基于數(shù)據(jù)挖掘具有腦心同治功效的中成藥配伍規(guī)律研究

劉思娜 連妍潔 仇盛蕾 劉鑫毅 楊悅文 尚菊菊

(1 北京中醫(yī)藥大學，北京，100029； 2 首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京，100010)

腦心同治即心與腦異病同治，是在中醫(yī)氣血理論指導下[1]，在心腦密切的生理關系(即心主血脈、心腦共主神明、腦心以脈絡相連)及共同的病理基礎(即“氣”“血”“痰”“瘀”)上，結合臨床實踐而提出的中醫(yī)理論[2-4]。該學說是中醫(yī)整體觀在心腦血管疾病研究中的創(chuàng)新與發(fā)展[5]，也被西醫(yī)學理論和臨床所驗證[3]。其相關中醫(yī)理法方藥不斷豐富完善，很多行之有效的中藥、復方被制成中成藥，如丹紅注射液、腦心通膠囊等，在臨床上應用廣泛[3]。本研究通過收集用于治療以冠心病為主心血管疾病和以腦卒中為主腦血管疾病的中成藥處方，分析探討具有腦心同治功效的中成藥組方用藥特征和配伍規(guī)律，以期為臨床治療用藥提供一定的參考，為腦心同治的現(xiàn)代臨床應用和新藥開發(fā)提供進一步依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 方劑來源 基于藥智網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(https://db.yaozh.com/)中的中成藥處方數(shù)據(jù)庫工具，數(shù)據(jù)來源為《中華人民共和國藥典(一部)》《國家藥品標準·新藥轉(zhuǎn)正標準》《新編國家中成藥》《國家中成藥標準匯編》《國家藥品標準》等國家藥典規(guī)范文獻[6-10]。

1.2 納入標準 1)以“中風”“腦?！薄澳X血栓”“腦栓塞”“腦缺血”“缺血性腦血管病”“閉塞性腦血管”為關鍵詞，篩選出可治療缺血性腦血管病的中成藥；2)以“胸痹”“心痛”“卒心痛”“真心痛”“冠心病”“心肌梗死”“心肌梗塞”“心絞痛”“心血管”為關鍵詞，篩選出可治療冠心病的中成藥；3)篩選出具有腦心同治功效的中成藥，即1)和2)中重復的處方。

1.3 排除標準 排除結果中藥物組成相同的處方。

1.4 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.4.1 數(shù)據(jù)庫的建立 運用Microsoft Excel 2010建立數(shù)據(jù)庫，將中成藥名稱、藥物組成、功效錄入。數(shù)據(jù)錄入由2位研究者獨立完成，由第3位研究者進行二次核對。

1.4.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 參照中華人民共和國國家標準《中醫(yī)臨床診療術語·證候部分》規(guī)范中成藥處方中所涉及的證候名稱，并參考《中醫(yī)診斷學》補充完善[11-12]，如“氣虛血滯證”統(tǒng)一為“氣虛血瘀證”。對于以上標準未提及的證候類型，按原文獻記載保留。根據(jù)《全國高等中醫(yī)院?！笆濉币?guī)劃教材·中藥學》《中華人民共和國藥典(一部)》進行中藥名稱規(guī)范以及藥物功效、性味歸經(jīng)的補充完善[6，13]，如“燙骨碎補”“骨碎補(燙)”統(tǒng)一為“骨碎補”，“炒白術”“生白術”統(tǒng)一為“白術”等，同時去除藥品組成中如淀粉、維生素B、維生素E等輔料部分。

1.5 數(shù)據(jù)分析 使用Excel 2010數(shù)據(jù)透視表完成藥物、性味歸經(jīng)及主治證候的頻次統(tǒng)計；使用SPSS Molder 14.1統(tǒng)計軟件對高頻藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，基于Apriori算法進一步挖掘潛在的藥物組合，設置支持度為10%，置信度為80%，可顯示最大鏈數(shù)為100，最大前項數(shù)為2；基于Apriori算法挖掘不同藥物的配伍關系；采用SPSS Statistic 23.0統(tǒng)計軟件對高頻藥物進行聚類分析，依據(jù)中醫(yī)基礎理論及方劑學知識，在橫坐標適當處作一垂直豎線進行分類，選出分散性較好，且藥物間關系緊密，符合臨床實踐經(jīng)驗的分類方法，以樹狀圖形式展示聚類分析結果。

2 結果

2.1 處方篩選流程 共獲得具有腦心同治功效的中成藥處方37個，涉及中藥133味，累計頻數(shù)335次。篩選流程見圖1。

圖1 處方篩選流程

2.2 用藥頻次分析 在37個處方中，選取出現(xiàn)頻率>10%的25味藥物為高頻藥物，使用頻次前6位分別是丹參、川芎、當歸、黃芪、地龍、紅花。見表1。

表1 高頻藥物統(tǒng)計(n=37)

