房間隔缺損封堵器在卵圓孔未閉合并房間隔瘤中的有效性及安全性研究

官政燕 鄭璐璐 方晗 孫澤琳 裴志芳 劉鳳姣 鄒雋麟 吳婷婷 鐘旭 陳曉彬

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是出生后原發(fā)隔與繼發(fā)隔未完全融合形成的裂隙樣通道，存在于2 5%左右的成年人群中，是成人右向左分流（right-to-lef t shunt，RLS）最常見(jiàn)的原因［1］。越來(lái)越多的證據(jù)表明，PFO可導(dǎo)致反常栓塞，后者與不明原因卒中、偏頭痛等疾病的發(fā)生相關(guān)。介入封堵PFO通過(guò)阻斷該途徑，使患者獲益［2-3］，尤其是高危PFO患者［4］。房間隔瘤（atrial septal aneurysm，ASA）是房間隔形成的囊袋狀膨出，PFO合并ASA時(shí)通常分流量更大［5］。研究發(fā)現(xiàn)ASA是PFO相關(guān)卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子［6］，PFO封堵后殘余右向左分流（residual right-to-lef t shunt，rRLS）與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加［7］及偏頭痛負(fù)擔(dān)不減輕［8］相關(guān)。Amplatzer PFO 封堵器是目前最安全、有效的封堵器［9］。研究發(fā)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)Cardi-O-f ix PFO封堵器療效與Amplatzer PFO封堵器類(lèi)似［10-11］。劉文娟等［12］研究發(fā)現(xiàn)，使用PFO封堵器治療的PFO患者中，合并ASA的患者完全封堵率低于單純PFO患者。相關(guān)指南也推薦，對(duì)于復(fù)雜高危PFO，可選擇房間隔缺損封堵器（atrial septal defect occluder，ASDO）進(jìn)行封堵［13］。已有研究結(jié)果顯示國(guó)產(chǎn)特制小腰大邊型ASDO在房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）合并ASA患者中的有效性及安全性［14］，但截至目前，ASDO在PFO合并ASA患者中應(yīng)用的相關(guān)研究報(bào)道仍較少。因此，本研究旨在比較Cardi-O-f ix PFO封堵器與國(guó)產(chǎn)小腰大邊型ASDO在PFO合并ASA患者中的有效性及安全性。

1 對(duì)象與方法

1. 1 研究對(duì)象

回顧性分析2019年1月至2020年12月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心內(nèi)科行經(jīng)導(dǎo)管介入封堵治療的PFO合并ASA患者共70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography，TTE）及經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（t ra nsesophageal echocardiography，TEE）明確診斷為PFO合并ASA或房間隔擺動(dòng)＞10 mm；（2）右心聲學(xué)造影陽(yáng)性，可見(jiàn)中-大量分流。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨訪資料不全的患者；（2）有抗血小板或抗凝治療禁忌證；（3）生理期或妊娠期女性；（4）發(fā)生急性卒中2周內(nèi)。

1. 2 檢查方法

所有患者術(shù)前均行TTE和經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（contrast transthoracic echocardiography，c-TTE）檢查，并行TEE證實(shí)為PFO合并ASA，排除ASD。采用飛利浦IE33超聲心動(dòng)圖診斷儀，TTE探頭頻率2～4 MHz，TEE探頭頻率4～7 MHz。由經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)培訓(xùn)的超聲心動(dòng)圖醫(yī)師完成操作。多切面探查PFO形態(tài)、大小及結(jié)構(gòu)特征，排除明顯心臟異常，確定是否合并ASA。超聲心動(dòng)圖診斷ASA標(biāo)準(zhǔn)：心動(dòng)周期中原發(fā)隔向左或右擺動(dòng)偏離中線＞10 mm，且基底直徑＞15 mm［15］。右心聲學(xué)造影檢查時(shí)TTE選擇心尖四腔心切面，指導(dǎo)患者做有效的Valsalva動(dòng)作，經(jīng)左側(cè)肘正中靜脈“彈丸式”注射激活生理鹽水（1 ml空氣＋1 ml患者自體血+8 ml生理鹽水混合），分別觀察靜息狀態(tài)下及Valsalva動(dòng)作后左心微氣泡顯影情況。根據(jù)左心微氣泡數(shù)量對(duì)RLS分級(jí)：無(wú)RLS，左心房?jī)?nèi)無(wú)顯影；少量RLS，左心房?jī)?nèi)可見(jiàn)＜10個(gè)微氣泡；中量RLS，左心房?jī)?nèi)微氣泡≥10個(gè)且＜30個(gè)；大量RLS，左心房?jī)?nèi)可見(jiàn)≥30個(gè)微氣泡，或左心充滿(mǎn)微氣泡［16］。左心顯影在右心顯影后3～5個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)，則RLS多來(lái)源于PFO，若超過(guò)5個(gè)心動(dòng)周期多考慮來(lái)源于肺動(dòng)靜脈瘺［17］。本研究中進(jìn)一步行PFO封堵治療的患者均在c-TTE檢查下為大量RLS。根據(jù)第三版國(guó)際頭痛疾病分類(lèi)診斷偏頭痛，不明原因卒中通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層顯像、磁共振成像或腦血管造影等影像學(xué)檢查和神經(jīng)病學(xué)專(zhuān)家診斷。

