基于FAERS的阿達(dá)木單抗相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘Δ

李莉，楊卓，楊佳，陳力，梁華#（.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院/成都市婦女兒童中心醫(yī)院藥劑科，成都 673；.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，成都 6004）

阿達(dá)木單抗是一種重組全人源化腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）單克隆抗體制劑，是人單克隆D2E7重鏈和輕鏈經(jīng)二硫鍵結(jié)合的二聚物，可特異性地與TNF-α結(jié)合，并阻斷其與p55和p75細(xì)胞表面TNF受體的相互作用，對(duì)由TNF誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)的生物應(yīng)答具有調(diào)控作用，能使造成白細(xì)胞位移的粘連分子水平發(fā)生改變[1]。阿達(dá)木單抗分別于2002年和2003年獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)，用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療[2]。此后，該藥又被批準(zhǔn)用于多種自身免疫疾病，包括青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、斑塊型銀屑病和化膿性汗腺炎等癥的治療[2]。2010年，阿達(dá)木單抗于我國(guó)上市，被批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病和克羅恩病的治療[2]。隨著阿達(dá)木單抗的廣泛應(yīng)用，其相關(guān)的不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）報(bào)道也隨之增加，主要包括惡性腫瘤、感染（結(jié)核）、充血性心力衰竭、脫髓鞘病等[3]。加之阿達(dá)木單抗的適應(yīng)證廣泛且患者眾多，目前尚缺乏真實(shí)世界數(shù)據(jù)的安全性評(píng)價(jià)，因此有必要對(duì)其不良事件（adverse events，AE）風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行挖掘。AE自愿報(bào)告系統(tǒng)是發(fā)現(xiàn)藥物ADR信號(hào)的主要數(shù)據(jù)來源，一些罕見的ADR信號(hào)因此而被發(fā)掘[4]。美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫(kù)屬于AE自愿報(bào)告系統(tǒng)，可在一定程度上反映真實(shí)世界中藥物AE的發(fā)生情況[5]。為提高阿達(dá)木單抗的合理用藥水平，本研究對(duì)美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中阿達(dá)木單抗相關(guān)AE風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)進(jìn)行了挖掘。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

收集2015年1月1日至2021年12月31日FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于阿達(dá)木單抗相關(guān)AE報(bào)告的美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)信息交換代碼Ⅱ原始數(shù)據(jù)，并導(dǎo)入MySQL數(shù)據(jù)庫(kù)中，以“阿達(dá)木單抗”“adalimumab”“amjevita”“hulio”“humira”“hyrimoz”為檢索詞，獲得以阿達(dá)木單抗為首要懷疑藥物的AE報(bào)告。數(shù)據(jù)上報(bào)自美國(guó)境內(nèi)外的衛(wèi)生健康工作人員或患者。

1.2 數(shù)據(jù)清理

利用《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）（23.0版）藥物ADR術(shù)語(yǔ)集中的系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）和首選術(shù)語(yǔ)（preferred terms，PT）對(duì)納入的阿達(dá)木單抗相關(guān)AE報(bào)告進(jìn)行分類和描述，其中SOC為AE的類別，PT為AE的標(biāo)準(zhǔn)名稱。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

表1 比例失衡法四格表

本研究中目標(biāo)藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的檢測(cè)閾值設(shè)定為a＞3且ROR的95%CI下限＞1，MHRA法中PRR＞2且χ2＞4。符合上述條件者表示目標(biāo)藥物與目標(biāo)AE間可能存在因果關(guān)系[6]，ROR值及PRR值越大，表示信號(hào)越強(qiáng)，目標(biāo)藥物與目標(biāo)AE的相關(guān)性越大[7]。

2 結(jié)果

2.1 AE報(bào)告的基本情況

共檢索到以阿達(dá)木單抗為首要懷疑藥物的AE報(bào)告149 203份，涉及男性患者93 108例（62.40%）、女性患者53 140例（35.62%），年齡以18～59歲（32.49%）較多，上報(bào)者大部分為消費(fèi)者或其他非醫(yī)療專業(yè)人員（73.41%），嚴(yán)重AE有65 218例（43.71%），以住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)為主（35.92%）。AE報(bào)告的基本情況見表2。

