阿托伐他汀長(zhǎng)期強(qiáng)化治療對(duì)首診冠心病患者血脂及炎癥指標(biāo)的影響*

劉 彬，蘇海龍

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院心血管內(nèi)科 401120)

動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是冠心病(CHD)的主要病理基礎(chǔ)，AS斑塊破裂導(dǎo)致的繼發(fā)性血栓可進(jìn)一步加重CHD[1]。脂質(zhì)代謝紊亂是AS發(fā)生及發(fā)展的基礎(chǔ)，故調(diào)脂治療是CHD一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)，且目前臨床已建立了以甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)為主的典型生物標(biāo)記物檢測(cè)體系[2]。他汀類藥物是CHD防治的基石，目前以阿托伐他汀應(yīng)用最多，其能有效降低LDL-C等而降低CHD患者的主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但仍有相當(dāng)部分患者采用常規(guī)劑量他汀類藥物調(diào)脂不達(dá)標(biāo)[3]。有研究表明，強(qiáng)化降脂治療可進(jìn)一步降低LDL-C水平，有望延緩甚至逆轉(zhuǎn)CHD患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊進(jìn)程，但既往研究多集中于頸內(nèi)膜-中膜厚度的觀察及MACE的隨訪，機(jī)制研究仍局限于血脂變化[4]。探索他汀類藥物以外的調(diào)脂途徑成為抗AS和防治CHD的新熱點(diǎn)，也是當(dāng)前臨床醫(yī)師面臨的新挑戰(zhàn)。近年來，多種新型生物標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)并用于CHD的診斷療效評(píng)估，如分揀蛋白(Sortilin)、枯草溶菌素轉(zhuǎn)化酶9(PCSK9)等血脂相關(guān)標(biāo)記物和生長(zhǎng)分化因子15(GDF-15)、正五聚蛋白3(PTX3)等炎癥標(biāo)記物[5]。作為當(dāng)前調(diào)脂治療的基石，他汀類藥物調(diào)脂是否影響這些新型標(biāo)記物尚缺乏充分研究。本研究選取204例首診CHD患者檢測(cè)其外周血Sortilin、PCSK9、GDF-15、PTX3水平變化，觀察阿托伐他汀長(zhǎng)期降脂對(duì)其的影響，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2019年1月至2020年12月本院收治的首診CHD患者204例(CHD組)，進(jìn)一步采取隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組102例。另選取同期健康體檢的志愿者60例作為健康對(duì)照組(NC組)。3組患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、吸煙飲酒史等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組和對(duì)照組基礎(chǔ)疾病、冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)CHD診斷符合《穩(wěn)定性冠心病診斷和治療指南》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；(2)首次診斷，因典型胸痛就診，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診；(3)年齡40～75歲；(4)既往未使用過他汀類藥物治療；(5)自愿參與本研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并甲狀腺功能異常、肝腎功能障礙、腦血管疾病及血液系統(tǒng)疾?。?2)合并惡性腫瘤；(3)合并自身免疫性疾??；(4)入組前1個(gè)月有感染性疾病史；(5)對(duì)他汀類藥物過敏或過敏性體質(zhì)；(6)妊娠期或哺乳期女性。

表1 3組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法

CHD組接受標(biāo)準(zhǔn)CHD治療方案，即在飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、戒煙戒酒等基礎(chǔ)上針對(duì)基礎(chǔ)疾病給予降血壓、降血糖、抗血小板治療等。對(duì)照組給予阿托伐他汀鈣片20 mg/d，每天睡前口服；觀察組給予阿托伐他汀鈣片40 mg/d，每天睡前口服。兩組患者均連續(xù)用藥6個(gè)月后進(jìn)行臨床評(píng)估。

1.2.2血液標(biāo)本采集

NC組于體檢當(dāng)天或入組次日晨采集空腹靜脈血2管各5 mL，分別置于相應(yīng)抗凝管與促凝管中。促凝血立即以3 000 r/min離心10 min，分離血清標(biāo)本。CHD患者在入院當(dāng)天或次日(用藥前)及他汀類藥物干預(yù)6個(gè)月后采用相同方法采集血液標(biāo)本，置于-70 ℃冰箱中保存待測(cè)。

1.2.3血液指標(biāo)檢測(cè)

(1)采用日立7100全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血漿TG、TG、LDL-C和HDL-C水平；(2)采用全自動(dòng)生化分析儀以雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清Sortilin、PCSK9、GDF-15、PTX3水平；(3)采用雙向測(cè)流免疫法測(cè)定血漿N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平。

1.2.4心功能指標(biāo)檢測(cè)

