淺部真菌感染中的抗真菌藥物治療進(jìn)展

楊之輝 李若瑜

(北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科 北京大學(xué)真菌和真菌病研究中心 皮膚病分子診斷北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局化妝品質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100034)

淺部真菌感染是致病真菌侵犯皮膚的角質(zhì)層、毛發(fā)和甲板所導(dǎo)致的感染，困擾著世界約25%的人口，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降[1-3]。淺部真菌感染可由皮膚癬菌、念珠菌屬、馬拉色菌屬等引起，而尤以皮膚癬菌最為常見(jiàn)。臨床上以足癬最為常見(jiàn)，其次為體癬、股癬以及甲真菌病[4]。除此之外，外陰陰道念珠菌病(vulvovaginal candidiasis，VVC)也是常見(jiàn)的由念珠菌屬引起的真菌感染，約75%的女性在其育齡期至少經(jīng)歷過(guò)一次VVC[5]。

目前臨床上可用的抗真菌藥物較為有限：系統(tǒng)性用藥選擇主要包括多烯類(如兩性霉素B和制霉菌素)、唑類(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)、棘白菌素類(如卡泊芬凈、阿尼芬凈和米卡芬凈)及丙烯胺類抗真菌藥(如特比萘芬和萘替芬)，其他較少使用的系統(tǒng)性用藥及外用藥物有氟胞嘧啶、環(huán)吡酮胺、tavaborole、阿莫羅芬、布替萘芬、灰黃霉素、托萘酯和那他霉素等[6]。由于抗真菌藥物存在毒性、耐受性、藥物相互作用等問(wèn)題，且近年來(lái)多藥耐藥菌不斷出現(xiàn)，臨床亟需新的敏感度高、毒性低的抗真菌治療選擇。本文將對(duì)目前淺部真菌感染中的抗真菌藥物治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，包括系統(tǒng)性用藥(包括新型化合物及原有化合物的新劑型)、外用藥物及其他處于臨床前期的具有抗真菌活性的化合物。

1 系統(tǒng)性抗真菌用藥進(jìn)展

該組藥物包括研發(fā)用于甲真菌病及VVC的oteseconazole、用于甲真菌病的阿巴康唑及fosravuconazole以及用于VVC的ibrexafungerp(見(jiàn)表1)。

表1 淺部真菌感染中的系統(tǒng)性抗真菌用藥進(jìn)展總結(jié)Tab.1 Advancements in systematic antifungal agents for superficial fungal infections

1.1 oteseconazole (VT-1161)

oteseconazole(VT-1161)是一種可口服及靜脈給藥的四唑類抗真菌藥，能夠有效抑制真菌14 α-脫甲基酶細(xì)胞色素P450(CYP51)，而不對(duì)人類CYP51產(chǎn)生明顯影響，因而oteseconazole具有藥物相互作用少、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)，且其半衰期久，在復(fù)發(fā)性VVC及甲真菌病的維持期治療中或可采用每周1次的給藥方式[7]。

VT-1161抗菌譜廣，可覆蓋念珠菌屬(包括氟康唑敏感及耐藥菌株)、根霉屬、毛癬菌屬及球孢子菌屬[8]。在Act1-/-小鼠模型中(該種小鼠缺乏IL-17受體，因而對(duì)白念珠菌引起的口腔感染易感)，VT-1611在治療氟康唑敏感及耐藥菌株引起的口咽黏膜念珠菌病中均有較高療效[7]。

在一項(xiàng)納入了259例中、重度甲真菌病患者的Ⅱ期隨機(jī)、盲法、安慰劑對(duì)照的多中心臨床研究中(NCT02267356)，治療組分別采取口服VT-1611 600 mg/d共2周(負(fù)荷劑量)，繼以600 mg/周共10周或22周；或口服VT-1611 300 mg/d共2周(負(fù)荷劑量)繼以300 mg/周共10周或22周的治療方案。試驗(yàn)第48周時(shí)治療組的有效率為32%～42%，而安慰劑對(duì)照組為0[9]。在另一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究中(NCT02267382)，納入的215例處于急性發(fā)作期的復(fù)發(fā)性VVC患者在經(jīng)氟康唑治療、急性感染控制后，治療組分別采取口服VT-1611 300 mg/d共1周(負(fù)荷劑量)，繼以300 mg/周共11周或23周；或口服VT-1611 150 mg/d共1周(負(fù)荷劑量)繼以150 mg/周共11周或23周的治療方案。試驗(yàn)第48周時(shí)治療組急性VVC的復(fù)發(fā)率為0～7%，而安慰劑組為52%[10]。兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)均顯示VT-1611治療耐受性佳，治療組未見(jiàn)明顯肝功能或心電圖異常。目前另有三項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性VVC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT03561701、NCT02267382、NCT03562156)。

