耳穴貼壓對(duì)重癥肺炎病人炎癥水平及安全性的影響

肖衛(wèi)紅，周玉貞，蔡碧綢，金海鵬

北京中醫(yī)藥大學(xué)廈門醫(yī)院，福建 361009

重癥肺炎（severe pneumonia,SP）是指累及多個(gè)肺葉的肺炎，屬于肺實(shí)質(zhì)發(fā)生嚴(yán)重感染的急危重癥，病死率為30%～50%[1]，并可導(dǎo)致多臟器功能受損、感染性休克等嚴(yán)重并發(fā)癥，加重社會(huì)及家庭醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。目前，主要采取抗菌藥物治療。由于抗抗菌藥物的不規(guī)范使用，加之早期使用廣譜抗生素，導(dǎo)致病人耐藥性升高[3],影響抗感染治療效果。另外，抗菌藥物使用過(guò)程中還會(huì)引起血液系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)及肝腎毒性等不良反應(yīng)[4]，進(jìn)而對(duì)機(jī)體造成損害。所以，尋找一種安全、有效的治療重癥肺炎的方法尤為重要。研究表明，中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)免疫功能、抗感染、減輕藥物毒副作用方面具有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)[5]，耳穴療法被證實(shí)可降低血清炎癥因子水平，改善炎癥狀態(tài)[6-8]。本研究旨在驗(yàn)證耳穴貼壓對(duì)重癥肺炎病人炎癥水平的影響及療效，并探討其安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020 年6 月—2021 年6 月北京中醫(yī)藥大學(xué)廈門醫(yī)院康復(fù)科病房收治的80 例肺炎克雷伯菌致重癥肺炎病人為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合重癥肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②纖維支氣管鏡肺泡灌洗液病原學(xué)檢測(cè)為肺炎克雷伯菌；③年齡<70 歲[10]；④急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHE Ⅱ）20～50 分[11]；⑤內(nèi)生肌酐清除率>40 mL/min；⑥自愿參加本研究，簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾??；②出現(xiàn)藥物過(guò)敏或嚴(yán)重不良反應(yīng)者；③治療期間使用其他藥物，影響療效判斷者；④耳部皮膚感染及膠布過(guò)敏者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①病情加重，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或病情迅速惡化者；②出現(xiàn)不良事件，依據(jù)研究者診斷應(yīng)停止試驗(yàn)；③未按研究設(shè)計(jì)方案執(zhí)行，病人依從性差者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全者；②未能完成整個(gè)臨床試驗(yàn)方案，無(wú)法判斷療效者；③各種原因?qū)е聼o(wú)法堅(jiān)持試驗(yàn)，主動(dòng)退出研究者。采用SPSS 25.0 軟件自動(dòng)生成1～80 的隨機(jī)數(shù)字，將隨機(jī)數(shù)字及分組信息分別裝入80 個(gè)顏色一致、不透光的信封，由專員進(jìn)行保存及保密。病人按就診順序依次領(lǐng)取信封，隨機(jī)分為觀察組（耳穴貼壓組）40 例和對(duì)照組（特治星組）40 例。觀察組中，男21 例，女19 例；年齡（52.05±7.08）歲；病程（3.09±1.39）d。對(duì)照組中，男17 例，女23 例；年齡（55.70±5.80）歲；病程（3.26±1.24）d。兩組病人的性別、年齡、病程比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)北京中醫(yī)藥大學(xué)廈門醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（倫理審批號(hào)：2019-K012-01）。

1.2 治療方法

1.2.1 常規(guī)治療 參照2016 年《中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)》[1]給予常規(guī)治療，包括支持治療以及非藥物治療，如補(bǔ)液、保持水電解質(zhì)平衡、營(yíng)養(yǎng)支持、監(jiān)護(hù)、氧療和輔助呼吸、引流以及物理治療等。