表2 AE報(bào)告的基本情況

2.2 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)

2.2.1 PT 149 203份AE報(bào)告中，共挖掘出2 660個(gè)PT，報(bào)告數(shù)排名前20位的PT如表3所示。由表3可見，與原發(fā)疾病相關(guān)的PT（如關(guān)節(jié)痛、克羅恩病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腹痛、骨關(guān)節(jié)炎、腸梗阻、銀屑病、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)炎等）較多，其次為炎癥和疼痛相關(guān)的PT（如操作性疼痛、炎癥等）。

表3 報(bào)告數(shù)排名前20位的阿達(dá)木單抗相關(guān)AE報(bào)告的PT

2.2.2 SOC 對(duì)PT進(jìn)行SOC分類排序，共涉及27個(gè)SOC。阿達(dá)木單抗相關(guān)AE報(bào)告的主要SOC為各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾?。?8 227例），其次為胃腸系統(tǒng)疾?。?0 682例），各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥（32 404例）、感染及侵染類疾?。?5 651例），全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（15 424例）等。結(jié)果見圖1。

圖1 阿達(dá)木單抗相關(guān)AE報(bào)告的SOC

2.2.3 重點(diǎn)SOC的PT分布 將報(bào)告數(shù)排名前3位的SOC及臨床關(guān)注的重點(diǎn)SOC[感染及侵染類疾病，良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀），各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，生殖系統(tǒng)及乳腺疾病，心臟器官疾病及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等]進(jìn)行分析。結(jié)果見表4（除感染及侵染類疾病外，其余SOC均分析排名前10位的PT）。

表4 阿達(dá)木單抗相關(guān)AE的重點(diǎn)SOC的PT分布

續(xù)表4

3 討論

3.1 報(bào)告數(shù)排名前20的PT與主要SOC

在報(bào)告數(shù)排名前20位的PT中，以原發(fā)疾病相關(guān)的PT（如關(guān)節(jié)痛、克羅恩病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等）較多，其次為炎癥和疼痛相關(guān)的PT（如操作性疼痛、炎癥等）。主要SOC包括各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病，胃腸系統(tǒng)疾病，各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥，感染及侵染類疾病，全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)等。有研究證實(shí)，TNF-α抑制劑用于自身免疫疾病時(shí)可誘發(fā)其他免疫類疾病[8]。2%～5%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎患者使用阿達(dá)木單抗后，可出現(xiàn)類似銀屑病的癥狀，稱為反常銀屑病[9]。反常銀屑病在分子水平上不同于傳統(tǒng)銀屑病，其特征為Ⅰ型干擾素的選擇性過度表達(dá)，漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞在皮膚積聚，T細(xì)胞數(shù)量減少，從而導(dǎo)致持續(xù)過度活躍的炎癥過程，而不會(huì)觸發(fā)T細(xì)胞自身免疫[9]。本研究共收集到銀屑病4 237例，由于阿達(dá)木單抗既可治療銀屑病，也可能引發(fā)銀屑病，因此無法區(qū)分此上報(bào)例數(shù)是原發(fā)疾病還是藥物引起的AE。有研究發(fā)現(xiàn)，使用阿達(dá)木單抗后，部分患者可發(fā)生狼瘡樣綜合征[10]。本研究共上報(bào)系統(tǒng)性紅斑狼瘡2 053例，建議臨床用藥時(shí)應(yīng)關(guān)注患者是否出現(xiàn)狼瘡相關(guān)臨床表現(xiàn)（如關(guān)節(jié)炎、皮疹），并監(jiān)測(cè)免疫指標(biāo)（包括陽(yáng)性抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體及C3/C4水平等）。

