司來(lái)帕格在肺動(dòng)脈高壓治療中的應(yīng)用Δ

王志偉，韓宇，程江濤1，#（1.河南大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科，鄭州 450003；.阜外華中心血管病醫(yī)院心內(nèi)科，鄭州 451464）

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是指在靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管測(cè)得的肺動(dòng)脈平均壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）[1-2]?！吨袊?guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南（2021版）》指出，PH分為五大類，分別為動(dòng)脈性PH（pulmonary arterial hypertension，PAH）、左心疾病所致PH、肺部疾病和（或）低氧所致PH、慢性血栓栓塞性PH（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）和（或）其他肺動(dòng)脈阻塞性病變所致PH、未明和（或）多因素所致PH[2]。近年來(lái)，PH治療領(lǐng)域取得了許多進(jìn)展，靶向藥物的應(yīng)用及其他治療策略的不斷更新，延長(zhǎng)了PH患者的生命，提高了PH患者的生活質(zhì)量。其中，靶向藥物目前主要用于治療PAH[2]。有研究表明，PAH的靶向治療藥物主要通過(guò)一氧化氮、內(nèi)皮素、前列環(huán)素3條經(jīng)典途徑中的不同靶點(diǎn)發(fā)揮作用[3]。另有研究表明，在PAH初始治療的患者中，聯(lián)合一氧化氮和內(nèi)皮素途徑治療的患者僅有34.8%能達(dá)到低危狀態(tài)[4]。國(guó)內(nèi)常用的前列環(huán)素途徑藥物包括曲前列尼爾和司來(lái)帕格，其中司來(lái)帕格是一種口服的高選擇性前列環(huán)素（prostacyclin，IP）受體激動(dòng)劑，其口服給藥方式大大提高了患者的依從性[5]。由于司來(lái)帕格進(jìn)入國(guó)內(nèi)時(shí)間較短，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，本研究從司來(lái)帕格治療PAH的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)、臨床應(yīng)用等方面對(duì)其應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行了綜述，旨在為其臨床合理使用提供參考。

1 司來(lái)帕格治療PAH的作用機(jī)制

前列環(huán)素屬于前列腺素家族，屬于內(nèi)源性血管舒張因子，通過(guò)作用于細(xì)胞表面的IP、前列腺素E1-4（prostaglandin E1-4，EP1-4）受體發(fā)揮舒張血管、免疫調(diào)節(jié)、抗血管炎癥、抑制血小板聚集等一系列生理作用[6-7]。司來(lái)帕格是一種非前列腺素類IP受體激動(dòng)劑，通過(guò)激活肺血管平滑肌細(xì)胞表面的IP受體（G蛋白偶聯(lián)受體），進(jìn)而激活下游通路的腺苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平，激活蛋白激酶A，活化鈣依賴性鉀離子通道，使得細(xì)胞超極化，阻滯L型Ca2+通道，從而抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞收縮、增殖，達(dá)到降低mPAP和肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）的目的[7-9]。

2 藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)

已有研究表明，司來(lái)帕格在肝臟線粒體中可分解產(chǎn)生活性產(chǎn)物ACT-333679[10-11]。司來(lái)帕格通過(guò)細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2C8和CYP3A4酶代謝，達(dá)峰時(shí)間（tmax）約為2.5 h，半衰期（t1/2）約為1.4 h；ACT-333679通過(guò)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-glucuronosyl transferase，UGT）1A3和UGT2B7酶代謝，tmax約為4 h，達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度需要3 d，t1/2約為8.7 h；二者幾乎完全在肝臟代謝，其生物利用度均約為50%[12]。放射性配體結(jié)合試驗(yàn)顯示，ACT-333679的IP受體親和力是司來(lái)帕格的37倍[13]，是其他EP1-4前列腺素受體的130倍[10，14-15]。可見(jiàn)司來(lái)帕格和ACT-333679比前列環(huán)素類似物伊洛前列素、曲前列尼爾有更高的IP受體選擇性。

3 臨床應(yīng)用

2015歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）指南推薦，司來(lái)帕格可用于治療世界衛(wèi)生組織（WHO）心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)成人PAH患者，在內(nèi)皮素受體拮抗劑（安立生坦、馬苷騰坦）和（或）磷酸二酯酶抑制劑（西地那非、他達(dá)拉非）基礎(chǔ)上加用司來(lái)帕格可延緩疾病進(jìn)展（Ⅰ類推薦B類證據(jù)）[1]。此外，還有研究表明，司來(lái)帕格可用于治療兒童PAH和CTEPH。

