含氟藥物吉西他濱的中國(guó)專利分析

周 瓊 蔣 瑞

(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作天津中心，天津 300304)

0 前言

鹽酸吉西他濱(Gemcitabine Hydrochloride，商品名Gemzar)，化學(xué)名稱為2′-脫氧-2′,2′-二氟尿嘧啶核苷鹽酸鹽，分子式：C9H12F2N3O4Cl，CAS號(hào)：122111-03-9。其結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 鹽酸吉西他濱結(jié)構(gòu)式

吉西他濱是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥[1]，該藥物是美國(guó)禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)的重磅級(jí)抗癌藥物，于1996年在美國(guó)上市，1999年12月在中國(guó)上市，先后在全球90 多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市，2008年全球銷售額已達(dá)17億美元[2]。根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局的登記信息，目前國(guó)內(nèi)已有27家藥企獲得了吉西他濱的批準(zhǔn)文號(hào)，圍繞吉西他濱中國(guó)專利情況進(jìn)行了分析。

1 禮來(lái)公司吉西他濱專利分析

吉西他濱是禮來(lái)公司的原研產(chǎn)品，由于中國(guó)巨大的抗癌藥物市場(chǎng)，禮來(lái)公司對(duì)中國(guó)市場(chǎng)十分重視，以其原研產(chǎn)品吉西他濱為主題在我國(guó)申請(qǐng)了一系列專利[3]。對(duì)禮來(lái)公司在我國(guó)的專利申請(qǐng)進(jìn)行分析，有利于更好地了解禮來(lái)公司對(duì)吉西他濱的保護(hù)策略。

截至2022年2月21日，在中國(guó)專利文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(CNABS)中查詢到禮來(lái)公司在中國(guó)就吉西他濱提出的專利申請(qǐng)共計(jì)18件，如表1所示。

表1 禮來(lái)公司在中國(guó)的吉西他濱專利申請(qǐng)

表1(續(xù))

1.1 發(fā)展趨勢(shì)分析

圖2 為禮來(lái)公司專利申請(qǐng)趨勢(shì)圖。由圖2可見(jiàn)，禮來(lái)公司針對(duì)吉西他濱的專利申請(qǐng)量大致可分為3個(gè)階段：1985年，禮來(lái)公司提交了以吉西他濱化合物為主題的首件申請(qǐng)，而后陸續(xù)提交了以吉西他濱與免疫球蛋白結(jié)合物、吉西他濱制備方法、吉西他濱化合物結(jié)構(gòu)改造為主題的專利申請(qǐng)；隨后在1993—1999年期間，禮來(lái)公司主要針對(duì)吉西他濱的制備方法為主題提交了專利申請(qǐng)；2005年，吉西他濱化合物專利到期后，禮來(lái)公司主要以吉西他濱聯(lián)合用藥為主題進(jìn)行了申請(qǐng)，但上述專利目前也都處于無(wú)效狀態(tài)。

圖2 禮來(lái)公司專利申請(qǐng)趨勢(shì)圖

1.2 技術(shù)主題分析

圖3 為禮來(lái)公司專利申請(qǐng)分布。由圖3可見(jiàn)，禮來(lái)公司的專利申請(qǐng)主要集中在聯(lián)合用藥、化合物、制備方法3個(gè)方面。僅有的一件晶型專利申請(qǐng)，也是涉及吉西他濱酰胺前體藥物的晶型。其中，化合物申請(qǐng)主要是對(duì)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造、制備前體藥物，或其與免疫球蛋白結(jié)合物?；衔锏闹苽浞椒ㄉ暾?qǐng)則是注重于化合物的立體選擇性、提取和分離以及化合物鹽的制備。禮來(lái)公司在化合物專利到期后采用聯(lián)合用藥的方式后續(xù)開(kāi)展研發(fā)，逐步組建了吉西他濱的外圍專利。整體來(lái)看，禮來(lái)公司對(duì)吉西他濱的專利技術(shù)主題類型進(jìn)行了全面保護(hù)，基本覆蓋了產(chǎn)品發(fā)明和方法發(fā)明的各個(gè)技術(shù)領(lǐng)域，反映出禮來(lái)公司完善的專利申請(qǐng)和保護(hù)策略。

