糖皮質(zhì)激素治療慢加急性肝衰竭的臨床回顧性研究*

王余彥，崔 琦，盧映君，羅紅春，曾愛中

(重慶醫(yī)科大學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染科 400016)

慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure,ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上由各種誘因引起的以急性黃疸加深、凝血功能障礙為主要表現(xiàn)的綜合征，可發(fā)生肝性腦病、腹腔積液、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭[1]，具有起病急、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、病死率高等特點(diǎn)，28 d病死率可達(dá)33%[2]。2018年《肝衰竭診治指南》指出，糖皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中尚存在不同意見，但在肝衰竭前期或早期可根據(jù)病情酌情使用。糖皮質(zhì)激素可引起消化道出血、水鈉潴留、感染等一系列并發(fā)癥，但ACLF并非其絕對(duì)禁忌證，臨床使用激素治療已有多年歷史，最早可追溯到1951年，有文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用氫化可的松救治1例暴發(fā)性肝衰竭患者[3]。目前多認(rèn)為把握激素使用指征、合理使用激素有助于改善患者肝功能，降低病死率，提高預(yù)后。本研究探討了糖皮質(zhì)激素對(duì)ACLF的療效，以及糖皮質(zhì)激素治療在劑量和時(shí)機(jī)的把握，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2015年1月至2020年12月本院感染科確診的154例ACLF住院患者的臨床資料，根據(jù)是否使用激素治療分為觀察組(63例)和對(duì)照組(91例)，對(duì)其療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)觀察組進(jìn)一步分組，分析最佳激素治療劑量及介入時(shí)機(jī)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2018年《肝衰竭診治指南》ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)：有慢性肝臟病基礎(chǔ)；(2)黃疸迅速加深，血清總膽紅素(TBIL)≥10×ULN或每天上升量大于或等于17.1 μmol/L；(3)有出血傾向，凝血酶原活動(dòng)度(PTA)≤40%[或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≥1.5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有消化道潰瘍、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松等激素使用禁忌證；(2)肝外膽汁淤積性黃疸；(3)肝癌或其他系統(tǒng)嚴(yán)重性疾病。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：2021-532)。

1.2方法

1.2.1治療方法

兩組患者均采用保肝、退黃等一般內(nèi)科治療，根據(jù)病情需要給予人工肝治療，有抗病毒指征的慢性乙型肝炎患者在知情同意的情況下予以核苷類似物抗病毒治療。觀察組患者在知情同意的情況下使用糖皮質(zhì)激素治療，常用的激素類型分別為地塞米松、甲潑尼龍、潑尼松，以潑尼松為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行換算，擬定小劑量為潑尼松小于40.0 mg/d或每天潑尼松低于0.5 mg/kg；中等劑量為潑尼松40.0～60.0 mg/d或每天潑尼松低于0.5～1.0 mg/kg；大劑量為潑尼松大于60.0 mg/d[4]。具體劑量根據(jù)個(gè)體而定，使用時(shí)間為3～40 d，并給予質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、鈣劑等輔助用藥。

1.2.2觀察指標(biāo)

觀察兩組患者入院時(shí)、出入院時(shí)TBIL、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、清蛋白(Alb)、肌酐(Cr)、PTA、INR等指標(biāo)，以及肝性腦病、肝腎綜合征、消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生率。比較不同激素治療方案對(duì)以上實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的影響，分析激素療效的獨(dú)立影響因子及最佳介入時(shí)機(jī)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1一般資料

觀察組患者中男51例，女12例，平均年齡(44.5±13.4)歲，單純乙型病毒性肝炎55例，其他類型8例。對(duì)照組患者中男77例，女14例，平均年齡(49.5±14.6)歲，單純乙型病毒性肝炎72例，其他類型19例。兩組入院時(shí)TBIL、AST、ALT、Alb、Cr、PTA、INR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

續(xù)表1 兩組患者一般資料比較

2.2出院時(shí)生化指標(biāo)及凝血功能

觀察組患者出院時(shí)TBIL、AST、PTA、INR、凝血酶原時(shí)間(PT)均較對(duì)照組明顯好轉(zhuǎn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組出院時(shí)生化指標(biāo)及凝血功能比較

2.3并發(fā)癥發(fā)生情況

兩組患者感染、肝性腦病、肝腎綜合征、消化道出血、腹腔積液發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]

2.4病死率

觀察組患者中死亡5例(7.9%)，對(duì)照組患者中死亡3例(3.3%)。兩組患者病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.822，P>0.05)。