3.2 感染及侵染類疾病

由于TNF-α在防御病原體方面具有重要作用，使用TNF-α抑制劑會(huì)影響患者免疫系統(tǒng)的正常功能，更容易導(dǎo)致感染[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，阿達(dá)木單抗的嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)為每100例患者的年發(fā)生率為1.97%[12]。一項(xiàng)全球多中心研究顯示，嚴(yán)重感染事件是阿達(dá)木單抗最常見的嚴(yán)重AE，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或克羅恩病患者中發(fā)生率最高，常表現(xiàn)為蜂窩織炎、肺炎、闌尾炎、帶狀皰疹、尿路感染、胃腸道膿腫、胃腸炎等[13]。本研究共收集到感染相關(guān)報(bào)告15 651例，排名前10位的PT主要有葡萄球菌感染、術(shù)后感染、難辨梭狀芽孢桿菌感染、膿腫、局部感染、術(shù)后傷口感染、結(jié)核病、胃腸感染、腸膿腫和細(xì)菌性感染，該結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果[14]一致。有研究顯示，患者可在抗TNF-α治療期間出現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病，在某些情況下，即使在治療前結(jié)核菌素檢測(cè)為陰性，且在沒有已知危險(xiǎn)因素的情況下，也可能會(huì)出現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病，以粟粒性或肺外結(jié)核病表現(xiàn)較為頻繁[15]。本研究中，結(jié)核相關(guān)AE共有1 040例，以結(jié)核病最多，其次為肺結(jié)核、播散型結(jié)核、潛伏性結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核、腹膜結(jié)核、胃腸道結(jié)核等。Keane等[16]對(duì)70例接受英夫利昔單抗出現(xiàn)結(jié)核病的患者分析后發(fā)現(xiàn)，57%為肺外結(jié)核，淋巴結(jié)是最常見的感染部位。衛(wèi)菁等[3]研究顯示，使用阿達(dá)木單抗的患者中肺外結(jié)核主要出現(xiàn)在腹膜。本研究中，肺外結(jié)核主要出現(xiàn)在淋巴結(jié)，其次是腹膜、胃腸道。因此，建議臨床在使用阿達(dá)木單抗時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)患者的活動(dòng)性結(jié)核體征和癥狀（包括最初潛伏性結(jié)核檢查結(jié)果為陰性的患者）。

3.3 良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤

在報(bào)告的良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤中，基底細(xì)胞癌、皮膚癌、黑色素痣、脂肪瘤等侵犯部位主要為皮膚，這與阿達(dá)木單抗說明書記載的常見惡性腫瘤為皮膚癌和淋巴瘤一致。有研究證實(shí)，使用阿達(dá)木單抗的銀屑病患者患非黑色素瘤皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[17-18]，然而銀屑病本身也會(huì)增加惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估阿達(dá)木單抗治療銀屑病后出現(xiàn)的惡性腫瘤；除皮膚癌外，其他惡性腫瘤如B細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)膜鱗狀上皮內(nèi)腫瘤或多發(fā)性鱗狀細(xì)胞癌也有報(bào)道[19]。Muller等[20]對(duì)使用英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗的成年炎癥性腸病患者進(jìn)行了大規(guī)模觀察性隊(duì)列研究，共納入298 717例炎癥性腸病患者，在接受TNF-α抑制劑治療的患者中共診斷出692例惡性腫瘤，總發(fā)生率為1.0%；最常見的惡性腫瘤為非黑色素瘤皮膚癌（17.8%）、消化道惡性腫瘤（17.3%）和血液系統(tǒng)惡性腫瘤（15.3%）；其中有11項(xiàng)研究評(píng)估了TNF-α抑制劑與惡性腫瘤之間的相關(guān)性，結(jié)果10項(xiàng)研究未發(fā)現(xiàn)兩者具有顯著相關(guān)性，1項(xiàng)研究認(rèn)為TNF-α抑制劑暴露患者的淋巴瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有所增加。因此，建議使用阿達(dá)木單抗的患者需對(duì)其預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。