圖3 禮來(lái)公司專利申請(qǐng)分布

1.3 核心專利分析

CN85109409A公開(kāi)了吉西他濱基本化合物的專利申請(qǐng)，于1993年獲得授權(quán)。隨后，CN1085560A、CN1165519A公開(kāi)了涉及吉西他濱制備工藝的專利申請(qǐng)，分別于1998、1999年獲得授權(quán)。CN1169728A公開(kāi)了吉西他濱鹽酸鹽專利申請(qǐng)，于1999年獲得授權(quán)。

2 吉西他濱中國(guó)專利申請(qǐng)分析

2.1 申請(qǐng)趨勢(shì)

圖4為吉西他濱在華專利申請(qǐng)趨勢(shì)。由圖4可見(jiàn)，國(guó)內(nèi)吉西他濱專利申請(qǐng)量主要經(jīng)歷了以下3個(gè)發(fā)展階段：

圖4 吉西他濱在華專利申請(qǐng)趨勢(shì)

1)第一階段：起步期(1985—2004年)

涉及吉西他濱的中國(guó)專利申請(qǐng)于1985年首次提出，申請(qǐng)人為禮來(lái)公司。該件專利的中國(guó)專利號(hào)為CN85109409A，涉及吉西他濱化合物的結(jié)構(gòu)式、制備方法以及制藥用途。由于當(dāng)時(shí)對(duì)其藥理價(jià)值和商業(yè)價(jià)值沒(méi)有充分認(rèn)識(shí)和挖掘，因此該階段申請(qǐng)量較小，涉及吉西他濱的中國(guó)專利年申請(qǐng)量不超過(guò)6件，發(fā)展速度維持在較低水平，且專利申請(qǐng)均為國(guó)外進(jìn)入中國(guó)的 PCT專利申請(qǐng)，核心專利也均出現(xiàn)在該階段。

2)第二階段：穩(wěn)定期(2005—2011年)

2005—2011年，涉及吉西他濱的中國(guó)專利年申請(qǐng)量在10件左右浮動(dòng)。這一時(shí)期，吉西他濱2008年全球銷售額已達(dá)17 億美元，并且吉西他濱化合物專利申請(qǐng)已經(jīng)到期，醫(yī)藥領(lǐng)域的研發(fā)人員逐步認(rèn)識(shí)到吉西他濱市場(chǎng)潛力巨大，醫(yī)藥企業(yè)開(kāi)始著手加緊對(duì)吉西他濱從制備方法、藥物制劑、聯(lián)合用藥和衍生物等多方面進(jìn)行改進(jìn)。

3)第三階段：增長(zhǎng)期(2012年至今)

2012年至今，涉及吉西他濱的中國(guó)專利年申請(qǐng)量呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)，于2019年達(dá)到頂峰，為34件。吉西他濱逐漸為國(guó)內(nèi)所熟知，國(guó)內(nèi)對(duì)于抗癌藥物的需求增加，受到基礎(chǔ)專利已過(guò)保護(hù)期以及仿制藥可期待利潤(rùn)的刺激，業(yè)界對(duì)于其關(guān)注度不斷上升，各仿制藥企業(yè)均想分占一份市場(chǎng)。

2.2 申請(qǐng)人分析

圖5為吉西他濱中國(guó)專利申請(qǐng)人排名。由圖5可見(jiàn)，在排名前8位的申請(qǐng)人中，除了原研公司禮來(lái)公司外，還有全球領(lǐng)先制藥公司瑞典的阿斯利康、收購(gòu)醫(yī)藥企業(yè)的日本富士公司以及英國(guó)一家新興生物制藥NuCana公司。其中，NuCana公司的申請(qǐng)主要圍繞吉西他濱的化學(xué)修飾物NUC-1301展開(kāi)，NUC-1301由吉西他濱和氨基磷酸酯兩部分組成，能夠不依賴核酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入癌細(xì)胞，旨在克服吉西他濱的耐藥機(jī)制；日本富士公司的專利申請(qǐng)則主要圍繞含有吉西他濱的脂質(zhì)體藥物展開(kāi)，而阿斯利康的4件專利申請(qǐng)均以吉西他濱的聯(lián)合用藥為主題。國(guó)內(nèi)專利申請(qǐng)人也主要以公司為主導(dǎo)，這說(shuō)明吉西他濱的國(guó)內(nèi)研發(fā)主要由產(chǎn)業(yè)推動(dòng)，產(chǎn)業(yè)化程度較高。江蘇豪森作為國(guó)內(nèi)最早的吉西他濱仿制藥企業(yè)，其專利申請(qǐng)的技術(shù)主題主要涉及化合物制劑和制備方法。