2.5不同劑量糖皮質(zhì)激素的療效

觀察組的中等劑量減量組患者TBIL、PTA、INR、PT均改善明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各組患者AST、ALT、ALB比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 不同劑量糖皮質(zhì)激素療效比較

2.6糖皮質(zhì)激素治療對(duì)乙型肝炎病毒(HBV)DNA的影響

觀察組患者中HBV感染59例，激素治療前未檢測(cè)1例，測(cè)不出7例，51例平均HBV DNA為(5.57±1.81)lg IU/mL。激素治療后僅17例患者復(fù)查HBV DNA，其中3例患者HBV DNA滴度升高(2例患者未給予抗病毒治療，1例患者單用替諾福韋二吡呋酯)，10例患者較治療前明顯降低[平均HBV DNA為(3.31±2.19)lg IU/mL]，4例患者測(cè)不出，好轉(zhuǎn)率達(dá)82.35%(14/17)。

2.7糖皮質(zhì)激素介入時(shí)機(jī)

根據(jù)停用激素后的終末期肝病模型(MELD)評(píng)分進(jìn)行分組，≤19分為好轉(zhuǎn)。TBIL、年齡是激素療效的獨(dú)立影響因子，見表5。青年組(<45歲)療效最佳，中年組(45～60歲)次之，老年組(>60歲)最差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.089，P<0.05)，見表6。TBIL為(10～15)×ULN療效較好，<10×ULN效果最佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.264,P<0.05)，見表7。

表5 多因素logistic回歸模型分析

表6 激素介入的最佳年齡分析[n(%)]

表7 激素介入的最佳TBIL范圍分析[n(%)]

3 討 論

持續(xù)過度的炎性反應(yīng)和免疫功能障礙是疾病發(fā)展的主要機(jī)制。ACLF前期、早期呈過度的炎性反應(yīng)，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞在肝內(nèi)聚集[5]，大量細(xì)胞因子、趨化因子等被釋放[6]，導(dǎo)致肝組織損傷。疾病晚期，炎癥介質(zhì)及免疫細(xì)胞被消耗，機(jī)體免疫抑制細(xì)胞、抗炎物質(zhì)增加[7]，表現(xiàn)為免疫麻痹[5]。ACLF可能合并內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素缺乏。有研究發(fā)現(xiàn)，肝衰竭時(shí)機(jī)體可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退的表現(xiàn)[8]。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的免疫抑制和抗炎作用，還有穩(wěn)定細(xì)胞膜、拮抗內(nèi)毒素等作用，因此，在ACLF前期、早期，激素治療不僅有助于減緩肝臟損害，還能外源性補(bǔ)充替代治療。

本研究結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素治療有助于改善患者肝功能和凝血功能，可通過抑制全身炎性反應(yīng)、減少受HBV感染的肝細(xì)胞被細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞攻擊，減輕肝損傷，從而達(dá)到提高肝功能、改善凝血功能的目的。治療期間做好相關(guān)預(yù)防措施，不會(huì)增加感染、消化道出血等并發(fā)癥發(fā)生率(P>0.05)。有研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可通過刺激HBV轉(zhuǎn)錄、與HBV基因中皮質(zhì)激素反應(yīng)元件結(jié)合等方式，增進(jìn)HBV增強(qiáng)子Ⅰ的表達(dá)，促進(jìn)HBV DNA及RNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄[9]。吳錦瑜等[10]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療可明顯改善患者肝功能，不增加血清HBV DNA載量和相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)激素聯(lián)合核苷類似物治療后，HBV DNA好轉(zhuǎn)率達(dá)82.35%，提示激素治療期間有聯(lián)合抗病毒治療的必要性。表明糖皮質(zhì)激素有助于改善ACLF病情，且不增加相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率。

糖皮質(zhì)激素治療對(duì)患者預(yù)后的影響仍具有爭(zhēng)議，GAO等[11]進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素能有效降低病死率。但有學(xué)者認(rèn)為激素治療對(duì)ACLF非移植病死率無(wú)明顯改善[12]。鄭錦輝等[13]也認(rèn)為激素治療對(duì)疾病的好轉(zhuǎn)率、病死率無(wú)影響，不能改善患者預(yù)后。值得注意的是，本研究對(duì)兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)觀察組患者凝血、肝功能的部分指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，但兩組患者病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?？赡苁怯捎冢?1)機(jī)體對(duì)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)答反應(yīng)不同，存在個(gè)體差異性。糖皮質(zhì)激素抵抗(機(jī)體對(duì)糖皮質(zhì)激素?zé)o應(yīng)答或應(yīng)答明顯降低)除與炎性反應(yīng)相關(guān)外，還與人糖皮質(zhì)激素受體和輔助因子的基因突變有關(guān)[14]。(2)入院時(shí)一般情況不對(duì)稱。兩組患者入院時(shí)肝腎功、凝血功能比較雖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但ALT、Alb、TBIL、PTA均較對(duì)照組高。(3)本研究納入樣本量較小，對(duì)病死率的評(píng)價(jià)產(chǎn)生了偏差。

