兩性霉素B治療艾滋病合并隱球菌性腦膜腦炎40例臨床特征及診療分析

霍琴 劉敏 楊紅紅 劉倩 吳玉珊 李明俊 石峰 何坤

(重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心感染科，重慶 400036)

隱球菌病是由隱球菌感染引起的一種深部真菌病，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，病情復(fù)雜、高致死率是其特點(diǎn)[1]。其中因隱球菌性腦膜腦炎導(dǎo)致艾滋病患者死亡的人數(shù)占15%至25%[2]。隱球菌性腦膜腦炎的治療目前依賴于以兩性霉素B為基礎(chǔ)的治療方案。2018年《艾滋病診療指南》明確指出對(duì)于艾滋病合并隱球菌性性腦膜腦炎抗真菌治療方案誘導(dǎo)期首選使用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶，療程≥4周[3]。兩性霉素B可以快速殺死隱球菌，但該類抗真菌藥物可與人體細(xì)胞膜中膽固醇相結(jié)合產(chǎn)生溶血等不良反應(yīng)。本文回顧我院40例艾滋病合并隱球菌性性腦膜腦炎患者基本臨床資料、治療方案、不良事件等情況進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象和診斷、治療標(biāo)準(zhǔn)

納入2017年1月至2018年12月重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心收治的確診為AIDS，且合并有隱球菌性腦膜腦炎，并予兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶抗真菌治療的患者。AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國(guó)艾滋病診療指南(2018版)》[3]。隱球菌性性腦膜腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)相關(guān)癥狀(發(fā)熱、頭痛、精神癥狀、惡心、嘔吐)、體征(神經(jīng)系統(tǒng)檢查陽(yáng)性)、腦脊液檢查結(jié)果異常或頭顱影像學(xué)異常改變，加上病原學(xué)檢查出現(xiàn)以下陽(yáng)性結(jié)果之一即可診斷：①腦脊液墨汁染色鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌；②血或者腦脊液隱球菌培養(yǎng)陽(yáng)性；③血或者腦脊液隱球菌莢膜抗原陽(yáng)性；④腦脊液隱球菌抗體或核酸檢查陽(yáng)性；⑤組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)隱球菌[1]。

治療方案 根據(jù)《中國(guó)艾滋病診療指南(2018版)》，對(duì)于確診艾滋病合并隱球菌性性腦膜腦炎患者，誘導(dǎo)期治療方案選擇兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶，兩性霉素B起始劑量為5 mg/d，逐漸加量，根據(jù)0.5～0.7 mg·kg-1·d-1計(jì)算藥物最大使用劑量。

不良事件(adverse event，AE) 任何與使用醫(yī)療治療或程序相關(guān)的不良和意外體征(包括異常實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn))、癥狀或疾病，無(wú)論是否與醫(yī)療治療或程序有關(guān)。根據(jù)《Division of AIDS (DAIDS) Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events》對(duì)患者在治療過(guò)程中發(fā)生的不良事件進(jìn)行分級(jí)[4]。1級(jí)表示輕度事件，2級(jí)表示中度事件，3級(jí)表示嚴(yán)重事件，4級(jí)表示潛在危及生命的事件，5級(jí)表示死亡。