圖5 吉西他濱中國(guó)專利申請(qǐng)人排名

2.3 技術(shù)主題分析

按照專利申請(qǐng)的內(nèi)容不同，將吉西他濱專利分為7個(gè)技術(shù)主題：化合物、晶型、制備方法、藥物制劑、新用途、聯(lián)合用藥和質(zhì)量控制。圖6為吉西他濱中國(guó)專利申請(qǐng)技術(shù)主題分布。由圖6可見(jiàn)，聯(lián)合用藥占比最大，達(dá)26%；其次是化合物、藥物制劑、制備方法，占比均達(dá)20%以上，而新用途、晶型、質(zhì)量控制占比較小，均為2%。這說(shuō)明吉西他濱與其他藥物的聯(lián)合使用是在中國(guó)進(jìn)行專利布局的一個(gè)熱點(diǎn)。隨著仿制藥和制劑獲批上市，國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)的專利申請(qǐng)也主要針對(duì)制備方法和制劑，并試圖通過(guò)對(duì)化合物結(jié)構(gòu)修飾形成偶聯(lián)物、復(fù)合物、綴合物和前藥等以改善藥效。

圖6 吉西他濱中國(guó)專利申請(qǐng)技術(shù)主題分布

2.4 發(fā)展方向分析

截至2022年2月，涉及吉西他濱的中國(guó)專利申請(qǐng)?jiān)谥袊?guó)獲得授權(quán)案件共計(jì)119件、駁回案件共計(jì)22件、視撤案件共計(jì)69件、未審或在審案件共計(jì)80件。獲得授權(quán)的119件申請(qǐng)中，1件授權(quán)期限屆滿專利權(quán)終止，32件未繳年費(fèi)專利權(quán)終止，5件專利權(quán)視為放棄，1件專利權(quán)全部無(wú)效，80件目前處于授權(quán)狀態(tài)。通過(guò)分析涉及吉西他濱的中國(guó)專利申請(qǐng)?jiān)谥袊?guó)保護(hù)狀況，將有利于國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)制定和實(shí)施相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)計(jì)劃。

2.4.1授權(quán)專利的技術(shù)構(gòu)成分析

圖7為吉西他濱中國(guó)授權(quán)專利申請(qǐng)技術(shù)主題分析。由圖7可見(jiàn)，涉及吉西他濱的中國(guó)專利申請(qǐng)授權(quán)案件中，藥物制劑占比最大，為35%，其次是制備方法和化合物，占比分別為26%和24%，聯(lián)合用藥授權(quán)專利占比較其在中國(guó)專利申請(qǐng)總量占比大幅度減少，僅為11%。

圖7 吉西他濱中國(guó)授權(quán)專利申請(qǐng)技術(shù)主題分析

2.4.1.1涉及吉西他濱藥物制劑的授權(quán)專利分析

在目前已授權(quán)的中國(guó)專利申請(qǐng)中，吉西他濱藥物制劑是授權(quán)量最多的技術(shù)主題，共28件。其中24件涉及注射液制劑，3件涉及納米微粒制劑，1件涉及復(fù)合溫敏囊泡型載體。

