前列腺癌特殊人群的新型內分泌藥物的安全性*

程洪剛 綜述，李心遠，茍 欣△ 審校

(1.重慶市萬盛區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科 400800；2.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院泌尿外科 400016)

前列腺癌(PCa)發(fā)病率在全世界男性惡性腫瘤中已躍居第2位。隨著我國人口老齡化加重和前列腺特異性抗原(PSA)篩查普遍化，PCa發(fā)病率和病死率的增長顯著，已經成為我國男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1-2]。與歐美地區(qū)不同的是，我國近半數以上的 PCa患者初診時已是局部晚期或者發(fā)生轉移，錯過了根治性手術的時機，病死率高，預后差；此外，PCa以老年男性患者居多，他們通常合并各種基礎疾病，對前列腺癌藥物的安全使用提出了嚴峻的挑戰(zhàn)[3]。因此針對我國PCa現狀，尋找安全、高效的治療策略一直以來都是臨床關注的熱點。近年來隨著新型內分泌藥物陸續(xù)進入醫(yī)院，同樣面臨基于患者安全選擇藥物的問題。

PCa內分泌治療發(fā)展至今已逾半個世紀,從傳統(tǒng)的雄激素剝奪治療(ADT)，到目前包括新型抗雄激素藥物(阿比特龍)和新型雄激素受體(AR)拮抗劑(恩扎魯胺、阿帕他胺、達羅他胺)在內的藥物層出不窮，為PCa?？漆t(yī)生和患者提供了越來越多的選擇，但是如何根據患者的腫瘤進展情況和合并的基礎疾病，結合不同新型內分泌藥物的療效和副作用進行優(yōu)化選擇，是臨床面對問題。因此，本文將討論合并不同基礎疾病的PCa特殊人群選擇常用的新型內分泌治療藥物的安全性。

1 不同患者新型內分泌藥物的選擇

1.1合并肝功能異常患者

根據COU-AA-301[4]、STAMPEDE[5]和LATITUDE[6]等臨床研究結果，阿比特龍治療后患者出現血清天門冬氨酸氨基轉移酶(ALT)和丙氨酸氨基轉移酶(AST)升高等肝臟功能異常的發(fā)生率約為10%～13%。而ENZAMATE[7]、 ARCHES[8]、TITAN[9]、SPARTAN[10]和ARAMIS[11]研究顯示，3種新型AR拮抗劑恩扎盧胺、阿帕他胺和達羅他胺均未引起受試者肝功能異常。因此對合并肝功能異常的PCa患者，可優(yōu)先選擇新型AR拮抗劑。如果需要進行阿比特龍治療時，用藥前應采用肝功能Child-Pugh分級標準對患者肝功能損傷評估分級，并依此調整阿比特龍的使用方案。此外在治療期間也要嚴密監(jiān)測ALT、AST與總膽紅素變化。

對于Child-Pugh分級為A級的患者，無須調整阿比特龍劑量，只需每月隨訪肝功能變化；Child-Pugh分級為B級的患者推薦將阿比特龍劑量調整為250 mg，1次/天，并在治療前、治療第1個月每周、治療第2個月和第3個月每2周監(jiān)測ALT、AST和膽紅素水平變化；對于Child-Pugh分級為C級的患者，不推薦使用阿比特龍治療。

1.2合并心血管基礎疾病患者

新型內分泌藥物引起心血管不良事件的發(fā)生率不高，報道的相關不良反應包括：高血壓、房顫、心律失常、心力衰竭、心肌梗死等。雖然發(fā)生率較低，但分級較高，甚至可能直接導致患者死亡[12]，因此對于合并心血管基礎疾病的特殊人群在選擇新型內分泌藥物時需要引起特別重視。