1. 3 封堵器及介入治療方法

本研究選用 Cardi-O-Fix PFO封堵器（北京華醫(yī)圣杰醫(yī)療公司生產(chǎn)）或 ASDO（上海形狀記憶合金材料有限公司生產(chǎn)）。Cardi-O-Fix PFO封堵器金屬網(wǎng)的材料為鎳鈦合金，阻流體的材料為100%聚酯無(wú)紡布，縫合線材料為滌綸，具有18/25 mm、25/35 mm、30/30 mm等直徑型號(hào)。ASDO為特制型小腰大邊ASD封堵器，由鎳鈦合金材料絲編織，內(nèi)由聚四氟乙烯補(bǔ)片制成，具有8 mm、10 mm、12 mm、14 mm、16 mm、18 mm、20 mm、22 mm、24 mm等直徑型號(hào)。封堵器選擇主要綜合PFO大小、菲薄卵圓窩長(zhǎng)度、ASA基底部大小及毗鄰結(jié)構(gòu)等因素，選用盡可能完全覆蓋ASA寬大的基底部且對(duì)毗鄰結(jié)構(gòu)未造成影響的封堵器。

所有的封堵器置入由同一經(jīng)驗(yàn)豐富的心臟介入醫(yī)師實(shí)施?；颊咝g(shù)前48 h口服阿司匹林3～5 mg/kg、每日1次，氯吡格雷50～75 mg、每日1次。局部麻醉后行股靜脈穿刺，送入動(dòng)脈鞘管，推注肝素后右心導(dǎo)管行右心房或卵圓窩造影，了解PFO形態(tài)、大小，同時(shí)定位，在X線透視和超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)下置入封堵器并觀察有無(wú)RLS，觀察封堵器不影響房室瓣的關(guān)閉，無(wú)心包積液及房室傳導(dǎo)阻滯，手術(shù)成功后撤出鞘管，壓迫止血。術(shù)后預(yù)防性使用抗生素，低分子肝素100 U/kg皮下注射、每12 h給藥1次預(yù)防栓塞。術(shù)后根據(jù)體重繼續(xù)口服阿司匹林和氯吡格雷（每日1次），維持6個(gè)月。

1. 4 隨訪

術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月均門(mén)診復(fù)診行c-TTE及心電圖檢查，評(píng)估rRLS及心律失常情況；通過(guò)電話及門(mén)診隨訪記錄患者術(shù)后不良事件（卒中、死亡）、術(shù)后手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率及其他健康情況等。有效封堵定義為隨訪c-TTE無(wú)rRLS或少量rRLS［3］。

1. 5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用 SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量應(yīng)用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或 Fisher 確切概率法。PFO的RLS程度比較采用非參數(shù)的秩和檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU檢驗(yàn)）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 基線臨床資料（表1）

表1 兩組患者基本臨床資料的比較

70例接受PFO封堵術(shù)的患者，其中女55例（78.6%），平均年齡（41.01±12.97）歲，分別置入Cardi-O-fix PFO封堵器（COF組，38例）或ASDO（ASDO組，32例）。兩組患者在年齡、吸煙、既往史等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2. 2 基線超聲特征及介入封堵術(shù)情況（表2）