1.2 阿巴康唑(albaconazole，UR-9825)

阿巴康唑?qū)儆谌蝾惪拐婢?，同樣通過(guò)抑制真菌CYP51發(fā)揮作用,現(xiàn)有口服及外用兩種劑型，具有廣譜抗真菌作用。體外實(shí)驗(yàn)中，阿巴康唑?qū)τ谀钪榫鷮俚囊种苹钚愿哂诜颠蚣耙燎颠?，?0%最小抑菌濃度(90% minimum inhibitory concentration，MIC90)在≤0.0002～0.12 μg/mL之間[11]；而針對(duì)絲狀真菌，除茄病鐮刀菌及柱頂孢霉屬之外，阿巴康唑的體外活性明顯高于兩性霉素B，尤其對(duì)于煙曲霉及淡紫擬青霉，阿巴康唑的MIC90僅為0.125 μg/mL[12]。此外，阿巴康唑?qū)τ隈R拉色菌屬也具有抗菌活性，且其體外抗菌活性類似于氟胞嘧啶、氟康唑、 酮康唑、伊曲康唑及伏立康唑[13]。在動(dòng)物模型中，阿巴康唑也被證實(shí)對(duì)于侵襲性曲霉病、念珠菌病、隱球菌病、賽多孢霉病及Chagas病的治療均有效[14]。

阿巴康唑口服吸收快，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，阿巴康唑于2～4 h后在人體內(nèi)達(dá)血藥峰濃度(Cmax)。在一項(xiàng)納入了584例遠(yuǎn)端甲下型甲真菌病患者的Ⅱ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究中，治療組分別接受口服阿巴康唑100 mg/周共36周、200 mg/周共36周、400 mg/周共36周及400 mg/周共24周治療，試驗(yàn)第52周時(shí)治療組21%～54%的患者90%及以上的甲板達(dá)到治愈，而安慰劑組僅為1%(P<0.001)。各組治療相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)率均≤3%，且均為輕中度，其中較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭痛(3%)、惡心(3%)、腹瀉(3%)、上呼吸道感染(2%)、轉(zhuǎn)氨酶ALT升高(2%)及肌酸激酶升高(2%)[15]。一項(xiàng)薈萃了40項(xiàng)臨床試驗(yàn)的Meta分析中，阿巴康唑400 mg(每周1次)被認(rèn)為是趾甲甲真菌病最有效的治療方式，其次為泊沙康唑200～400 mg(每日1次)及特比萘芬250～350 mg(每日1次)[16]。

1.3 fosravuconazole(F-RVCZ)

fosravuconazole (F-RVCZ)全稱為fosravuconazole L-賴氨酸乙醇，是ravuconazole(RVCZ)的前體藥物，為具有廣譜抗菌活性的新型三唑類藥物，其抗菌譜覆蓋毛癬菌屬、念珠菌屬、曲霉屬及隱球菌屬。F-RVCZ的系統(tǒng)生物利用度為RVCZ的2～4倍，且血藥濃度高、半衰期長(zhǎng)，其優(yōu)異的口服吸收性及全身生物利用度使得3個(gè)月的短療程療法治療重度甲真菌病成為可能[17]。

一項(xiàng)日本的Ⅲ期多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床研究顯示，在153例趾甲甲真菌病患者中，口服F-RVCZ 100 mg/d治療12周的完全治愈率(于第48周評(píng)估)為59.4%、病原學(xué)治愈率為82.0%，而安慰劑組完全治愈率為5.8%、病原學(xué)治愈率為20.0%(P<0.001)；治療組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為23.8%，均為輕中度，常見(jiàn)不良反應(yīng)有腹部不適(4.0%)及肝功能異常，包括谷酰胺轉(zhuǎn)移酶γ-GT(15.8%)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT(8.9%)及谷草轉(zhuǎn)氨酶AST(7.9%)的升高[18]。此外，RVCZ對(duì)肝代謝酶CYP3A4抑制作用小，因而藥物相互作用少[18]，可以安全地應(yīng)用于老年人群。在一項(xiàng)面向≥65周歲的老年重度甲真菌病患者的單中心前瞻性研究中，37例老年患者口服F-RVCZ 100 mg/d共12周，第48周時(shí)患者受累甲板的面積平均由86.6%改善至28.1%(P<0.01)，83.3%的患者的受累甲板得到了40%及以上的緩解，29.7%的患者得到完全治愈；其中21.6%的老年患者出現(xiàn)了γ-GT升高，但均可自行緩解[17]。目前亦有采用口服F-RVCZ 100 mg/d共12周的方法成功治愈毛癬菌所致成人頭癬的案例報(bào)道[19]。