本研究根據(jù)不同激素使用劑量進(jìn)行分組分析，結(jié)果顯示，中等劑量減量方案對(duì)降低TBIL、改善凝血功能效果更明顯。李林芳等[15]采用中等劑量減量方案，使用甲潑尼龍1 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，3 d后逐漸減量，激素治療2周后停用，結(jié)果顯示，治療組患者病死率降低，ALT、TBIL、PTA均較對(duì)照組明顯改善。有學(xué)者認(rèn)為，小劑量激素僅能調(diào)節(jié)細(xì)胞正常生理功能，無(wú)法起到早期免疫抑制的作用[16]。推薦大劑量激素治療肝衰竭的研究相對(duì)較少見，認(rèn)為肝衰竭患者的肝表面糖皮質(zhì)激素受體減少，在受體飽和的基礎(chǔ)上，大劑量激素不僅對(duì)疾病恢復(fù)無(wú)明顯益處，還會(huì)提高相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率[17-18]。此外，大劑量激素突然停藥可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全及反跳現(xiàn)象，加重肝損害，結(jié)合本研究結(jié)果，激素劑量過大、過小均不利于提高療效，推薦在排除激素禁忌證后，采用中等劑量減量的序貫療法。

《肝衰竭診治指南》建議可在疾病前期、早期予以激素治療[1]，但具體時(shí)機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。有研究對(duì)PTA 40%～60%、TBIL>171 μmol/L和(或)每天上升量大于17.1 μmol/L者采用甲強(qiáng)龍序貫療法7 d，結(jié)果顯示，研究組和對(duì)照組患者3個(gè)月積累生存率分別為84.00%、61.54%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；認(rèn)為病程<2周、年齡小于或等于60歲、ALT>1 000 U/L、TBIL為(10～20)×ULN、PTA≥30%、MELD評(píng)分小于28分、無(wú)明顯感染征象、肝性腦?、蚱谝韵?、無(wú)肝腎綜合征趨勢(shì)的患者應(yīng)用激素治療受益更多[18]。本研究發(fā)現(xiàn)年齡、TBIL是激素治療的獨(dú)立影響因子，并且對(duì)年齡小于45歲，TBIL為(10～15)×ULN者療效最佳?？赡苁怯捎谇鄩涯耆巳旱拿庖呦到y(tǒng)活躍，在應(yīng)激反應(yīng)下機(jī)體表現(xiàn)的免疫反應(yīng)更嚴(yán)重。因此予以糖皮質(zhì)激素抑制體液、細(xì)胞免疫能夠減輕炎癥反應(yīng)引起的組織損傷。老年人群免疫功能減弱，激素治療可能引發(fā)感染或感染加重。TBIL可反映肝臟功能，本研究發(fā)現(xiàn)TBIL為(10～15)×ULN的情況下開始激素治療的效果更好，這與指南“在疾病前期、早期激素治療”的建議相一致，及早激素治療能夠抑制過度的炎性反應(yīng)，減慢或阻止疾病進(jìn)展。

本研究也有較多不足：(1)本研究為回顧性臨床研究，受患者依從性、病情變化等因素影響，無(wú)法對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療進(jìn)行全面評(píng)估；(2)激素使用前后對(duì)HBV DNA隨訪資料不完全，無(wú)法全面評(píng)價(jià)激素對(duì)病毒復(fù)制的影響；(3)納入樣本量較小，統(tǒng)計(jì)結(jié)果可能存在偏差，尚有待于更多前瞻、雙盲、大樣本、多中心研究的進(jìn)一步開展。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素有助于改善ACLF病情，且不引起病死率及激素使用后的不良反應(yīng)增加，尤其對(duì)青年、TBIL為(10～15)×ULN的患者療效更好，目前更推薦采用激素中等劑量減量的序貫療法。但在實(shí)際臨床工作中仍需對(duì)患者進(jìn)行全面、細(xì)致的評(píng)估，在排除激素相關(guān)禁忌證后根據(jù)具體情況調(diào)整。