2.3 藥物功效分類分析 將133味藥物按照藥物功效分為20類，其中使用最多的有：活血化瘀藥、補虛藥和息風止痙藥，頻率共計66%。見表2。

表2 使用藥物功效分類情況(n=133)

2.4 藥物四氣五味歸經(jīng)分析 在133味中藥中，中藥藥性應用率最高為溫性(33.08%)，其次為平性(24.81%)、寒性(12.03%)；藥味主要為甘味(43.61%)，其次為苦味(40.60%)、辛味(39.85%)。主要歸肝經(jīng)(60.90%)、脾經(jīng)(40.60%)、心經(jīng)(39.10%)。見圖2～3。

圖2 腦心同治中成藥單味藥四氣五味頻次統(tǒng)計(左藥性，右藥味)

圖3 腦心同治中成藥單味藥歸經(jīng)頻次(次)

2.5 中成藥處方的主治證候分析 37個中成藥處方共主治證候12種，主要為血瘀證、氣滯血瘀證、氣虛血瘀證。見表3。

表3 中成藥證候種類統(tǒng)計(n=37)

2.6 核心藥物組合關聯(lián)規(guī)則分析 共得到核心藥物組合24種(高支持度前24)。見表4。高頻藥物間聯(lián)系以網(wǎng)絡進行展示(強鏈接較粗且顏色較深)，其中>30為強鏈接，10～30為中等鏈接，<10為弱鏈接。見圖4。

圖4 高頻藥物關聯(lián)網(wǎng)絡

表4 具有腦心同治功效的中成藥關聯(lián)規(guī)則分析(%)

2.7 中成藥高頻藥物聚類分析 大致可分為以下12類：Ⅰ類，乳香、沒藥、赤芍、甘草、木香；Ⅱ類，全蝎、桃仁；Ⅲ類，雞血藤；Ⅳ類，當歸、地龍、黃芪；Ⅴ類，牛膝、制何首烏；Ⅵ類，丹參、川芎；Ⅶ類，紅花；Ⅷ類，山楂；Ⅸ類，人參、水蛭；Ⅹ類，三七、郁金；Ⅺ類，冰片、麝香、葛根；Ⅻ類，燈盞細辛(燈盞花)。見圖5。

圖5 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

腦心同治理論來源于中醫(yī)辨證論治思想異病同治，故其“同治”有“同樣治療”和“同時治療”兩層含義[14]。以心血管疾病“胸痹心痛”和腦血管疾病“中風”為例，胸痹心痛患者和中風患者雖所屬疾病不同，但發(fā)展到一定階段可以出現(xiàn)相似的證，可用同一治法“同樣治療”；若同一患者同時身患“胸痹心痛”和“中風”，其在疾病發(fā)展過程中若共同表現(xiàn)為某個主證，亦可用某個治法“同時治療”。故心腦“同治”，是因其“同證”。

而心腦可同“證”，是因其“相通”[15-16]?！夺t(yī)學衷中參西錄》云“神明之體藏于腦，神明之用發(fā)于心”，故心腦以共主神明為紐帶相連[17]；《素問·痿論》云“心主身之血脈”，《靈樞·海論》云“腦為髓之?！?，《靈樞·經(jīng)脈》云“人始生，先成精，精成而腦髓生”，《靈樞·大惑論》云“裹擷筋骨血氣之精，而與脈并為系，上屬于腦”，故心、腦共主神明以氣血同源化生、氣血充足為前提；《素問·骨空論》云“督脈者起于少腹……與太陽起于目內(nèi)眥，上額交巔上，入絡腦……其少腹直上者，貫臍中央，上貫心”，故心、腦以脈絡為溝通橋梁。心腦血管疾病以氣血、陰陽虧虛為本，瘀血、氣滯、痰濁為標[1]，本虛標實是心腦異病同治的病理基礎。此外，以“毒邪理論”和“絡病理論”作為切入點深入研究腦心同治亦被很多醫(yī)家推崇[18-20]。故心腦同治法包括益氣活血法、行氣化瘀法、清熱瀉火解毒法、搜風解痙通絡法，運用芳香開竅類藥物的引經(jīng)通絡法，以及運用藤類藥物以取類比象的通絡散結法等[17]。