1.4 ibrexafungerp (SCY-078)

ibrexafungerp屬于三萜糖苷烯衍生物，因其具有獨(dú)特的三萜類結(jié)構(gòu)而成為首個(gè)“-fungerp”類抗真菌藥物[20]，可口服及靜脈給藥[8]。從作用靶點(diǎn)上講，ibrexafungerp與棘白菌素類藥物相似，均通過(guò)抑制細(xì)胞壁1,3-β-D-葡聚糖的合成而起到抗真菌作用。但不同于棘白菌素類藥物，由于其獨(dú)特的三萜類結(jié)構(gòu)，ibrexafungerp對(duì)多種念珠菌屬(包括對(duì)棘白菌素、唑類藥物耐藥的光滑念珠菌及耳念珠菌；因fks1和fks2點(diǎn)突變而發(fā)生棘白菌素類藥物耐藥的念珠菌)、曲霉屬以及其他真菌病原體均表現(xiàn)出體外活性[20]。其中ibrexafungerp對(duì)于白念珠菌(MIC50：0.03～0.25 μg/mL)、耳念珠菌(MIC50：0.5～1 μg/mL)、光滑念珠菌(MIC50：0.125～1 μg/mL)及熱帶念珠菌(MIC50：<0.03～1 μg/mL)的抗菌活性均優(yōu)于氟康唑[20]。

一項(xiàng)針對(duì)中、重度VVC治療的Ⅱ期隨機(jī)、評(píng)估者單盲的臨床研究中，70名受試者平均分為3組，分別接受氟康唑150 mg頓服、ibrexafungerp 口服1 250 mg負(fù)荷劑量，繼而750 mg/d共2 d或共4 d的治療。試驗(yàn)第24天時(shí)3組的臨床治愈率分別為55.0%、70.8%和69.2%。在隨訪第120天時(shí)，3組患者的持續(xù)臨床治愈率分別為65.0%、79.1%和80.7%[21]。

兩項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了ibrexafungerp 在急性VVC中的治療效果。其中，VANISH-303(NCT03734991)納入了376例來(lái)自美國(guó)的患者，試驗(yàn)中分別予患者ibrexafungerp 300 mg或安慰劑每日2次口服共1天，試驗(yàn)第25天時(shí)治療組與對(duì)照組的臨床治愈率分別為51%及29%，病原學(xué)清除率分別為50%及19%[22]。VANISH-306(NCT03987620)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與VANISH-303完全一致，但納入的患者來(lái)自美國(guó)及歐洲，試驗(yàn)第25天時(shí)治療組與對(duì)照組的臨床治愈率分別為63%及44%，病原學(xué)清除率分別為59%及30%[23]。另一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究目前正在進(jìn)行中，以評(píng)估ibrexafungerp在復(fù)發(fā)性VVC患者中的療效(NCT04029116)。

此外，在臨床試驗(yàn)中，ibrexafungerp也被證實(shí)可用于侵襲性念珠菌病的口服降階梯治療、侵襲性耳念珠菌感染及侵襲性肺曲霉病的治療中[8]。目前，該藥已于2021年6月于美國(guó)批準(zhǔn)用于VVC的治療，成為三萜系抗真菌藥物中首個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的藥物。

2 系統(tǒng)性用藥中抗真菌化合物的新劑型

在系統(tǒng)性抗真菌藥物中，除上述新型化合物外，不少學(xué)者對(duì)已有抗真菌藥物進(jìn)行了改良，以減少其毒性或提高生物利用度，本節(jié)將對(duì)超級(jí)生物利用度伊曲康唑及螺旋內(nèi)兩性霉素B進(jìn)行介紹(見(jiàn)表2)。

表2 系統(tǒng)性用藥中抗真菌藥物新劑型的特點(diǎn)總結(jié)Tab.2 Characteristics of new formulations of existing antifungal agents for the systematic therapy of superficial fungal infections

2.1 超級(jí)生物利用度伊曲康唑(super bioavailability itraconazole，SUBA-ITZ)

伊曲康唑(itraconazole，ITZ)為廣譜的三唑類抗真菌藥物。傳統(tǒng)ITZ口服膠囊在胃內(nèi)釋放藥物，在與飯同服的情況下，其生物利用度約僅有55%，且在不同個(gè)體間差異大、受胃內(nèi)pH值影響大。SUBA-ITZ在十二指腸釋放藥物，利用pH依賴的聚合物載體來(lái)增強(qiáng)其溶解及吸收。SUBA-ITZ的相對(duì)口服生物利用度升高至傳統(tǒng)ITZ的173%，且其生物利用度在不同個(gè)體間的差異度降低了21%[24-26]。一項(xiàng)非盲、交叉、藥代動(dòng)力學(xué)的研究中，血中ITZ濃度(或羥基ITZ濃度)在口服SUBA-ITZ與傳統(tǒng)ITZ藥物后的比值在107%～118%之間[25]。同時(shí)，一項(xiàng)非盲、隨機(jī)、交叉研究的結(jié)果表明SUBA-ITZ的血藥濃度受進(jìn)食的影響小[27]。