據(jù)報(bào)道，鹽酸吉西他濱在0.1 N的鹽酸中，在40 ℃放置4周會(huì)分解至86%；在0.1 N的氫氧化鈉中，在40 ℃放置4周會(huì)分解至僅剩72%。授權(quán)專利大多針對(duì)鹽酸吉西他濱凍干制劑存在穩(wěn)定性和安全性的問(wèn)題，通過(guò)添加抗氧劑、凍干保護(hù)劑和增溶劑等其他助劑(CN104825402A、CN102144981A、CN102579372A、CN102764241A、CN103932994A、CN102949337A、CN102451156A等)或改善制備工藝以提高其穩(wěn)定性(CN106265545A、CN102793677A等)。此外，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司則研發(fā)出具有提高藥物包封率、減少副作用，且療效更好的吉西他濱或其鹽脂質(zhì)體，可用于注射制劑(CN102846547A、CN102784107A)。

南巴黎大學(xué)利用能在極性溶劑介質(zhì)中呈致密形態(tài)的角鯊烯酸或角鯊烯酰基的不飽和的、非直鏈、非環(huán)的至少C18含烴衍生物的分子，共價(jià)偶合于吉西他濱衍生物形成納米微粒(CN102335436A)；廣州復(fù)大醫(yī)療股份有限公司復(fù)大腫瘤醫(yī)院利用鹽酸吉西他濱和復(fù)方甘草酸苷注射液混合形成微粒平均直徑為100 nm的膠體(CN105030682A)；四川大學(xué)制備了HPMA聚合物、組織蛋白酶B底物GFLG和小分子藥物吉西他濱的偶聯(lián)物，吉西他濱通過(guò)偶聯(lián)到可降解兩親性嵌段HPMA聚合物骨架的方式進(jìn)行遞送，可以在腫瘤部位有效聚集，具有良好的生物相容性和抗腫瘤效應(yīng)(CN106581690A)；江蘇正大清江制藥有限公司通過(guò)雙乳法包裹疏水的超順磁性納米顆粒和親水的鹽酸吉西他濱形成兩親性溫敏聚合物復(fù)合溫敏囊泡，能夠較為精確地控制其所介導(dǎo)的磁熱療和溫控藥物釋放行為，可以實(shí)現(xiàn)鹽酸吉西他濱化療與熱療的間隔作用，從而使鹽酸吉西他濱熱化療的療效最大化(CN108635580A)。表2 為吉西他濱藥物制劑的授權(quán)專利。

表2 吉西他濱藥物制劑的授權(quán)專利

表2(續(xù))

2.4.1.2涉及吉西他濱化合物的授權(quán)專利分析

在目前已授權(quán)的中國(guó)專利申請(qǐng)中，涉及吉西他濱化合物技術(shù)主題的專利申請(qǐng)共19件。其中10件涉及吉西他濱前藥，其可以起到增強(qiáng)藥物的藥效、和/或減少藥物的用量、和/或降低藥物的毒副、減少對(duì)正常組織的毒副作用、減少耐藥發(fā)生等作用(CN111655710A、CN109970831A、CN109956986A、CN108329371A、CN107698639A、CN106459129A、CN105001291A、CN104961786A、CN104968353A、CN102617679A)；5件涉及吉西他濱衍生物，通過(guò)對(duì)吉西他濱進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造以起到增強(qiáng)其抗腫瘤活性、降低毒性等作用(CN106317147A、CN106117561A、CN104693256A、CN104693257A、CN101061131A)；另外，南通大學(xué)制備的吉西他濱·芳香氮芥綴合物、吉西他濱/FTA/呋咱綴合物可以降低腫瘤細(xì)胞的耐藥性(CN108148098A、CN104829671A)；上海行之生物技術(shù)有限公司制備的吉西他濱-磷脂復(fù)合物通過(guò)其磷脂的高滲透性能將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，增加藥物半衰期和藥效活性(CN105012966A)；東南大學(xué)通過(guò)將缺氧抑制劑與吉西他濱偶聯(lián)能夠顯著提高其在缺氧條件下的抗腫瘤活性(CN108164520A)。表3為吉西他濱化合物的授權(quán)專利。

表3 吉西他濱化合物的授權(quán)專利

表3(續(xù))