采用Philips iE33彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)量左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)和左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)，測(cè)算左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.2.5隨訪

CHD組患者均通過復(fù)診、電話隨訪等方式隨訪6個(gè)月，記錄MACE發(fā)生情況，包括心律失常、心肌梗死、心源性猝死等。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1CHD組與NC組患者血脂指標(biāo)比較

CHD組TC、TG、LDL-C均明顯高于NC組，HDL-C均明顯低于NC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 CHD組與NC組患者血脂指標(biāo)比較

2.2CHD組與NC組患者血清Sortilin、PCSK9、GDF-15、PTX3水平比較

CHD組患者血清Sortilin、PCSK9、GDF-15、PTX3水平均明顯高于NC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 CHD組與NC組血清患者Sortilin、PCSK9、GDF-15、PTX3水平比較

2.3不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)CHD患者血清Sortilin、PCSK9、GDF-15、PTX3水平比較

隨著CHD病變支數(shù)的增加，患者血清Sortilin、PCSK9、GDF-15、PTX3水平均呈明顯升高趨勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)CHD患者血清Sortilin、PCSK9、GDF-15、PTX3水平比較

2.4不同劑量阿托伐他汀治療前后血脂指標(biāo)比較

觀察組和對(duì)照組患者治療前血脂指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組和對(duì)照組患者治療后TC、TG、LDL-C均明顯降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HDL-C明顯升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 不同劑量阿托伐他汀治療前后血脂指標(biāo)比較

2.5不同劑量阿托伐他汀治療前后血清Sortilin、PCSK9、GDF-15、PTX3水平比較

觀察組和對(duì)照組患者治療前血清Sortilin、PCSK9、GDF-15、PTX3水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組和對(duì)照組患者治療后Sortilin水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PCSK9均升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，GDF-15、PTX3水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 不同劑量阿托伐他汀治療前后血清Sortilin、PCSK9、GDF-15、PTX3水平比較

2.6不同劑量阿托伐他汀治療前后心功能指標(biāo)比較

觀察組和對(duì)照組患者治療后LVEF均較治療前升高，LVESD、LVEDD、血漿NT-proBNP水平均較治療前降低，且觀察組均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表7。

表7 不同劑量阿托伐他汀治療前后心功能指標(biāo)比較

2.7觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組患者中出現(xiàn)胃腸道不適2例，肌肉酸痛2例，頭暈頭痛2例，輕度丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高1例，不良反應(yīng)率為6.86%；對(duì)照組患者中胃腸不適2例，頭暈頭痛1例，肌肉酸痛1例，不良反應(yīng)率為3.92%。兩組患者不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.369，P=0.543)。

2.8觀察組和對(duì)照組隨訪情況比較

觀察組和對(duì)照組隨訪期間均無心源性死亡病例。觀察組患者中發(fā)生再發(fā)心絞痛2例，心肌梗死1例，心律失常1例，心力衰竭1例，MACE發(fā)生率為4.90%；對(duì)照組患者中發(fā)生再發(fā)心絞痛4例，心肌梗死2例，心律失常6例，心力衰竭2例，MACE發(fā)生率為13.73%。觀察組患者中發(fā)生MACE發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.629，P=0.057)。