SUBA-ITZ目前已被美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療芽生菌病、組織胞漿菌病及曲霉病(兩性霉素B不耐受或抵抗的患者中)。目前臨床應(yīng)用的劑型為65 mg的口服膠囊，推薦與飯同服，負(fù)荷劑量為130 mg每日3次、共3日，維持劑量為130 mg每日1次[24]。目前另有一項(xiàng)對(duì)比傳統(tǒng)ITZ與SUBA-ITZ在地方性霉菌病(endemic mycosis)中療效的研究正在進(jìn)行中(NCT03572049)。

2.2 螺旋內(nèi)兩性霉素B(encochleated amphotericin B/ amphotericin B cochleate，CAmB)

螺旋內(nèi)兩性霉素B(encochleated amphotericin B，CAmB)是多烯類抗真菌藥物兩性霉素B(amphotericin B，AmB)的口服新劑型。兩性霉素B能夠結(jié)合真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇，在細(xì)胞膜上形成孔道導(dǎo)致單價(jià)離子(鉀離子、鈉離子、氫離子、氯離子)的快速流失進(jìn)而導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。在新劑型CAmB中，AmB與鈣離子一起嵌入螺旋結(jié)構(gòu)中的磷脂酰絲氨酸雙層。該螺旋結(jié)構(gòu)可以保護(hù)AmB不受胃腸道消化過(guò)程的影響，直至被吸收后螺旋結(jié)構(gòu)被巨噬細(xì)胞所吞噬。由于螺旋結(jié)構(gòu)內(nèi)的鈣濃度高于巨噬細(xì)胞胞漿內(nèi)的鈣濃度，鈣離子沖出螺旋體并導(dǎo)致螺旋結(jié)構(gòu)展開(kāi)，AmB在巨噬細(xì)胞內(nèi)得以釋放[28]。簡(jiǎn)言之，螺旋體起到了穩(wěn)定、保護(hù)AmB并將其運(yùn)送至網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的作用。因此，相比傳統(tǒng)的AmB，口服CAmB后血漿循環(huán)中AmB的濃度低，AmB毒性所致的不良反應(yīng)發(fā)生率低[8]。

一項(xiàng)Ⅱa期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果(共4例患者)表明，針對(duì)唑類藥物耐藥的難治性黏膜皮膚念珠菌病，口服CAmB 400～800 mg/d可以改善50%～85%的臨床癥狀，且其耐受性可，除惡心及頭暈外，無(wú)其他藥物相關(guān)毒性[29]。另一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02971007)比較了口服單劑量CAmB 200 mg、CAmB 400 mg和氟康唑150 mg在治療中重度VVC中的安全性及有效性，各治療組均無(wú)嚴(yán)重不良事件的報(bào)道，但氟康唑的臨床治愈率(75%)高于CAmB 200 mg(52%)和CAmB 400 mg(54%)[8,30]。此外，CAmB在隱球菌性腦膜腦炎中治療效果的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中(NCT04031833)。

3 外用抗真菌藥物治療進(jìn)展

該組藥物包括唑類藥物艾氟康唑、盧立康唑、達(dá)帕康唑、防御多肽NP213及HXP124，以及其他新型外用藥ME1111、DBI001(見(jiàn)表3)。其中艾氟康唑及盧立康唑已在部分國(guó)家上市應(yīng)用于臨床。

表3 淺部真菌感染治療進(jìn)展中的外用抗真菌藥物總結(jié)Tab.3 Characteristics of recently approved or promising topical antifungal agents for superficial fungal infections

3.1 艾氟康唑(efinaconazole)

艾氟康唑?yàn)閺V譜的三唑類抗真菌藥物，其通過(guò)抑制14α-脫甲基酶(CYP51)而阻斷真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的生物合成[31]。在體外試驗(yàn)中，艾氟康唑?qū)γ_菌屬、小孢子菌屬、表皮癬菌屬、枝頂孢屬、鐮刀菌屬、擬青霉屬、假阿利什菌屬、帚霉屬、曲霉屬、隱球菌屬、毛孢子菌屬和念珠菌屬均有較強(qiáng)的抗菌活性[32]。其中針對(duì)趾間毛癬菌和紅色毛癬菌的臨床菌株，艾氟康唑的平均MIC為0.007 μg/mL，低于特比萘芬(0.011 μg/mL)、伊曲康唑(0.095 μg/mL)及氟康唑(12.77 μg/mL)，但高于盧立康唑(0.0005 μg/mL)[33]。