3.1 成人PAH

Simonneau等[16]開(kāi)展的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、Ⅱ期臨床研究共納入了43名PAH患者，結(jié)果顯示，口服司來(lái)帕格17周后，患者的PVR較基線降低了30.3%，6 min步行距離（6 minute walking distance，6MWD）、右心房壓力、心臟指數(shù)等次要終點(diǎn)指標(biāo)均較基線有所改善。TRITON研究評(píng)估了PAH患者初始治療使用三聯(lián)方案（司來(lái)帕格、馬昔騰坦和他達(dá)拉非）與雙聯(lián)方案（馬昔騰坦和他達(dá)拉非）的療效，結(jié)果顯示，三聯(lián)方案與雙聯(lián)方案的患者主要終點(diǎn)指標(biāo)（PVR）和次要終點(diǎn)指標(biāo)[6MWD、WHO心功能分級(jí)、N端腦鈉肽前體（NT-pro BNP）]均較基線有明顯改善，但三聯(lián)方案與雙聯(lián)方案之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17-18]。另一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，馬昔騰坦、利奧西呱聯(lián)合司來(lái)帕格可有效降低PAH患者的PVR、mPAP等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，該三聯(lián)治療策略對(duì)于中高危PAH患者具有重要意義[19]。但該研究樣本量少，未來(lái)仍需大樣本研究驗(yàn)證此結(jié)果。

GRIPHON研究是司來(lái)帕格目前最大的Ⅲ期、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究，該研究將納入的1 156例PAH患者隨機(jī)分配至司來(lái)帕格組（n＝574）和安慰劑組（n＝582），主要研究終點(diǎn)為發(fā)生首次惡化/死亡事件（包括疾病進(jìn)展、因PAH惡化住院、因PAH惡化而啟動(dòng)胃腸外前列環(huán)素類藥物治療或長(zhǎng)期氧療、因PAH惡化需要肺移植或房間隔造口術(shù)、全因死亡）的風(fēng)險(xiǎn)[20]。結(jié)果顯示，無(wú)論患者在基線時(shí)是否接受靶向藥物治療，司來(lái)帕格均可降低惡化/死亡事件風(fēng)險(xiǎn)[風(fēng)險(xiǎn)比＝0.6，99%置信區(qū)間（0.46，0.78），P＜0.001]；6MWD、NT-pro BNP、WHO心功能分級(jí)、PAH相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)等次要終點(diǎn)均明顯改善。一項(xiàng)關(guān)于GRIPHON研究的事后分析顯示，患者在確診PAH 6個(gè)月內(nèi)開(kāi)始使用司來(lái)帕格相比6個(gè)月后開(kāi)始使用司來(lái)帕格，惡化/死亡事件風(fēng)險(xiǎn)可再降25%，提示早期使用司來(lái)帕格有更大的臨床獲益[21]。此外，Mclaughlin等[22]、Coghlan等[23]也得出了相似結(jié)論。一項(xiàng)前瞻性、真實(shí)世界研究結(jié)果顯示，司來(lái)帕格治療PAH患者18個(gè)月后，有75.1%的患者維持或降低了PAH危險(xiǎn)分層[24]。TRACE研究是一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅳ期臨床研究，該研究結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，司來(lái)帕格組患者主要終點(diǎn)（24周后日常體力活動(dòng)較基線的變化）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25-26]。但該研究并未對(duì)患者的日常體力活動(dòng)水平進(jìn)行要求，這可能會(huì)影響該結(jié)果的可靠性。

3.2 兒童PAH

劉麗輝等[27]開(kāi)展的一項(xiàng)司來(lái)帕格治療兒童PAH的研究共納入82名兒童，按1∶1的比例將納入患兒分為司來(lái)帕格組與參照組，結(jié)果顯示，司來(lái)帕格可有效降低患兒的mPAP，縮短機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間。一項(xiàng)前瞻性、多中心研究評(píng)估了司來(lái)帕格在15例兒童PAH患者中的安全性和有效性，8個(gè)月的中位隨訪時(shí)間后，約有50%的患兒血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和心功能指標(biāo)得以改善，27%的患兒疾病進(jìn)展得以延緩[28]。Bravo-Valenzuela等[29]報(bào)道了1例15歲WHO心功能Ⅳ級(jí)高危PAH患兒，在雙聯(lián)方案（馬昔騰坦和西地那非）治療后病情仍惡化的情況下，加用司來(lái)帕格3個(gè)月后，該患兒的心功能、6MWD和心臟超聲指標(biāo)均明顯改善。其他病例報(bào)道也顯示了類似的結(jié)果[30]。一項(xiàng)針對(duì)特發(fā)性PAH和先天性心臟病相關(guān)的PAH兒童的單中心研究結(jié)果顯示，對(duì)于接受曲前列尼爾治療的兒童PAH患者，起始使用司來(lái)帕格200 μg，bid，每周增加200 μg，直至達(dá)到個(gè)人最大耐受劑量（1 600 μg）后，其癥狀、右心室壓力（心臟超聲）、6MWD均未見(jiàn)明顯惡化，同時(shí)避免了繼續(xù)應(yīng)用曲前列尼爾可能導(dǎo)致的導(dǎo)管相關(guān)感染及血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[31]。