1.2 方法

回顧性分析患者性別、年齡、癥狀、顱內(nèi)壓、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、HIV病毒載量、入院前是否啟動(dòng)HAART治療、腦脊液化驗(yàn)結(jié)果等臨床資料。采用全自動(dòng)核酸提取儀(購(gòu)自中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司)和熒光定量PCR儀7300 plus(購(gòu)自美國(guó)賽默飛公司)檢測(cè)HIV RNA，人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)核酸測(cè)定試劑盒(PCR-熒光探針?lè)?購(gòu)自中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司。流式細(xì)胞儀購(gòu)自美國(guó)BD公司，白細(xì)胞分化抗原CD4/CD8/CD3檢測(cè)試劑(流式細(xì)胞儀法-FITC/PE/PerCP)購(gòu)自碧迪生物科學(xué)(Becton,Dickinson and Company)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共納入40例患者，男27(67.5%)，女13(32.5%)，男女比例2.25∶1，年齡為(40.54±15.42)歲，31例(77.5%)患者發(fā)病時(shí)以頭痛為主要癥狀，23例(57.5%)患者發(fā)病時(shí)有發(fā)熱癥狀；住院天數(shù)為(32.67±12.22)d，2例(5.0%)患者有病毒性肝炎基礎(chǔ)疾病，余患者無(wú)基礎(chǔ)慢性疾??；此次入院前已啟動(dòng)ART治療有12例(30.0%)，但HIV-RNA低于檢測(cè)線的患者僅有2例。CD4+T淋巴細(xì)胞均值46.87±46.66個(gè)/μL，38例(95.0%)患者CD4+T淋巴細(xì)胞<200個(gè)/μL，其中28例(73.7%)患者CD4+T淋巴細(xì)胞<50個(gè)/μL。

2.2 腰椎穿刺結(jié)果

入院后對(duì)患者進(jìn)行第一次腰椎穿刺，顱內(nèi)壓升高的有30例(75.0%)，其中顱內(nèi)壓>400 mm H2O的有12例(40.0%)。腦脊液化驗(yàn)結(jié)果顯示，腦脊液總蛋白均值(759.43±468.01)mg/L，升高10例(25.0%)；腦脊液氯化物(121.31±4.76)mmol/L，降低13例(32.5%),腦脊液葡萄糖(2.48±0.92)mmol/L，降低14例(35.0%)。腦脊液隱球菌抗原陽(yáng)性37例(92.5%)，腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性31例(77.5%)，腦脊液墨汁染色涂片陽(yáng)性34例(85.0%)。

2.3 不良事件發(fā)生情況

本數(shù)據(jù)中使用兩性霉素B藥物最大劑量為40 mg/d，使用平均天數(shù)(19.37±11.12)d。查看對(duì)于使用兩性霉素B療程在2周以上的患者有26例(65.0%)，腦脊液培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰有19例(73.1%)；使用兩性霉素B的同時(shí)進(jìn)行口服補(bǔ)鉀患者34例(85.0%)，治療過(guò)程中采取了靜脈補(bǔ)鉀患者25例(62.5%)；所有患者均進(jìn)行了PICC或CVC置管術(shù)，出現(xiàn)靜脈炎的有1例(2.50%)；使用兩性霉素B出現(xiàn)不良事件統(tǒng)計(jì)見表1。

表1 使用兩性霉素B不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)表Tab.1 Statistical table of adverse reactions of amphotericin B

2.4 臨床資料統(tǒng)計(jì)分析

治療前后各項(xiàng)指標(biāo)變化 診斷為艾滋病合并隱球菌性腦膜腦炎患者，在使用兩性霉素B治療期間出現(xiàn)不同程度的不良事件，主要表現(xiàn)在HGB、血鉀、肌酐等方面。通過(guò)我們對(duì)患者使用過(guò)程中各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HGB、血鉀指標(biāo)出現(xiàn)明顯異常時(shí)間主要在藥物使用的第2周，肌酐、總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)出現(xiàn)明顯異常時(shí)間主要藥物使用的第1周；而以上指標(biāo)在治療14 d以上患者中進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)第2周與第3周各項(xiàng)數(shù)值結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P>0.05(見表2、3)。

表2 使用兩性霉素B患者各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比Tab.2 Comparison of various indexes in patients with amphotericin B

表3 使用兩性霉素B藥物14 d以上患者各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比Tab.3 Comparison of various indexes of patients treated with amphotericin B for more than 14 days

導(dǎo)致患者療程<14 d原因分析 40例艾滋病合并隱球菌性性腦膜腦炎患者，均使用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶進(jìn)行治療，在治療過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)在治療前14 d各項(xiàng)指標(biāo)出現(xiàn)變化最為明顯，藥物不良事件出現(xiàn)最多，因此我們希望通過(guò)logistic單因素回歸分析兩性霉素B使用<14 d發(fā)生明顯藥物不良事件的因素，發(fā)現(xiàn)兩性霉素B累計(jì)使用劑量>500 mg、治療前HGB<110 g/L是導(dǎo)致患者治療療程<14 d的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001，P=0.006)，見表4。