在兩項(xiàng)分別納入了870例及785例趾甲遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲真菌病患者的Ⅲ期、多中心、雙盲、隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，治療組外用10%艾氟康唑溶液每日1次共48周，在52周時(shí)其完全治愈率為15.2%～17.8%，而應(yīng)用載體的對(duì)照組在52周時(shí)的完全治愈率為3.3%～5.5%(P<0.001)，治療組的病原學(xué)清除率也顯著高于對(duì)照組(53.4%～55.2%)，而不良反應(yīng)在治療組與對(duì)照組間相似(2%)，主要為局部皮膚反應(yīng)[34]。最新一項(xiàng)Ⅳ期非盲、多中心臨床試驗(yàn)進(jìn)一步針對(duì)艾氟康唑在6～16歲非成年遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲真菌病患者中的療效進(jìn)行了研究，納入的62例患兒同樣采取10%艾氟康唑溶液外用、每日1次共48周的治療方案，其52周完全治愈率(65.0%)及病原學(xué)清除率(65.0%)均明顯高于上述兩項(xiàng)針對(duì)成人的研究結(jié)果[35]。雖然該發(fā)現(xiàn)可能和兒童自身特點(diǎn)(指甲生長(zhǎng)更快、指甲長(zhǎng)度更短、感染持續(xù)時(shí)間更短因而甲床損傷的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低)有關(guān)，但亦可說(shuō)明艾氟康唑溶液可能是適合甲真菌病患兒的治療選擇之一。

目前應(yīng)用于甲真菌病的外用10%艾氟康唑溶液已在美國(guó)、加拿大及日本上市使用。

3.2 盧立康唑(luliconazole，NND-502)

盧立康唑?qū)儆谶溥蝾愃幬?，同樣通過(guò)抑制14α-脫甲基酶而阻斷真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的生物合成。在體外，針對(duì)毛癬菌屬(包括紅色毛癬菌、須癬毛癬菌及斷發(fā)毛癬菌)，盧立康唑較特比萘芬、利拉萘酯、丁替萘芬、阿莫羅芬、聯(lián)苯芐唑等藥物表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗真菌活性，尤其針對(duì)紅色毛癬菌，其MIC在≤0.00012～0.00024 μg/mL之間。盧立康唑?qū)Π啄钪榫灿泻芨叩幕钚?MIC：0.031～0.13 μg/mL)，但弱于酮康唑、克霉唑、奈替康唑及咪康唑。此外，盧立康唑?qū)ο拗菩择R拉色菌的MIC也很低(0.004～0.016 μg/mL)[36]。

在針對(duì)足癬的臨床試驗(yàn)中，每日1次外用1%盧立康唑乳膏共2周，第4周時(shí)病原學(xué)(KOH鏡檢)轉(zhuǎn)陰率在76.1%～79.7%之間[4]；在針對(duì)體/股癬的臨床試驗(yàn)中，每日1次外用1%盧立康唑乳膏共2周，第4周時(shí)完全治愈率(臨床及病原學(xué)同時(shí)達(dá)到治愈)為95%[37]；在僅針對(duì)股癬的臨床試驗(yàn)中，每日1次外用1%盧立康唑乳膏共1周，其臨床及病原學(xué)治愈率分別為24.2%及78.2%[38]。

目前，1%盧立康唑乳膏已在2005年于日本獲批用于治療皮膚淺部真菌感染，2013年11月被美國(guó)食物與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療主要致病菌為紅色毛癬菌、絮狀表皮癬菌的成人趾間型足癬、股癬、體癬[4]。

上市后，有學(xué)者進(jìn)一步針對(duì)盧立康唑在甲真菌病中的療效進(jìn)行了研究，一項(xiàng)納入293例患者的Ⅲ期、隨機(jī)、多中心、雙盲臨床試驗(yàn)顯示，每日1次外用5%盧立康唑溶液共48周后，其完全治愈率(臨床及病原學(xué)同時(shí)達(dá)到治愈)為14.9%，而載體對(duì)照組的完全治愈率為5.1%，治療組及對(duì)照組病原學(xué)轉(zhuǎn)陰率分別為45.4%及31.2%，試驗(yàn)中無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生[39]。

3.3 達(dá)帕康唑(dapaconazole)

達(dá)帕康唑?yàn)樾滦瓦溥蝾惪拐婢幬?。在健康志愿者中外用達(dá)帕康唑的耐受性及安全性好，在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)對(duì)花斑糠疹、足癬及股癬有效。