LATITUDE研究結果顯示，阿比特龍治療組患者高血壓發(fā)生率比安慰劑組高(37.0%vs.22.0%)，包括房顫在內的心臟事件發(fā)生率也高于安慰劑組(13.0%vs.8.0%);COU-AA-301研究揭示阿比特龍治療組有13%患者發(fā)生心臟不良事件，10.0%患者出現高血壓，發(fā)生率均高于安慰劑組(心臟事件10.0%；高血壓10.0%)。而ENZAMATE和ARCHES研究顯示，在恩扎盧胺治療期間，鮮有患者出現心臟不良事件(<1.0%)，但有約8%患者出現高血壓，高于安慰劑組(4.0%)。TITAN研究中有17.7%患者使用阿帕他胺后出現高血壓，但發(fā)生率僅比安慰劑組(15.6%)高2.1%。ARAMIS研究顯示達羅他胺治療組中3.2%患者出現冠狀動脈疾病(安慰劑組2.5%)，1.9%患者發(fā)生心臟功能衰竭(安慰劑組0.9%)，此外還有6.6%患者經過達羅他胺治療后出現高血壓(安慰劑組5.2%)。

由于阿比特龍對CYP17的抑制作用會導致鹽皮質激素水平升高，可能增加高血壓、低鉀血癥和體液潴留的發(fā)生風險[13]，因此對于合并心力衰竭、近期發(fā)生心肌梗死或室性心律失常的患者，須謹慎選擇阿比特龍，如果在治療前及治療期間出現心臟功能二級及以上的患者，應停止使用阿比特龍。

此外對于新型AR拮抗劑，雖然已有不少臨床研究提示它們可能存在增加心血管不良事件的發(fā)生風險，但沒有直接的循證醫(yī)學證據比較其顯著性和差異性。因此認為在相關風險控制良好的情況下，新型AR拮抗劑不會顯著增加心血管事件的發(fā)生風險。但針對合并心血管基礎疾病的特殊人群，可以酌情選擇對心血管負擔較小的恩扎盧胺，同時在治療前及治療期間必須有效控制血壓、糾正低鉀血癥，密切監(jiān)測循環(huán)系統(tǒng)及內環(huán)境穩(wěn)定情況。

1.3合并皮疹患者

就目前公布的臨床研究結果來看，阿帕他胺的皮疹相關不良反應發(fā)生率較高。TITAN研究的藥物安全性分析顯示，阿帕他胺治療組皮疹發(fā)生率高達27.0%，顯著高于安慰劑組(8.5%)，另外有10.7%患者在阿帕他胺治療后出現瘙癢癥狀(安慰劑組4.6%)。而在SPARTAN Ⅲ期試驗中，阿帕他胺組的皮疹發(fā)生率(23.8%)也高于安慰劑組(5.5%)。在ARAMIS研究中，達羅他胺治療組中有2.9%患者出現皮疹，發(fā)生率較安慰劑組高2.0%。相對而言，阿比特龍和恩扎盧胺暫未出現皮疹相關不良反應事件的報道。

阿帕他胺分子中2-氰基吡啶基團在血漿蛋白中的谷胱甘肽的作用下形成半抗原，激發(fā)機體免疫應答，從而引起皮疹[14]。并且阿帕他胺引起的皮疹對皮質類固醇治療有效，但容易復發(fā)[15]。UEMURA等[14]進一步分析了SPARTAN和TITAN研究中日本患者的數據，結果發(fā)現在日本人群皮疹發(fā)生率更高(51%)，且三級以上皮疹發(fā)生率高達15%。

因此對于治療前合并皮疹的患者，優(yōu)先推薦使用阿比特龍和恩扎盧胺，并且在治療期間嚴密檢測皮疹變化，如果出現情況加重，應立即停止用藥，采用對應的治療改善皮疹。

1.4糖尿病患者

為了減少阿比特龍對CYP17的抑制而引起的鹽皮質激素相關并發(fā)癥，通常聯(lián)合使用皮質類固醇(潑尼松 5 mg，每天2次)，提高治療安全性，改善患者生存質量。然而皮質類固醇會促進肝糖原異生，增加糖原儲備，抑制外周組織對糖的提取和利用，從而引起血糖升高[16-17]。因此類固醇累積也對合并糖尿病的PCa患者提出挑戰(zhàn)[18]。LATITUDE研究結果顯示阿比特龍組患者高血糖癥發(fā)生率(13.0%)高于安慰劑組(11.0%)。而ENZAMATE、TITAN和ARAMIS研究對于3種新型AR拮抗劑的安全性分析中并沒有引起受試者高糖血癥的報道。因此對于合并糖尿病的PCa人群使用阿比特龍治療時，應該謹慎考慮皮質類固醇相關的不良反應，注意血糖水平監(jiān)測，規(guī)范控制血糖，調節(jié)生活方式，必要時替換為對血糖水平影響較小的新型AR拮抗劑。