2.4.1.3涉及吉西他濱制備方法的授權(quán)專利分析

在目前已授權(quán)的中國(guó)專利申請(qǐng)中，涉及吉西他濱制備方法技術(shù)主題的專利申請(qǐng)共21件。其中9項(xiàng)涉及鹽酸吉西他濱的制備方法，7項(xiàng)涉及吉西他濱中間體的制備。另外，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司有3件申請(qǐng)涉及吉西他濱中間產(chǎn)物的回收方法(CN103224541A、CN102617483A、CN102617484A)，而努卡那生物醫(yī)藥有限責(zé)任公司2件申請(qǐng)均涉及吉西他濱磷酸酯的制備方法(CN107108682A、CN106795198A)。表4為吉西他濱制備方法的授權(quán)專利。

表4 吉西他濱制備方法的授權(quán)專利

2.4.1.4涉及吉西他濱聯(lián)合用藥的授權(quán)專利分析

在目前已授權(quán)的中國(guó)專利申請(qǐng)中，涉及吉西他濱聯(lián)合用藥技術(shù)主題的專利申請(qǐng)共9件。其中4件涉及吉西他濱與紫杉烷系抗腫瘤藥的聯(lián)合用藥；1件涉及吉西他濱和南蛇藤提取物聯(lián)合用藥用于治療膽管癌；1件涉及TGF-β1抑制劑和GM-CSF抑制劑與吉西他濱聯(lián)合用藥，聯(lián)合阻斷TGF-β1以及GM-CSF可以改善吉西他濱誘導(dǎo)的腫瘤免疫抑制環(huán)境，提高吉西他濱的療效；1件涉及吉西他濱和四氫嘧啶或四氫嘧啶衍生物聯(lián)用用于治療胰腺癌；1件涉及吉西他濱與中等鏈長(zhǎng)脂肪酸、鹽類及三酸甘油酯組合用于治療胰腺癌；1件涉及吉西他濱和三萜化合物組合用于治療胰腺癌。表5為吉西他濱聯(lián)合用藥的授權(quán)專利。

表5 吉西他濱聯(lián)合用藥的授權(quán)專利

2.4.1.5涉及吉西他濱新用途的授權(quán)專利分析

已授權(quán)的涉及吉西他濱新用途的專利申請(qǐng)共2件，其中1件為中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州獸醫(yī)研究所的申請(qǐng)，涉及吉西他濱在制備預(yù)防口蹄疫病毒感染的藥物中的應(yīng)用(CN109758467A)；另1件為中南大學(xué)湘雅醫(yī)院的申請(qǐng)，涉及吉西他濱在制備治療銀屑病的藥物中的應(yīng)用(CN108969529A)。

2.4.1.6涉及吉西他濱質(zhì)量分析的授權(quán)專利分析

已授權(quán)的涉及吉西他濱質(zhì)量分析的專利申請(qǐng)只有1件，為江蘇正大清江制藥有限公司的申請(qǐng)，涉及應(yīng)用氣相色譜法測(cè)定鹽酸吉西他濱原料藥中氯甲烷、氯乙烷的殘留(CN106198775A)。

2.4.2駁回、視撤案件

已被視撤的吉西他濱中國(guó)專利申請(qǐng)共22件，已被駁回的吉西他濱中國(guó)專利申請(qǐng)共69件，占已結(jié)案件總數(shù)的 31.37%。其中，以駁回和視撤案件的總數(shù)計(jì)，涉及聯(lián)合用藥發(fā)明主題共29件，所占比例達(dá)到了32.58%，這表明在缺乏明顯藥效協(xié)同作用效果數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，涉及聯(lián)合用藥的申請(qǐng)已很難被批準(zhǔn)。其次是涉及制備方法發(fā)明主題的專利申請(qǐng)共19件，所占比例達(dá)到了21.34%，可能的原因是隨著對(duì)于吉西他濱研發(fā)的不斷關(guān)注和深入，其制備方法的研究已相對(duì)成熟，很難再對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)。