在一項(xiàng)納入53例花斑糠疹患者的Ⅱ期、雙盲、非劣效性臨床試驗(yàn)中，患者分別采取2%達(dá)帕康唑甲苯磺酸鹽(治療組)或2%酮康唑乳膏(對(duì)照組)每日1次外用治療共28 d，治療組及對(duì)照組分別有92.6%及84.6%的患者臨床及病原學(xué)均達(dá)到治愈，達(dá)到治愈的中位時(shí)間分別為21 d及23.5 d，而不良反應(yīng)僅出現(xiàn)于酮康唑治療組(13%)，證實(shí)在花斑糠疹的治療中達(dá)帕康唑的療效并不劣于酮康唑[40]。

在針對(duì)趾間型足癬的一項(xiàng)納入48例患者的Ⅱ期、雙盲、非劣效性試驗(yàn)中(NCT02824926)，研究者對(duì)雙足均患有足癬的患者采取一足外用2%達(dá)帕康唑甲苯磺酸鹽乳膏、另一足外用2%酮康唑乳膏每日2次連續(xù)14 d的治療方法，治療第14天達(dá)帕康唑及酮康唑治療組的治愈率(臨床及病原學(xué)同時(shí)達(dá)到治愈)分別為66.0%及68.1%，證實(shí)在足癬的治療中達(dá)帕康唑的療效并不劣于酮康唑，且其安全性與耐受性佳[41]。

針對(duì)股癬的一項(xiàng)納入51例患者的Ⅱ期、雙盲非劣效性試驗(yàn)(NCT03359070)亦表明，外用2%達(dá)帕康唑乳膏每日2次連續(xù)14 d的治療效果不劣于咪康唑，達(dá)帕康唑及咪康唑治療組分別有87%及92%的患者達(dá)到臨床及病原學(xué)同時(shí)治愈[42]。

3.4 NP213(novexatin)

NP213是一種針對(duì)甲真菌病的外用治療而研發(fā)的新型抗真菌藥物，其根據(jù)人體甲板合成的內(nèi)源性宿主防御多肽(host defense peptides，HDP)設(shè)計(jì)而成，具有水溶性，并能有效穿透人類甲板。NP213作用于真菌細(xì)胞膜，造成細(xì)胞膜溶解進(jìn)而死亡。在體外NP213對(duì)于皮膚癬菌的MIC在<100～4 000 μg/mL之間，最低殺菌濃度(minimum fungicidal concentration，MFC)在500～4 000 μg/mL之間[43]。

在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中(EudraCT No. 2008-001496-29)， 10%NP213溶液外用于8例志愿者的病甲后并不能在血漿中測(cè)出，提示無(wú)系統(tǒng)吸收。在一項(xiàng)納入48例甲真菌病患者的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅱa期臨床試驗(yàn)中(EudraCT No. 2008-001496-29)，治療組患者每日外用10%NP213溶液共28 d，試驗(yàn)第180天時(shí)進(jìn)行評(píng)估，治療組84.6%的患者臨床癥狀得到改善，38.4%的患者在癥狀改善的基礎(chǔ)上同時(shí)培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰(至少1次陰性結(jié)果)；而安慰劑組僅20%的患者得到臨床緩解，10%的患者同時(shí)有至少1次的培養(yǎng)陰性結(jié)果。不良反應(yīng)為局部皮膚輕度的短暫性紅斑，且其出現(xiàn)率在治療組及安慰劑組中一致，研究者懷疑不良反應(yīng)的出現(xiàn)與治療組及安慰劑組所用藥中均含有20%尿素有關(guān)，于是他們選用不含尿素成分的NP213溶液及安慰劑進(jìn)行了第二項(xiàng)Ⅱa期臨床研究(共納入47例輕中度甲真菌病患者)，同樣采用每日1次外用共28 d的給藥方法，第28天時(shí)治療組42.4%的患者趾甲培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，第360天時(shí)56.5%的患者甲培養(yǎng)陰性，而安慰劑組無(wú)人培養(yǎng)陰性。試驗(yàn)中僅出現(xiàn)了1人次的治療相關(guān)不良反應(yīng)(腹痛)[44]。