現(xiàn)代醫(yī)學認為，大腦和心臟之間聯(lián)系密切。不論是神經(jīng)心臟整合模型，還是血管病理學的存在，都與微循環(huán)障礙及血管內(nèi)皮生長因子損傷后產(chǎn)生炎癥反應相關[21-23]。由此導致心腦血管疾病共有的致病因素——動脈粥樣硬化[24]。從控制高血壓、高血脂、糖尿病以及吸煙、飲酒等導致心、腦動脈粥樣硬化的危險因素入手[25]，可以同時減輕心、腦的病理損害及病理互損，從而預防和治療心腦血管疾病。

本研究對具有腦心同治功效的37個中成藥處方及其所含133味藥物進行統(tǒng)計分析，結果顯示：37個中成藥處方共涵蓋9種中醫(yī)證型。最常見證型為血瘀證，其次為氣滯血瘀證、氣虛血瘀證。130味中藥類別以活血化瘀藥最多，其次為補虛藥及息風止痙藥；補虛藥中以補氣藥最多，息風止痙藥以地龍、水蛭、全蝎等蟲類搜風解痙通絡藥為多；提示腦心同治處方常以活血化瘀為大法，兼顧補氣益氣、行氣通絡。

中藥頻次統(tǒng)計顯示，具有腦心同治功效的中成藥中，使用頻率較高的中藥為丹參，其次為川芎、當歸、黃芪、地龍、紅花等。丹參味苦微寒，入心肝血分，性善通行，能活血化瘀，通經(jīng)止痛，為治療血瘀證要藥；《本草匯言》云川芎為“血中氣藥”，味辛性溫，入肝膽心包經(jīng)，功善止痛，能活血祛瘀，行氣通滯止痛，為治氣滯血瘀諸痛證之要藥；當歸甘溫質(zhì)潤，長于補血，為補血之圣藥；黃芪味甘性溫，能補氣以行血，補氣以通痹；地龍味咸性寒，性善走竄，長于通行經(jīng)絡，適用于多種原因所致的經(jīng)絡阻滯、血脈不暢、關節(jié)痹痛、肢體麻木；紅花辛散溫通，入心肝血分，能活血祛瘀，通經(jīng)止痛。這與上述所統(tǒng)計的證候特點——血瘀證、氣滯血瘀證、氣虛血瘀證及相應的治法——活血化瘀法、行氣通絡法、益氣活血法大致對應。

四氣五味歸經(jīng)統(tǒng)計顯示：具有腦心同治功效的中成藥的主要成分，藥性以溫、平、寒為主，藥味以甘、苦、辛為主，主要歸肝、脾、心經(jīng)。甘以補氣補血，辛以行氣活血，苦以泄降氣逆，甘溫補氣，辛溫行氣散瘀，苦寒清熱瀉火涼血。這些用藥特點與上述益氣活血、行氣化瘀的論治方法基本吻合。腦心同治疾病在辨證時首分虛實，氣虛者可用黃芪、人參、甘草等補氣，氣滯者則可用川芎、郁金、三七、木香等行氣。

關聯(lián)規(guī)則分析結果顯示，具有腦心同治功效的中成藥處方所含藥物主要以活血化瘀藥、開竅藥與補氣藥、補血藥、息風止痙藥相互配伍為主。支持度最高的藥對為丹參-川芎，其次為丹參-紅花-川芎、當歸-黃芪-川芎、川芎-黃芪-當歸、黃芪-川芎-當歸、當歸-川芎-地龍、地龍-川芎-當歸。丹參味苦通泄，川芎辛散溫通，兩藥相配，辛苦并用，共奏活血化瘀、行氣止痛之功[13]?，F(xiàn)代研究顯示，丹參的有效成分有丹參酮類及丹酚酸類等，川芎的有效成分有川芎嗪、阿魏酸等。這些有效成分均可擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量[26]，改善微循環(huán)；抑制血小板凝集，預防血栓形成；降低血液黏度，調(diào)節(jié)血脂，抗動脈粥樣硬化；提高耐缺氧能力，保護心肌，減小心肌梗死面積，改善心肌缺血再灌注損傷；增加腦及肢體血流量，改善腦缺血再灌注損傷等[27-34]。紅花辛散溫通，當歸甘溫補血，黃芪甘溫補氣，地龍咸寒走竄、通行經(jīng)絡。黃芪與當歸、川芎、地龍等相配伍，補氣活血通絡，可治療氣虛血滯、肌膚筋脈失養(yǎng)所致的胸痹心痛及肌膚麻木或半身不遂等中風后遺癥[13]。腦心同治處方中，常用藥對既針對血瘀證主癥，又兼顧胸痹、中風患者常伴有的乏力、失眠、頭暈、神昏等伴隨癥狀。分別予以益氣活血、行氣活血通絡、開竅醒神等治療，體現(xiàn)出中醫(yī)標本兼治的治療原則。