3 討 論

脂代謝異常尤其是TC和(或)LDL-C升高是CHD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故調(diào)節(jié)血脂尤其是控制LDL-C是CHD防治的重點(diǎn)。已有研究表明，血漿LDL-C每下降1.0 mmol/L，MACE年發(fā)生率可下降20%左右[7]。阿托伐他汀被譽(yù)為“超級(jí)他汀”，除通過調(diào)脂穩(wěn)定AS斑塊外，還具有抗炎、抗氧化、抗血栓等獨(dú)立于降脂作用以外的心血管保護(hù)效應(yīng)[8]。此外，阿托伐他汀可抑制心肌平滑肌細(xì)胞的增殖及血小板聚集，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，抑制甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)進(jìn)程[9]。國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南指出，對(duì)高?；驑O高危CHD患者采取他汀類藥物強(qiáng)化降脂治療，降低LDL-C 25%以上可降低發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)[10-11]?？紤]到國(guó)人對(duì)他汀類藥物的耐受性以及平均膽固醇水平較歐美人群低，故本研究對(duì)常規(guī)劑量和中等強(qiáng)度的阿托伐他汀(分別為20 mg/d、40 mg/d)治療進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組患者治療后血漿TC、TG、LDL-C水平均明顯下降，且觀察組患者降幅明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示40 mg/d劑量的調(diào)脂效果更好。同時(shí)，觀察組和對(duì)照組治療后HDL-C均明顯升高，而觀察組患者升高率為26.32%，明顯高于對(duì)照組的6.78%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示常規(guī)劑量阿托伐他汀(20 mg/d)即可發(fā)揮良好的調(diào)制作用，但對(duì)HDL-C的升高作用有限，提高用藥劑量可提高調(diào)脂效果。本研究進(jìn)一步評(píng)估心功能指標(biāo)顯示，觀察組和對(duì)照組患者治療后LVEF均明顯升高，LVESD、LVEDD和血漿NT-proBNP水平均明顯降低，而觀察組患者改善幅度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，雖然不能排除基礎(chǔ)用藥對(duì)心功能的影響，但足以證明中高劑量阿托伐他汀強(qiáng)化治療較常規(guī)劑量阿托伐他汀治療更有利于保護(hù)心功能，抑制左心室重構(gòu)，這對(duì)CHD及其相關(guān)并發(fā)癥的防治具有積極意義。分析其原因，可能是由于阿托伐他汀具有抗炎、抗氧化、抗血栓形成及心血管保護(hù)作用，尤其是強(qiáng)化降脂治療在進(jìn)一步下調(diào)LDL-C水平的同時(shí)更好地發(fā)揮抑制心肌肥厚及左心室重塑進(jìn)程等作用，有利于促進(jìn)心功能的恢復(fù)[12-13]。范東娜[14]研究表明，即便是對(duì)血脂正常的老年CHD患者，使用較高劑量的阿托伐他汀(40 mg/d)也可較常規(guī)劑量(20 mg/d)更好地保護(hù)心功能，降低炎性反應(yīng)并改善患者預(yù)后，這與阿托伐他汀非調(diào)脂依賴性心血管保護(hù)作用有關(guān)。CHUA等[15]研究表明，高劑量阿托伐他汀能更有效地遏制不穩(wěn)定心絞痛患者的冠狀動(dòng)脈臨界病變AS斑塊進(jìn)展，降低發(fā)生MACE的風(fēng)險(xiǎn)。本研究觀察組和對(duì)照組患者M(jìn)ACE發(fā)生率差異不顯著(分別為4.90%、13.73%)，但觀察組患者M(jìn)ACE仍較對(duì)照組呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

除常規(guī)血脂指標(biāo)外，多種脂代謝相關(guān)標(biāo)記物也被證實(shí)參與了心腦血管疾病的發(fā)生及發(fā)展過程。PCSK9是一種前蛋白轉(zhuǎn)化酶，可降解肝細(xì)胞表面的LDL-C受體(LDLR)，減少LDL-C與LDLR的結(jié)合，削弱肝細(xì)胞對(duì)LDL-C的清除作用，導(dǎo)致外周血LDL-C水平上升，已被證實(shí)是CHD等心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。Sortilin是一種溶酶體分選受體，能夠誘導(dǎo)脂代謝相關(guān)蛋白進(jìn)入細(xì)胞中參與代謝過程，從而參與細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)代謝[17]。有研究表明，Sortilin能誘導(dǎo)極低密度脂蛋白的合成與釋放，促進(jìn)LDL-C的升高，并可與PSCK9相互作用，加速LDLR的降解，導(dǎo)致血漿LDL-C水平升高，還可促進(jìn)多種炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等的釋放而加速AS進(jìn)程[18-19]。本研究CHD組患者血清PCSK9、Sortilin水平均明顯高于NC組，且隨著冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)的增加呈現(xiàn)顯著上升趨勢(shì)，與TC、LDL-C表現(xiàn)出良好的一致性。部分研究亦表明，血清PCSK9、Sortilin水平與CHD患者TC、TG、LDL-C水平及部分促炎性細(xì)胞因子呈顯著正相關(guān)性，這也是二者參與AS及CHD病理生理過程的重要機(jī)制[20]。由此可見，在常規(guī)檢測(cè)血脂四項(xiàng)的基礎(chǔ)上，可通過檢測(cè)PCSK9、Sortilin水平變化評(píng)價(jià)CHD患者病情及預(yù)后。但本研究結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組患者使用阿托伐他汀治療后PCSK9水平不降反升，觀察組患者增高率高于對(duì)照組(分別為18.51%、9.74%)。分析其原因，PCSK9與LDLR均屬于激活固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-2(SREBP-2)調(diào)節(jié)下游基因，而阿托伐他汀主要通過抑制膽固醇合成限速酶3-羥基-3甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)、減少干細(xì)胞內(nèi)膽固醇、激活SREBP-2等來增加LDLR發(fā)揮調(diào)脂作用，故在使用阿托伐他汀調(diào)脂過程中隨著LDLR的增加也伴隨PCSK9表達(dá)升高，可能是其限制他汀類藥物調(diào)脂作用的原因之一[21]。同時(shí)，觀察組和對(duì)照組治療后Sortilin均升高但升高程度不顯著，考慮Sortilin除與PCSK9、LDLR有關(guān)外，還通過降解極低密度脂蛋白(VLDL)、抑制炎癥等途徑而發(fā)揮調(diào)脂作用，與PCSK9升高的反作用可能相互抵消，其機(jī)制及阿托伐他汀對(duì)其的影響尚有待于進(jìn)一步觀察。由此推測(cè)，高劑量他汀強(qiáng)化降脂治療在提高降脂效果的同時(shí)也可能造成PCSK9水平升高，進(jìn)一步影響其降脂作用，且可能增加藥物不良反應(yīng)。由于CHD屬于終身性疾病，需長(zhǎng)期用藥，故藥物不良反應(yīng)需高度重視。本研究觀察組和對(duì)照組不良反應(yīng)率并無明顯差異(分別為6.86%、3.92%)，但觀察組患者中出現(xiàn)輕度ALT升高1例，其安全性問題仍值得重視。部分學(xué)者認(rèn)為，可在使用常規(guī)劑量他汀治療的同時(shí)聯(lián)合PCSK9抑制劑強(qiáng)化降脂，提高降脂效果的同時(shí)強(qiáng)化耐受性與安全性[22]。2017年，國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的新型降脂藥物PSCK9抑制劑已獲得臨床試驗(yàn)資格，且有研究發(fā)現(xiàn)PSCK9抑制劑對(duì)不耐受他汀類藥物的CHD高危患者以及家族性高TC患者也具有良好的降脂效果，這將為CHD的治療開辟新途徑[23]。本研究不僅觀察到CHD患者具有明顯的PCSK9高表達(dá)，且與冠狀動(dòng)脈病變程度有關(guān)，而阿托伐他汀治療可能導(dǎo)致PCSK9水平升高，為PCSK9抑制劑與他汀類藥物的聯(lián)合降脂治療提供了參考依據(jù)。