3.5 HXP124

HXP124是一種具有半胱氨酸穩(wěn)定、αβ基序結(jié)構(gòu)(cysteine-stabilised αβ-motif structure)的新型植物防御多肽，對(duì)于臨床上重要的人類致病菌具有廣譜的殺菌活性，包括念珠菌屬、隱球菌屬、皮膚癬菌及其他絲狀真菌。針對(duì)白念珠菌及毛癬菌屬，HXP124的MIC與MFC值十分接近(均在13～30 μg/mL)，提示HXP124在低濃度下即可展現(xiàn)出殺菌活性。并且，相比特比萘芬及艾氟康唑，HXP124能夠更快、更有效地滲透入人類甲板，在甲板一側(cè)外用HXP124后的7 d內(nèi)，25%的所用藥物可以穿透甲板，在甲板的另一側(cè)被檢測(cè)出來(lái)。在紅色毛癬菌感染的病甲模型中，每日外用HXP124共7 d后，存活真菌的數(shù)量減少了95%以上[45]。

在一澳大利亞的Ⅰ/Ⅱa期臨床試驗(yàn)中(ACTRN12618000131257)，輕、中度甲真菌病患者每日外用HXP124或藥物載體共6周，第12周時(shí)治療組中37%的患者甲板受累面積減少達(dá)40%以上，而對(duì)照組僅18%的患者得到40%及以上的緩解[6]。

3.6 ME1111

ME1111為毛癬菌屬琥珀酸脫氫酶的抑制劑[46]，而該酶在線粒體呼吸電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈中發(fā)揮重要作用。體外藥敏試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，ME1111針對(duì)皮膚癬菌(包括紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌及絮狀表皮癬菌)的平均MIC50及MIC90均為0.25 μg/mL，這與目前常用的外用抗真菌制劑阿莫洛芬和環(huán)吡酮相一致。并且，ME1111在臨床上可達(dá)到的濃度即能對(duì)皮膚癬菌呈現(xiàn)出殺菌活性，其針對(duì)紅色毛癬菌和須癬毛癬菌的MFC90為8 μg/mL，這也與環(huán)吡酮相似[47]。但ME1111在人類甲板中的滲透性顯著優(yōu)于艾氟康唑、阿莫洛芬及環(huán)吡酮，且其抗菌活性在體外不受5%人類角蛋白影響[48]。目前，一項(xiàng)評(píng)估ME1111在輕、中度甲真菌病中有效性及安全性的Ⅱ期隨機(jī)、雙盲、載體對(duì)照、劑量范圍臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中(NCT02022215)。

3.7 DBI-001

DBI-001為一種人源的紫芽孢桿菌(Janthinobacteriumlividum)，而紫芽孢桿菌為一種需氧、革蘭氏陰性、產(chǎn)生紫羅蘭色素、具有抗病毒和抗真菌特性的變形桿菌[49]。在一項(xiàng)Ⅱb期臨床研究中，DBI-001每日1次外用共28 d可顯著減緩足癬的臨床癥狀及體征，降低紅色毛癬菌的真菌載量，改善微生態(tài)環(huán)境，且無(wú)安全性及耐受性問(wèn)題。此外，DBI-001在特應(yīng)性皮炎的治療中也可以起到降低金黃色葡萄球菌載量及改善微生態(tài)的作用[50]。

4 其他處于臨床前期的新型抗真菌藥物

目前，有許多新型抗真菌藥物尚處于進(jìn)入臨床試驗(yàn)前的藥物研發(fā)階段，現(xiàn)介紹吖啶酮、8-羥基喹啉衍生物、喹啉衍生物三種新型抗真菌化合物(見(jiàn)表4)。

表4 處于臨床前期的新型抗真菌化合物特點(diǎn)總結(jié)Tab.4 Characteristics of novel antifungal agents at preclinical research stage

4.1 吖啶酮M14 (acridone M14)

吖啶類化合物是廣泛存在于蕓香科植物中的一類稀有生物堿。結(jié)構(gòu)上，吖啶酮含有一個(gè)三環(huán)支架，在支架不同的位置上具有不同的基團(tuán)，使其具有多種生物活性，如對(duì)癌癥細(xì)胞的抗增殖作用和對(duì)一系列細(xì)菌、微藻和真菌的抗菌活性[51]。de Oliveira等[52]對(duì)17種吖啶酮生物堿的抗真菌活性進(jìn)行了檢測(cè)，只有一種新型吖啶酮(M14)對(duì)念珠菌屬及皮膚癬菌屬展現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制活性。其中，對(duì)于試驗(yàn)納入的皮膚癬菌(包括紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、斷發(fā)毛癬菌、疣狀毛癬菌、許蘭毛癬菌及石膏樣小孢子菌)，M14的MIC范圍為7.81～15.62 μg/mL，而氟康唑的MIC范圍為4～64 μg/mL。對(duì)于除克柔念珠菌外的念珠菌屬，M14也具有較好的抗真菌活性(MIC：7.81～31.25 μg/mL)，但弱于氟康唑(MIC：≤0.12～16 μg/mL)。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，M14在低于MIC的濃度時(shí)即可阻止白念珠菌生物膜的形成，并降低已形成的生物膜的活力。共聚焦激光掃描顯微鏡分析表明，在存在M14的環(huán)境中，白念珠菌菌絲的生長(zhǎng)完全受抑，紅色毛癬菌菌絲的生長(zhǎng)也受到了嚴(yán)重抑制。同時(shí)，M14選擇性作用于真菌細(xì)胞，而對(duì)人類的纖維母細(xì)胞毒性低。

