg/d，手術當日與術后第4 天）；術后常規(guī)采用標準三聯(lián)免疫抑制方案他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松。結核預防方案采用異煙肼300 mg（國藥準字H33020996，片劑，100 mg，浙江巨泰藥業(yè)有限公司）和維生素B6 10 mg（國藥準字H11021502，片劑，10 mg，華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司）（療程9月）?；顒有苑谓Y核患者確診后，轉至貴州省肺科醫(yī)院接受規(guī)范化抗結核治療。

1.5 研究內(nèi)容收集人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、既往結核病史、卡介苗接種史、結核高發(fā)地區(qū)居住史、術前胸部影像學檢查、移植次數(shù)、非結核感染史。

研究結局：比較各組受者術后結核發(fā)生部位、時間、發(fā)生率。并明確腎移植受者術后結核發(fā)生的危險因素。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分數(shù)進行描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 檢驗。采用Cox 回歸分析方法分析腎移植受者術后結核發(fā)生的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用Graphpad 8.0 作圖。

2 結果

2.1 LTBI 高危組和低危組行腎移植受者手術前后比較兩組年齡、既往結核病史、術前胸部影像學異常、疫苗接種史、結核高發(fā)地區(qū)居住史比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見表1。LTBI 高危組25 例（19.7%）發(fā)生結核，LTBI 低危組4 例（0.9%）發(fā)生結核，兩組術后結核復發(fā)、非結核感染比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），其余比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表1 LTBI 高危組與低危組行腎移植受者術前的基本資料比較Tab.1 Basic characteristics of preoperative kidney transplant recipients in LTBI high-risk group and low-risk group例（%）

表2 LTBI 高危組與低危組行腎移植受者術后情況比較Tab.2 Postoperative status of kidney transplant recipients inLTBI high-risk group and low-risk group 例（%）

2.2 LTBI 高危預防組與不預防組行腎移植受者手術前后比較兩組既往結核病史、術前胸部影像學異常、疫苗接種史、結核高發(fā)地區(qū)居住史比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。LTBI 高危預防組術后無結核發(fā)生，高危不預防組術后25 例（33.8%）發(fā)生結核，兩組術后結核復發(fā)比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），術后發(fā)生移植腎功能延遲恢復、急性排斥反應、死亡比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表3 LTBI 高危預防組與高危不預防組行腎移植受者術前的基本資料Tab.3 Basic characteristics of preoperative kidney transplant recipients in LTBI high-risk prevention group and high-risk nonprevention group 例（%）

表4 LTBI 高危預防組與高危不預防組行腎移植受者術后情況Tab.4 Postoperative status of kidney transplant recipients in LTBI high-risk prevention group and high-risk non-prevention group 例（%）

2.3 移植術后結核發(fā)生情況592 例患者術后共計29 例（4.9%）發(fā)生結核，其中肺內(nèi)結核20 例（69.0%），肺外結核9 例（31.0%）。移植術后1年內(nèi)發(fā)生結核12 例（41.4%），其中肺內(nèi)8 例，肺外4 例；術后1-2年發(fā)生結核10 例（34.5%），其中肺內(nèi)8 例，肺外2 例；術后2年及以上發(fā)生結核7 例（24.1%），其中肺內(nèi)4 例，肺外3 例。見圖1。

圖1 術后結核發(fā)生部位及時間Fig.1 Location and time of postoperative tuberculosis

2.4 移植術后結核發(fā)生的危險因素在單因素分析中，將單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的因素（年齡、性別、既往患有結核病、術前胸部影像學異常、ATG 誘導）納入多因素分析中，結果顯示：術前胸部影像學異常（OR=8.607，95%CI：3.202～23.134，P＜0.001）是移植術后結核發(fā)生的獨立危險因素，見表5。

表5 腎移植術后結核發(fā)生Cox 回歸分析Tab.5 Coxregression analysis of tuberculosis after kidney transplantation

3 討論

結核分枝桿菌是移植受者主要機會致病菌，實體器官移植術后結核發(fā)病率明顯升高［10］，其主要源于體內(nèi)LTBI 的重新激活［11-13］。在本研究中，回顧性分析發(fā)現(xiàn)術后對高危LTBI 移植受者積極預防可有效減少移植術后結核發(fā)生率。術后活動性結核發(fā)生主要集中于移植術后2年內(nèi)（75.9%），其中仍以肺內(nèi)結核較為常見（69.0%），肺外結核發(fā)生率約占31.0%。因此，移植術后活動性結核病防治主要取決于術前嚴密篩查，LTBI 針對性預防，同時移植術后長期隨訪監(jiān)測。