3.3 CTEPH

Barnikel等[32]開(kāi)展了一項(xiàng)為期約2年的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有3名CTEPH患者在服用司來(lái)帕格后，PVR、NT-pro BNP等各項(xiàng)指標(biāo)均有所改善。一項(xiàng)回顧性分析研究表明，中危CTEPH患者盡早開(kāi)始包括司來(lái)帕格在內(nèi)的三聯(lián)藥物治療，不僅有助于改善心功能、運(yùn)動(dòng)耐量和血流動(dòng)力學(xué)等指標(biāo)，還可提高患者的生活質(zhì)量[33]。日本一項(xiàng)司來(lái)帕格治療CTEPH患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，司來(lái)帕格可以改善患者的PVR、mPAP等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，但與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[34]。Ogo等[35]開(kāi)展的司來(lái)帕格治療CTEPH的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，治療20周后，患者主要終點(diǎn)指標(biāo)PVR顯著降低，次要終點(diǎn)指標(biāo)心臟指數(shù)和博格評(píng)分較前均有明顯改善。

4 安全性

在GRIPHON研究中，司來(lái)帕格相關(guān)的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括頭痛、腹瀉、惡心，其他不良反應(yīng)包括下頜痛、嘔吐、肢體疼痛、肌肉痛、面部潮紅、貧血和甲狀腺功能亢進(jìn)等（發(fā)生率[20]見(jiàn)圖1）；此外，還有報(bào)道司來(lái)帕格可導(dǎo)致紅斑痤瘡[36]。這些不良反應(yīng)多發(fā)生在劑量調(diào)整階段，維持階段的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低[20]。因此，在使用司來(lái)帕格時(shí)，患者一旦出現(xiàn)上述不良反應(yīng)，應(yīng)逐漸減少司來(lái)帕格用量并采取對(duì)癥處理措施，而不是立即中斷治療。

圖1 GRIPHON研究中司來(lái)帕格與安慰劑的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

5 特殊人群用藥

司來(lái)帕格以肝臟代謝為主，少量經(jīng)腎臟代謝。對(duì)于輕度肝腎功能不全和中度腎功能不全患者，不需要調(diào)整司來(lái)帕格劑量；對(duì)于中度肝功能不全患者，司來(lái)帕格用藥頻次應(yīng)由每日2次改為每日1次；而對(duì)于重度肝腎功能不全患者，不推薦使用該藥物[37]。Ichikawa等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在哺乳期大鼠的乳汁中可以檢測(cè)到司來(lái)帕格及其代謝產(chǎn)物，因此不建議孕婦與哺乳期女性使用司來(lái)帕格。Krause等[39]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于服用抗血小板和（或）抗凝藥物的患者，同時(shí)服用司來(lái)帕格不會(huì)增加出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

6 結(jié)語(yǔ)

司來(lái)帕格是一種口服的高選擇性IP受體激動(dòng)劑，通過(guò)抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞收縮、增殖來(lái)降低mPAP和PVR；該藥物采用口服方式給藥，避免了吸入、皮下注射、靜脈給藥的相關(guān)不良反應(yīng)，提高了患者的依從性。目前，司來(lái)帕格被推薦用于治療WHO心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)PAH患者，具有長(zhǎng)期療效和安全性，現(xiàn)有研究證明其單獨(dú)使用或與內(nèi)皮素受體拮抗劑和（或）磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合使用治療WHO心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)成人PAH患者，均可降低惡化/死亡事件風(fēng)險(xiǎn)、延緩疾病進(jìn)展、改善患者PAH危險(xiǎn)分層。而司來(lái)帕格在兒童PAH、CTEPH等患者中的應(yīng)用仍需進(jìn)一步探索。