將25味高頻藥物聚類結果進行分析，可以得到4個由類方化裁而成的新方。1)Ⅰ類+Ⅱ類+Ⅳ類+Ⅵ類+Ⅶ類：由載于《醫(yī)林改錯》的補陽還五湯加乳香、沒藥、甘草、木香、全蝎、丹參而成。全方以補氣活血，行氣通絡為主。2)Ⅰ類+Ⅳ類+Ⅶ類+Ⅷ類：由載于《景岳全書》的通瘀煎去香附、烏藥、青皮、澤瀉，加乳香、沒藥、赤芍、甘草、地龍、黃芪而成。全方以活血祛瘀，行氣止痛為主。3)Ⅲ類+Ⅴ類+Ⅸ類：由雞血藤、牛膝、制何首烏、人參、水蛭組成，此方與1)方相合，為腦心通加減[35]，該新方去掉了桑枝、桂枝等引經(jīng)藥，加了甘草、制何首烏、人參、木香等補益藥及理氣藥。全方以益氣補血，活血通絡為主。4)Ⅹ類+Ⅺ類+Ⅻ類，由三七、郁金、冰片、麝香、葛根、燈盞細辛(燈盞花)而成。全方以芳香開竅、引經(jīng)活血通絡為主。

在歷代名方中，補陽還五湯源出清代王清任經(jīng)典著作《醫(yī)林改錯》，是補氣活血的代表方[36-37]，功善補氣、活血、通絡，主治中風之氣虛血瘀證。方中重用生黃芪補氣以固本，使氣旺則血行，瘀消而不傷正，當歸尾化瘀不傷血，川芎、桃仁、紅花、赤芍活血化瘀而不滯，地龍行散走竄，搜剔經(jīng)絡，使瘀祛絡通，使氣足、血行、瘀去[38]。依據(jù)中醫(yī)異病同治的原理[39-40]，此方可用于治療胸痹之氣虛血瘀證，經(jīng)臨床觀察療效亦佳[41-42]。

在補陽還五湯經(jīng)典名方的啟迪下，趙步長教授結合豐富的臨床經(jīng)驗研制出腦心通膠囊[35]。該方基于腦心同治理念，重用黃芪大補元氣；增加當歸、川芎等活血藥，補而不滯；再取水蛭、地龍、全蝎等蟲類藥善走之性，搜剔絡中之邪；少許桑枝、桂枝引藥直達病所，溫經(jīng)通脈。全方標本兼治，益氣活血，化瘀通絡，既通腦絡，又通心絡，發(fā)揮腦心同治作用。可用于氣虛血滯，脈絡瘀阻證所致的中風和胸痹。該方的創(chuàng)制把握了補陽還五湯的配方精髓，體現(xiàn)了氣血理論中氣與血的相互關系，更擴大了補陽還五湯的治療范圍，為心腦血管疾病的防治提供了新的思路。藥效學研究顯示，腦心通膠囊具有抑制炎癥、改善血液流變學和凝血功能、抗動脈粥樣硬化、抗心肌缺血及缺血再灌注損傷、抗心肌纖維化、抗腦缺血再灌注損傷、改善學習記憶功能等作用[35,43]。分子機制研究顯示，步長腦心通方的主要成分可直接作用或間接干涉到心腦血管疾病共同靶標及不同靶標，從而實現(xiàn)了腦心同治[44]。

除腦心通膠囊外，丹紅注射液亦是基于腦心同治理論研制的藥物[45]，其由丹參和紅花組成(二者配伍比例為3∶1)，具有活血化瘀，通脈舒絡的功效，可用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風。研究表明，丹紅注射液可從多靶點、多環(huán)節(jié)、多通路發(fā)揮抗炎、抗氧化、抗凝血、改善血液流變學、降脂、抗動脈粥樣硬化、促血管新生、保護血管內(nèi)皮、抗細胞凋亡、保護神經(jīng)系統(tǒng)、抗血小板聚集、抑制血栓形成、改善微循環(huán)等作用，從而改善腦缺血及心肌缺血再灌注損傷等，實現(xiàn)腦心同治[45]。

綜上所述，具有腦心同治功效的中成藥所治疾病證型以血瘀證居多。治療的基本大法為活血化瘀，并兼顧補氣益氣、行氣通絡等。利用數(shù)據(jù)挖掘技術，可以客觀地從多方面、多角度對具有腦心同治功效的中成藥的用藥規(guī)律進行挖掘，在一定程度上可為臨床腦心同治組方以及成藥開發(fā)提供參考，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥在腦心同治中的作用優(yōu)勢。