表2 兩組患者的基線超聲特征和手術(shù)情況

38例置入Cardi-O-fix PFO封堵器，其中11例型號(hào)為18/25 mm，23例型號(hào)為25/35 mm，4例型號(hào)為30/30 mm；32例置入ASDO，其中1例型號(hào)為8 mm，5例型號(hào)為10 mm，8例型號(hào)為12 mm，10例型號(hào)為14 mm，5例型號(hào)為16 mm，1例型號(hào)為18 mm，1例型號(hào)為20 mm，1例型號(hào)為24 mm。術(shù)前有靜息分流在COF組與ASDO組患者中分別為16例（42.1%）和14例（43.8%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.966），COF組患者ASA基底部直徑小于ASDO組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［TEE：（21.46±4.87）mm比（25.09±3.68）mm，P＜0.0 0 1；T T E：（2 2.1 4±5.1 4）m m 比（24.88±3.42）mm，P=0.010）］。在封堵適應(yīng)證方面，兩組患者不明原因卒中的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（21.1%比3.1%，P=0.027）。70例患者均達(dá)到手術(shù)成功。1例應(yīng)用Cardi-O-fix PFO封堵器（型號(hào)：25/35 mm）的患者出現(xiàn)術(shù)后短暫頭暈加重，另1例術(shù)后短暫頭痛加重；2例應(yīng)用ASDO（型號(hào)：A12B8 12 mm）的患者出現(xiàn)穿刺點(diǎn)血腫。兩組均無(wú)動(dòng)靜脈瘺、假性動(dòng)脈瘤、心包積液、心臟壓塞、封堵器移位脫落等手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生。

2. 3 兩組患者的隨訪情況（表3）

70例患者中，55例患者完成1個(gè)月隨訪，47例患者完成3個(gè)月隨訪，58例患者完成6個(gè)月隨訪，49例患者完成12個(gè)月隨訪。其中，ASDO組發(fā)生房性早搏及室性早搏各1例，均為偶發(fā)性早搏。隨訪期間無(wú)復(fù)發(fā)性卒中及死亡事件發(fā)生，兩組均未發(fā)生心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、封堵器脫落、移位、侵蝕等并發(fā)癥。COF組術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的有效封堵率分別為62.1%、84.0%、86.7%、92.6%，ASDO組分別為42.3%、77.3%、92.8%、90.9%，兩 組患者在術(shù)后1、3、6和12個(gè)月的有效封堵率及rRLS發(fā)生率的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表3、圖1）。ASDO組術(shù)后12個(gè)月有2例患者行c-TTE顯示大量rRLS，均行TEE提示封堵器貼壁不良，無(wú)ASD及封堵器導(dǎo)致房間隔破裂等情況。

圖1 兩組患者有效封堵率（A）及殘余分流率（B）的比較

表3 兩組患者術(shù)后殘余分流隨訪情況［例（%）］

3 討論

PFO封堵術(shù)顯示了良好的有效性及安全性，但多達(dá)25%的患者在PFO封堵術(shù)后可觀察到rRLS，近10%的患者表現(xiàn)為中至大量rRLS［18-19］。有證據(jù)表明：PFO封堵后的rRLS與卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［7］；在偏頭痛患者中，有rRLS者偏頭痛癥狀改善程度低于無(wú)rRLS者［8］。PFO合并ASA或PFO≥8 mm是高危PFO的常見(jiàn)類(lèi)型［20］，高危PFO封堵術(shù)是介入治療的一個(gè)難點(diǎn)。若封堵器選擇不合適，則可能導(dǎo)致封堵器貼壁不良，或封堵器不能完全覆蓋膨出瘤，造成封堵器與房間隔存在夾角及房間隔擺動(dòng)，不利于封堵器內(nèi)皮化，使rRLS［21］、封堵器移位脫落［22］和二次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)增加［23］。有研究表明，在使用PFO封堵器的患者中，PFO合并ASA的患者術(shù)后rRLS發(fā)生率高于單純PFO的患者［12，21］。另有研究報(bào)道在PFO封堵術(shù)后有rRLS的患者中，29.2%患者因合并ASA或原發(fā)間隔活動(dòng)度過(guò)大，選擇了PFO 18/25 mm封堵器而產(chǎn)生了封堵器邊緣rRLS［24］。亦有病例報(bào)道顯示，PFO合并ASA患者使用25 mm和35 mm PFO封堵器后出現(xiàn)房間隔切割，導(dǎo)致繼發(fā)型ASD［25］。