3.4 各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病

在報(bào)告的各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，有186例患者發(fā)生脫髓鞘。有研究發(fā)現(xiàn)，盡管TNF-α抑制劑被認(rèn)為相對(duì)安全，但仍有發(fā)生與TNF-α抑制劑治療相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的病例報(bào)告[21]。有脫髓鞘家族史的系統(tǒng)性自身免疫性疾病患者使用TNF-α抑制劑也可能增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]。因此，對(duì)于有脫髓鞘疾病史或家族史的患者，應(yīng)避免使用TNF-α抑制劑。此外，腕管綜合征、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、腦血栓形成、單癱均未在阿達(dá)木單抗說明書中收錄，故患者使用阿達(dá)木單抗時(shí)需注意這些AE的發(fā)生。

3.5 生殖系統(tǒng)及乳腺疾病

在報(bào)告的生殖系統(tǒng)及乳腺疾病中，排名前10位的AE主要有卵巢囊腫、乳房硬塊、前列腺肥大、子宮內(nèi)膜異位癥、女性生殖道瘺、子宮出血、子宮息肉、乳腺囊腫、宮頸細(xì)胞化生不良、子宮脫垂，且這些AE均未在阿達(dá)木單抗說明書中收錄。有研究發(fā)現(xiàn)，使用阿達(dá)木單抗的銀屑病患者可出現(xiàn)月經(jīng)過多和嚴(yán)重痛經(jīng)[23]。因此，建議臨床使用該藥時(shí)，應(yīng)告知患者可能會(huì)出現(xiàn)上述AE，并加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。

3.6 心臟器官疾病

在報(bào)告的心臟器官疾病中，排名前10位的AE主要有冠狀動(dòng)脈閉塞、心臟擴(kuò)大、心瓣膜關(guān)閉不全、冠狀動(dòng)脈硬化、心瓣膜疾病、冠狀動(dòng)脈狹窄、主動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、心內(nèi)血栓、心臟瓣膜狹窄，且這些AE均未在阿達(dá)木單抗說明書中收錄。有研究顯示，使用TNF-α抑制劑會(huì)引起冠狀動(dòng)脈閉塞[24]，但因類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎本身可導(dǎo)致嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈血管炎，或發(fā)生ST段心肌梗死的全身炎癥，因此若使用阿達(dá)木單抗后發(fā)生了相關(guān)AE，應(yīng)注意與原發(fā)疾病導(dǎo)致的AE進(jìn)行鑒別診斷[25]。還有一項(xiàng)多中心研究在使用了阿達(dá)木單抗的銀屑病患者中首次報(bào)告了4例嚴(yán)重的充血性心力衰竭事件[13]。因此，建議臨床使用阿達(dá)木單抗時(shí)，應(yīng)高度重視該藥對(duì)心臟器官可能造成的影響，密切監(jiān)測(cè)患者的心功能。

3.7 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病

在報(bào)告的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中，排名前10位的AE主要有甲狀腺腫塊、甲狀腺腫、原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、甲狀腺囊腫、亞急性甲狀腺炎、腎上腺腫塊、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、腎上腺腫大、甲狀腺鈣化、腎上腺功能亢進(jìn)癥，這些AE均未在阿達(dá)木單抗說明書中收錄。因此，建議臨床使用阿達(dá)木單抗時(shí)，應(yīng)重視該藥對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)如甲狀腺功能及腎上腺功能可能造成的影響，密切監(jiān)測(cè)患者的甲狀腺功能和腎上腺功能。

綜上所述，臨床在使用阿達(dá)木單抗時(shí)，應(yīng)注意患者可能發(fā)生的與自身免疫系統(tǒng)相關(guān)的反常銀屑病、狼瘡樣綜合征；同時(shí)關(guān)注嚴(yán)重感染、結(jié)核病、惡性腫瘤、脫髓鞘、充血性心力衰竭等AE，若發(fā)生相關(guān)AE，應(yīng)及時(shí)采取干預(yù)措施；此外，還應(yīng)特別關(guān)注顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、卵巢囊腫、冠狀動(dòng)脈閉塞、甲狀腺腫塊等說明書中未提及的AE，以保障患者的用藥安全。