表4 兩性霉素B使用<14 d發(fā)生藥物不良事件的單因素分析Tab.4 Univariate analysis of adverse drug events after using amphotericin B <14 days

3 討 論

對(duì)于艾滋病合并隱球菌性腦膜腦炎患者，兩性霉素B是治療隱球菌性腦膜腦炎誘導(dǎo)期方案的主要用藥，誘導(dǎo)期盡可能延長(zhǎng)使用兩性霉素B的天數(shù)可以明顯改善預(yù)后[5]，根據(jù)我們的研究結(jié)果顯示用藥前是否有貧血、14 d內(nèi)藥物累計(jì)使用劑量會(huì)影響到患者使用療程。

此外，使用兩性霉素B會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)多種不良反應(yīng)。Karimzadeh等[6]研究顯示，80%使用兩性霉素B的患者在療程2周內(nèi)可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的可逆性腎損傷，發(fā)生率50%，發(fā)病時(shí)間中位數(shù)2 d；而電解質(zhì)異常也經(jīng)常發(fā)生在兩性霉素B治療期間，呈劑量依賴性。Harbarth等[7]對(duì)接受≥2周兩性霉素B治療的成年住院患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，28%的患者出現(xiàn)了腎毒性，平均時(shí)間為7 d，說(shuō)明不良事件的發(fā)生時(shí)間點(diǎn)是有所不同的。我們的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，40例患者發(fā)生HGB、血鉀不良事件是在用藥第2周發(fā)生，肌酐、ALT、總膽紅素指標(biāo)明顯異常則是在使用兩性霉素B第1周發(fā)生，考慮該不良事件可能是與兩性霉素B藥物本身結(jié)構(gòu)有關(guān)[8]。

貧血、嚴(yán)重的貧血可能危及生命，目前缺乏有效的預(yù)防干預(yù)措施，在藥物使用過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)HGB變化，如果發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重貧血危及生命立即停用并輸血。Ahimbisibwe等[9]研究建議在注射兩性霉素后，立即靜脈注射1 L或更多的生理鹽水，以減少腎毒性。同樣，世衛(wèi)組織建議，每次輸注兩性霉素B前2 h，可以口服聯(lián)合靜脈補(bǔ)充氯化鉀，用于預(yù)防鉀消耗引起的低鉀血癥和腎功能不全[10]。Bates等[11]研究建議通過(guò)使用較少劑量的兩性霉素B和避免同時(shí)使用其他腎毒素藥物，可以減少腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。Panahi-Shokouh等[12]研究顯示己酮可可堿是一種非特異性磷酸二酯酶抑制劑，在預(yù)防腎臟并發(fā)癥方面有積極的作用。對(duì)于肝功能損傷，左依慧等[13]研究顯示年齡>45歲時(shí)應(yīng)用兩性霉素B后AST、γ-GT水平升高影響因素，每日最大劑量≥30 mg、累積劑量>600 mg是總膽紅素升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；對(duì)于入院前3個(gè)月有肝病史/肝損史的患者也應(yīng)當(dāng)慎用兩性霉素B。

綜上，使用兩性霉素B藥物時(shí)，應(yīng)關(guān)注AIDS合并隱球菌性腦膜腦炎患者的HGB基礎(chǔ)指標(biāo)情況，同時(shí)在藥物使用前進(jìn)行補(bǔ)充生理鹽水、補(bǔ)鉀從而減少不良事件發(fā)生，避免同時(shí)使用其他腎毒性藥物，必要時(shí)可選擇性加用預(yù)防腎臟并發(fā)癥的藥物，延長(zhǎng)兩性霉素B藥物使用時(shí)間利于患者預(yù)后。對(duì)于藥物使用過(guò)程中，關(guān)注各項(xiàng)指標(biāo)可以有所側(cè)重，便于更好及早發(fā)現(xiàn)不良事件，及時(shí)處理。