在進(jìn)行PFO封堵時(shí)應(yīng)使封堵器左右盤(pán)面盡量完全覆蓋并固定ASA基底部及菲薄擺動(dòng)區(qū)，力求封堵器貼壁良好。本研究表明，ASA基底部較寬時(shí)，用PFO封堵器可能不一定能完全覆蓋ASA左心房面，導(dǎo)致未被封堵器固定的ASA部分仍會(huì)擺動(dòng)，封堵器難以與擺動(dòng)的ASA完全愈合并可能出現(xiàn)封堵器邊緣切割房間隔導(dǎo)致房間隔破裂和術(shù)后rRLS。本研究中當(dāng)ASA基底部較寬及術(shù)中初次選用PFO封堵器但封堵器左盤(pán)偏小無(wú)法完全覆蓋ASA的左心房面時(shí)，選用小腰大邊型ASDO進(jìn)行PFO封堵。本研究結(jié)果顯示，ASDO組ASA基底部直徑無(wú)論是在TTE還是TEE方法檢測(cè)時(shí)，均大于COF組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.01）；ASDO通過(guò)封堵器腰部直徑來(lái)封堵缺損，在本研究中，ASDO腰部的直徑即為PFO實(shí)際大?。?.57±2.72）mm，本研究中有68.8%的ASDO腰部直徑≥8 mm，表明ASA往往合并較大的PFO。因此，PFO封堵器細(xì)小的腰部與較大的PFO可能不匹配，而國(guó)產(chǎn)小腰大邊型ASDO左右盤(pán)面展開(kāi)直徑均大于腰部，使其既能滿(mǎn)足較大的PFO，又能用較寬的封堵器左盤(pán)面覆蓋ASA的基底部，而且封堵器腰部支撐力的存在，能最大程度閉合PFO隧道，減少原發(fā)隔和繼發(fā)隔不同頻率的擺動(dòng)，從而加速內(nèi)皮化。且已有研究表明國(guó)產(chǎn)小腰大邊型ASDO在ASA合并ASD/PFO患者的封堵中療效滿(mǎn)意［14］。本研究結(jié)果還顯示，對(duì)于ASA基底部不大的PFO患者，用PFO封堵器也可以覆蓋及固定ASA，表明對(duì)基底部較窄的ASA合并PFO患者，用常規(guī)的PFO封堵器是適合的。

本研究中，ASDO組術(shù)后12個(gè)月有2例患者仍有大量rRLS，TEE檢查提示封堵器貼壁不良，2例患者所用封堵器型號(hào)分別為A12B8 18 mm和A12B8 16 mm，封堵器腰部直徑分別為10.9 mm和13.2 mm，表明2例患者PFO偏大，所選ASDO型號(hào)也偏大。對(duì)于此類(lèi)患者，建議密切關(guān)注術(shù)后封堵器貼壁問(wèn)題。這也可能提示，只要封堵器左盤(pán)面能覆蓋住ASA的左心房面，選ASDO不宜過(guò)大，避免導(dǎo)致封堵器貼壁不良。此外，本研究發(fā)現(xiàn)有部分患者臨床表現(xiàn)為頑固性頭暈，這類(lèi)患者在封堵后頭暈癥狀均得到不同程度改善，提示對(duì)于頭暈為主訴的患者，在原因未明確時(shí)，應(yīng)注重ASA及PFO的篩查。本研究結(jié)果顯示，兩組患者的rRLS均隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸較少，這和大多數(shù)研究結(jié)果一致［3，12］。術(shù)后12個(gè)月的有效封堵率均達(dá)90%以上，殘余分流率均低于文獻(xiàn)報(bào)道的25%左右［18］，表明封堵器選擇合適，在合理選擇封堵器的情況下，兩種封堵器具有相似的有效性。隨訪期間兩組患者均無(wú)復(fù)發(fā)性卒中及死亡事件發(fā)生，未發(fā)生封堵器脫落、移位、侵蝕等并發(fā)癥，安全性良好，但由于缺乏動(dòng)態(tài)心電圖，所以無(wú)法評(píng)估是否有陣發(fā)性心房顫動(dòng)等心律失常情況的發(fā)生。此外，在本研究中，兩組患者的性別比例存在差異，有可能是回顧性研究，非隨機(jī)入組且樣本量較小導(dǎo)致。

本研究局限性：（1）回顧性研究；（2）納入的病例數(shù)量較少；（3）隨訪時(shí)間過(guò)短。對(duì)于PFO合并ASA的患者，ASDO療效不劣于PFO封堵器，PFO合并ASA時(shí)往往PFO較大，對(duì)于ASA基底部較大、常規(guī)PFO封堵器無(wú)法覆蓋固定整個(gè)ASA時(shí)，選用小腰大邊型ASDO可能更合適，但封堵器型號(hào)也不宜過(guò)大。對(duì)于ASA基底部較小的，常規(guī)PFO封堵器能完全覆蓋ASA左心房面時(shí)，選用PFO封堵器可能更合適。ASDO封堵PFO合并ASA的遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步確認(rèn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突