移植術前對于LTBI 的診斷尤為重要，應該嚴格評估體內(nèi)結核感染狀態(tài)，如既往結核感染病史、活動性結核接觸史、既往結核菌素實驗等［12］。本中心通過術前對移植受者結核相關病史進行篩查，根據(jù)是否行結核預防治療，將受者分為三組，分析結果發(fā)現(xiàn)：LTBI 高危預防組53 例中無結核發(fā)生，LTBI 高危不預防組74 例中25 例發(fā)生結核，而低危組465 例共計4 例發(fā)生結核，LTBI 高危不預防組結核發(fā)生率遠遠大于另外兩組。KIM 等［14］通過對移植受者術前篩查結核γ-干擾素釋放試驗來評估受者LTBI 感染狀態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)217 例術前檢查陽性患者（高危LTBI）未予以預防治療后共計7 例發(fā)生結核感染，而105 例術前檢查陽性患者采用異煙肼預防后無結核感染（P＜0.05）。本研究與此一致，說明對于移植受者，術前積極篩查LTBI危險因素并行針對性結核預防治療可降低結核發(fā)生趨勢。對于術前LTBI 的預防策略，移植專家曾建議9 個月的異煙肼作為LTBI 的首選治療方法，但由于其潛在的肝臟毒性一直備受爭議［15］。世界衛(wèi)生組織也推薦了5 種結核病預防性治療方案［16］。本研究對于高危LTBI 患者，在采用異煙肼（9月）預防治療隨訪期間，并未發(fā)現(xiàn)明顯毒副反應。

術后通過Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn)，移植術前胸部影像學異常表現(xiàn)是移植術后結核發(fā)生的獨立危險因素，其異常表現(xiàn)主要包括磨玻璃樣結節(jié)影、粟粒狀結節(jié)影、條索狀影等，而這些表現(xiàn)很可能是LTBI在胸部影像學上的特征。據(jù)報道，移植術后結核發(fā)生的主要方式是LTBI 重新激活［17］，由于移植受者術后長期服用大量免疫抑制藥物，導致機體抵抗力降低，LTBI 重新激活，最終引起結核感染。因此對移植術前胸部影像學異常表現(xiàn)的患者，圍術期應該嚴密關注并采取針對性處理，可能減少移植術后結核的發(fā)生。

MARQUES 等［11］研究發(fā)現(xiàn)實體器官移植術后結核病發(fā)生中位時間為196 d，其中多數(shù)（67%）發(fā)生在移植術后一年內(nèi)。本研究中，腎移植受者結核發(fā)生在移植術后一年內(nèi)最多（41.4%），術后1～2年內(nèi)約占34.5%，與國外報道一致。這可能是由于腎移植受者在術后第一年內(nèi)，需服用大量免疫抑制劑維持移植腎功能，致使機體免疫力低下，重新激活LTBI 感染所致［18］。移植術后結核發(fā)生臨床表現(xiàn)多樣但不典型，午后潮熱、盜汗等經(jīng)典TB癥狀在移植受者中并不多見，主要表現(xiàn)為發(fā)熱或淋巴結腫大［11-12］。這使得移植術后結核診治復雜困難［8］，因而其發(fā)病率、病死率也明顯高于非移植患者［19-20］。移植受者術后播散性或肺外TB 的發(fā)病風險較普通人群更高，據(jù)報道，在移植受者中肺外結核發(fā)病率較普通人群有所增加［4，21］。在一項48 例移植術后確診結核病患者中，肺內(nèi)結核發(fā)生率約占70%，肺外結核率約占30%，本文與此報道相似［22］。

目前國內(nèi)針對移植患者術前LTBI 感染預防報道樣本較少。本文回顧分析發(fā)現(xiàn)對于移植受者術后采用異煙肼預防安全有效，針對術前高危LTBI患者術后采用異煙肼預防可有效降低結核發(fā)生率。但本研究作為單中心回顧性研究具有一定的局限性。首先，本文系回顧性研究，部分患者病史資料存在一定缺少，可能造成一定偏倚；其次，本文對LTBI 術前狀態(tài)主要考慮其臨床病史資料，而未行結核菌素試驗或者結核γ-干擾素釋放試驗，需要后期研究結合此類檢查綜合判斷并做預防治療；最后，本研究單用異煙肼預防治療，需后期前瞻試驗比較其他預防方案優(yōu)劣性。在下一步的臨床研究中應該針對LTBI 患者術前常規(guī)篩查γ-干擾素釋放試驗評估結核感染狀態(tài)，同時依據(jù)其檢測值采用針對性預防方案可有效對移植患者采取精準結核預防治療，以期使患者最大程度獲益。

綜上所述，移植受者術前應該嚴格篩查結核感染狀態(tài)，尤其對于胸部影像學檢查異?；颊?。針對高危結核潛伏感染患者，術后應積極預防以減少結核發(fā)生，并行長期隨訪監(jiān)測，從而提高患者及移植物長期存活率。