2.4.3未審或在審案件

在未審或在審的涉及吉西他濱的 80件案件中，按技術(shù)主題劃分，涉及聯(lián)合用藥、化合物發(fā)明主題的專利申請(qǐng)均為23件，涉及藥物制劑、制備方法、質(zhì)量分析、新用途和晶型技術(shù)主題的專利申請(qǐng)分別為18件、9件、4件、2件和1件。由此可見(jiàn)，對(duì)于吉西他濱聯(lián)合用藥、化合物結(jié)構(gòu)改造以及藥物制劑仍是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)

由于原研藥物通常具有非?？捎^的經(jīng)濟(jì)利潤(rùn)，因此原研申請(qǐng)人力圖通過(guò)各種技術(shù)主題擴(kuò)大保護(hù)范圍，延長(zhǎng)專利保護(hù)期，構(gòu)建專利壁壘，維持壟斷地位。從對(duì)吉西他濱原研公司的專利分析可以看出，原研公司的專利布局涵蓋化合物、晶型、藥用鹽、聯(lián)合用藥和制備方法5個(gè)技術(shù)領(lǐng)域，并且專利申請(qǐng)總量大。在化合物專利到期前，其通過(guò)化合物鹽延長(zhǎng)核心化合物的專利保護(hù)期；對(duì)制備方法進(jìn)行改良試圖構(gòu)建專利壁壘；而在化合物專利保護(hù)期即將到期及到期以后，其主要通過(guò)開(kāi)發(fā)各種前藥以圈占新的保護(hù)范圍；研發(fā)針對(duì)多種適應(yīng)癥的聯(lián)合用藥開(kāi)拓全新組合藥領(lǐng)域。所有這些途徑的核心目的均是為占據(jù)和維持潛在的市場(chǎng)掃清障礙。

與原研公司的多方位專利布局策略不同，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手在進(jìn)行布局時(shí)是各有側(cè)重的，通常不涉及所有領(lǐng)域。例如：NuCana公司的申請(qǐng)主要圍繞吉西他濱的結(jié)構(gòu)改造進(jìn)行布局；日本富士公司的專利申請(qǐng)則主要圍繞含有吉西他濱的脂質(zhì)體進(jìn)行布局，而阿斯利康則將重點(diǎn)放在吉西他濱的聯(lián)合用藥領(lǐng)域。中國(guó)國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人的專利布局特點(diǎn)也比較明顯，通常每個(gè)公司主要針對(duì)一兩類技術(shù)主題展開(kāi)申請(qǐng)，例如江蘇豪森其專利申請(qǐng)幾乎全部涉及化合物制劑和制備方法；而江蘇八巨的專利申請(qǐng)則全部針對(duì)制備方法。

雖然吉西他濱的化合物專利早已到期，但從化合物專利到期后申請(qǐng)量逐年攀升的趨勢(shì)中可以看出，研究人員對(duì)其的研發(fā)熱情依然高漲，可見(jiàn)吉西他濱在商業(yè)上的成功，仍然激勵(lì)著企業(yè)、研究單位不斷投入新的人力、物力進(jìn)行研發(fā)。對(duì)于仿制主體來(lái)說(shuō)，吉西他濱核心專利雖已到期，專利池中的其他外圍授權(quán)專利，尤其是制備方法和藥物制劑的專利申請(qǐng)，還會(huì)限制企業(yè)的發(fā)展。仿制藥企業(yè)仍需要發(fā)揮自己的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，在工藝、制劑等方面擁有突破專利壁壘的成果，并將這些成果及時(shí)轉(zhuǎn)換為新的專利進(jìn)行保護(hù)，從而獲取更高的商業(yè)利益。其次，通過(guò)分析也可以看出，對(duì)吉西他濱化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，或?qū)⑵渲苽涑汕八?、?fù)合物等衍生物以取得改善其藥效、降低毒性等效果，也是新藥研發(fā)的一條重要途徑，可以為企業(yè)帶來(lái)豐厚的利潤(rùn)。此外，研發(fā)針對(duì)多種適應(yīng)癥的聯(lián)合用藥開(kāi)拓全新組合藥領(lǐng)域，也可以幫助企業(yè)在化合物專利到期后有利地占據(jù)市場(chǎng)做準(zhǔn)備。