脂質(zhì)代謝紊亂患者常伴有炎性反應(yīng)，慢性、持續(xù)性炎性反應(yīng)在CHD的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用[24]。除IL-6、TNF-α、C反應(yīng)蛋白(CRP)等經(jīng)典炎癥標(biāo)記物外，多種新型炎癥生物標(biāo)記物被證實(shí)與脂代謝及CHD有關(guān)。PTX3是一種具有促炎作用的炎癥脂肪因子，其過表達(dá)可增加斑塊的不穩(wěn)定性，從而加速斑塊的破裂[25]。PTX3的靈敏度較CRP更高，能更好地反映體內(nèi)炎癥活動(dòng)水平。周鵬等[26]研究表明，血清PTX3與CHD患者冠狀動(dòng)脈狹窄程度及斑塊性質(zhì)呈正相關(guān)。GDF-15屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族成員，在心肌缺血再灌注損傷、缺氧損傷及心力衰竭等情況下可大量表達(dá)，被認(rèn)為是診斷心室肥厚的潛在指標(biāo)，且對(duì)MACE及心源性死亡具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[27]。本研究結(jié)果顯示，CHD患者不僅存在明顯的脂代謝紊亂，且血清GDF-15、PTX3水平均較NC組明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。同時(shí)，CHD組患者隨著冠狀動(dòng)脈狹窄支數(shù)的增加血清GDF-15、PTX3水平呈明顯遞增趨勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。采用阿托伐他汀治療后觀察組和對(duì)照組患者血清GDF-15、PTX3水平均明顯降低，且觀察組患者降低幅度較對(duì)照組更為顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明阿托伐他汀能抑制CHD患者體內(nèi)的慢性炎性反應(yīng)，從而抑制病情進(jìn)展，而中等劑量阿托伐他汀可能抑炎效果更理想。

綜上所述，外周血Sortilin、PCSK9、GDF-15、PTX3水平在首診CHD患者中明顯升高，且與冠狀動(dòng)脈病變程度密切相關(guān)，上述指標(biāo)可作為CHD日常管理的參考依據(jù)。阿托伐他汀可有效糾正CHD患者的脂代謝紊亂，尤其是可顯著降低TC、LDL-C水平，而中等劑量(40 mg/d)的調(diào)脂效果明顯優(yōu)于常規(guī)劑量(20 mg/d)，且可更好地改善心功能和抑制左心室重構(gòu)，但也可導(dǎo)致血清PCSK9水平升高，在今后的研究及治療中可考慮聯(lián)合PCSK9抑制劑治療。