1.5易疲乏患者

疲乏是PCa新型內分泌藥物常見的不良反應。通過已經公布的大規(guī)模臨床研究結果，發(fā)現不同藥物引起疲乏的發(fā)生率依然存在差異，這也在一定程度上為臨床決策提供了依據。

在ENZAMATE研究中，恩扎盧胺組中6.0%患者出現疲乏癥狀，比安慰劑組發(fā)生率(1.0%)高。TITAN研究結果顯示阿帕他胺治療后19.7%患者出現疲乏，比安慰劑組(16.7%)高。ARAMIS研究中達羅他胺組中患者疲乏發(fā)生率為15.8%，而安慰劑組中的發(fā)生率為11.4%。而LATITUDE研究結果顯示，阿比特龍治療組中疲乏發(fā)生率(13.0%)甚至低于安慰劑組(14.0%)。

雖然疲乏不會直接危及患者生命安全，但給患者帶來不適和痛苦確實會影響生活質量。因此PCa?？漆t(yī)師在選擇新型內分泌藥物時，除了需要考慮腫瘤治療效果和其他主要不良反應，也應該重視患者生活質量的改善，尤其是面對易疲乏的這類特殊人群。

1.6其他特殊人群

根據其他臨床研究的結果，結合臨床經驗，總結不同新型內分泌藥物在治療期間出現的其他不良反應。對于合并甲狀腺功能減退的患者應該謹慎使用阿帕他胺[10]。阿帕他胺通過UDP-葡萄糖醛酸轉移酶能夠進一步加重甲狀腺功能減退，減少左甲狀腺素的暴露。但可以通過甲狀腺替代治療改善[19-20]。

此外，新型內分泌藥物對血脂水平的影響也有報道。SPARTAN Ⅲ期研究發(fā)現，阿帕他胺組的患者中高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥等血脂水平異常的發(fā)生率≥15.0%，高于安慰劑組5.0%以上。而這一數據高于恩扎盧胺組。因此對于合并血脂水平異常的人群，應該考慮阿帕他胺的此類風險，并且在使用期間應該密切監(jiān)測血脂水平的變化。

由于恩扎盧胺可結合和抑制γ-氨基丁酸受體，高劑量的恩扎盧胺可能會增加癲癇發(fā)作的風險[21-22]。ENZAMATE研究中，接近1.0%患者接受恩扎盧胺盧胺治療后出現癲癇。此外，阿帕他胺作為γ-氨基丁酸A型受體的拮抗劑，也會產生神經系統(tǒng)不良反應，但考慮到其不易透過血腦屏障[23-24]，理論上引起癲癇的風險可能低于恩扎盧胺，但TITAN研究顯示依然有0.6%患者在使用阿帕他胺治療后發(fā)生癲癇(安慰劑組0.4%)。雖然在臨床上鮮有使用恩扎盧胺和阿帕他胺后發(fā)生癲癇的報道，對于合并癲癇等中樞神經系統(tǒng)疾病史的PCa患者在選擇藥物時可以考慮使用此類風險較小的阿比特龍或達羅他胺。

2 展 望

隨著晚期PCa患者越來越多，如何針對合并不同基礎疾病的特殊人群制定安全、高效的新型內分泌藥物治療策略，從而使他們在生存獲益最大化的同時得到生活質量的提升已然成為大家探索的熱點。不斷公布的循證醫(yī)學數據給臨床實踐提供了一定的參考，但不同新型內分泌藥物在特殊人群中使用的安全性仍然需要高度重視。