4.2 8-羥基喹啉衍生物(8-hydroxyquinoline derivatives)

Pippi等[53]對(duì)8-羥基喹啉衍生物的抗真菌活性進(jìn)行了探究。其中8-羥基喹啉-5-(N-4-氯苯基)磺胺(PH151)具有較強(qiáng)的抗真菌活性，對(duì)于念珠菌屬(白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌及熱帶念珠菌)，其MIC為1.0～2.0 μg/mL，對(duì)于皮膚癬菌(犬小孢子菌、石膏樣小孢子菌、須癬毛癬菌及紅色毛癬菌)，其MIC為1.0 μg/mL，但其體外抗菌活性均弱于陽(yáng)性對(duì)照藥物阿尼芬凈。作為治療甲真菌病的外用藥物的研發(fā)新方向，研究進(jìn)一步對(duì)PH151的納米乳劑的抗菌活性進(jìn)行了驗(yàn)證，其對(duì)念珠菌屬的MIC為1.0～2.0 μg/mL，對(duì)皮膚癬菌屬的MIC為0.5～2.0 μg/mL。山梨醇保護(hù)實(shí)驗(yàn)(sorbitol protection assay)和掃描電鏡進(jìn)一步顯示8-羥基喹啉衍生物作用于念珠菌屬和皮膚癬菌的細(xì)胞壁，抑制白念珠菌假菌絲的形成，提示8-羥基喹啉衍生物可能通過(guò)抑制真菌形態(tài)發(fā)生而起到抗菌作用。

4.3 喹啉衍生物(quinolines derivatives)

喹啉核(quinoline nucleus)在開(kāi)發(fā)具有廣譜生物活性的治療藥物中起到重要作用。目前已廣泛應(yīng)用的含有喹啉結(jié)構(gòu)的藥物包括：硝基喹啉(抗菌作用)、氯喹和羥氯喹(抗瘧疾作用)和貝達(dá)喹啉(治療耐多藥結(jié)核病作用)等。Machado 等[54]評(píng)估了喹啉衍生物對(duì)念珠菌屬和皮膚癬菌的抗真菌活性，發(fā)現(xiàn)喹啉類衍生化合物5具有較好的抗皮膚癬菌活性，對(duì)于試驗(yàn)納入的皮膚癬菌(包括犬小孢子菌、石膏樣小孢子菌、須癬毛癬菌及紅色毛癬菌)，其MIC范圍為12.5～25.0 μg/mL。抗菌機(jī)制方面，喹啉類衍生化合物5在喹啉環(huán)的C-4位置有一個(gè)苯基取代基，這個(gè)基團(tuán)可直接連接到細(xì)胞核上，成為其抗皮膚癬菌作用的基礎(chǔ)。此外，其C-2位的甲基取代基可促進(jìn)電子效應(yīng)的發(fā)生并作用于目標(biāo)生物。

5 結(jié) 論

由于淺部真菌感染病原耐藥率不斷升高、患者對(duì)現(xiàn)有抗真菌藥物的耐受性有限等問(wèn)題，臨床對(duì)于新型抗真菌藥物的需求不斷提高。目前新型藥物中口服的唑類藥物對(duì)真菌的選擇性更高、藥物不良反應(yīng)少，有望成為甲真菌病治療中的新選擇；三萜類藥物對(duì)棘白菌素類藥物耐藥的菌株仍有效，且已在美國(guó)上市應(yīng)用于臨床外陰陰道念珠菌病的治療；原有抗真菌藥物的劑型也得到了改良，其中新劑型的伊曲康唑的口服生物利用度得到大幅提升，兩性霉素B的口服新劑型的安全性也得到改善；新型外用藥物，包括唑類藥物及防御多肽等，有望獨(dú)立應(yīng)用于甲真菌病、體股癬及花斑糠疹的治療中，成為治療新選擇；也有新型抗真菌藥物正處于臨床試驗(yàn)前的研發(fā)階段，并在體外展現(xiàn)出較高的抗菌活性。隨著臨床中耐藥菌株出現(xiàn)率的增高，未來(lái)仍需研究者不斷探索具備高抗菌活性、高生物利用度、高安全性的新型抗真菌藥物。