1.2.2 對(duì)照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予特治星（瀚暉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150041，每瓶4.5 g）治療，每次4.5 g，8 h 1 次，療程14 d。試驗(yàn)結(jié)束，參考病人意愿給予14 d 免費(fèi)耳穴貼壓。

1.2.3 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合耳穴貼壓治療。取穴：肺、氣管、肝、脾、腎、大腸。具體操作方法：用棉簽蘸取75%乙醇嚴(yán)格消毒一側(cè)耳郭2 次，再以探針探測(cè)各穴位的陽(yáng)性反應(yīng)點(diǎn)，并點(diǎn)按做標(biāo)記，然后將王不留行籽粘在0.5 cm×0.5 cm 醫(yī)用膠布中央貼于上述穴位，由同一操作者用拇指及食指以中等力度相對(duì)按壓貼籽處，按壓至病人自覺耳部有酸、麻、熱、脹、放射痛感為按壓有效，每日按壓3 次，每穴按壓1 min；每次選擇單側(cè)耳穴，先左耳，后右耳，兩耳交替貼壓，每天1次，療程14 d。如王不留行籽脫落，則重新選穴埋籽。操作由科室經(jīng)過(guò)耳穴貼壓培訓(xùn)且考核合格者進(jìn)行操作。

1.3 療效觀察

1.3.1 觀察指標(biāo) ①炎癥指標(biāo)：分別于治療前、治療14 d 后，采集空腹靜脈血2 mL，經(jīng)檢測(cè)后觀察炎癥指標(biāo)水平，包括中性粒細(xì)胞百分比（NE%）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）。②APACHEⅡ評(píng)分：是由急性生理學(xué)評(píng)分、年齡評(píng)分和慢性健康狀況評(píng)分3 部分組成，最高分值為71 分，分值越高病情越重[1]。

1.3.2 安全性指標(biāo) 觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的情況。于治療前和治療14 d后清晨采集空腹靜脈血5 mL，經(jīng)檢測(cè)后觀察肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）指標(biāo)和腎功能尿素（BUN）、肌酐（CREA）]指標(biāo)水平變化情況。不良反應(yīng)發(fā)生率=（肝功能損害例數(shù)＋腎功能損害例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016 年版)》[12]判定標(biāo)準(zhǔn)。治愈：咳嗽、咳痰、胸痛等臨床癥狀消失，血?dú)庵笜?biāo)、體溫及影像學(xué)檢查正常；顯效：臨床癥狀基本消失或顯著緩解，血?dú)庵笜?biāo)及體溫基本恢復(fù)正常，影像學(xué)檢查肺部陰影吸收>70%；有效：臨床癥狀明顯緩解，血?dú)庵笜?biāo)及體溫明顯好轉(zhuǎn)，影像學(xué)檢查見肺部陰影吸收40%～70%；無(wú)效：病人臨床癥狀及血?dú)庵笜?biāo)、體溫未見明顯變化，影像學(xué)檢查肺部陰影未見明顯吸收或加重?？傆行?（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M(P25,P75)]描述，采用非參數(shù)檢驗(yàn)；定性資料采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病人臨床療效比較（見表1）

表1 兩組病人臨床療效比較

2.2 兩組病人治療前后炎癥指標(biāo)比較（見表2）

表2 兩組病人治療前后炎癥指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組病人治療前后炎癥指標(biāo)比較（±s）

① 與治療前比較，P<0.05。

組別對(duì)照組觀察組t 值P PCT（μg/L）治療后6.67±2.30①3.35±1.12①6.668<0.05例數(shù)40 40 NE%（%）治療前89.62±4.32 88.40±3.80 1.949>0.05治療后65.54±2.67①61.10±4.54①5.781<0.05治療前75.50±7.54 72.88±3.49 1.300>0.05 CRP（mg/L）治療后34.11±5.12①27.24±9.67①4.117<0.05治療前11.79±3.02 12.36±2.43 1.575>0.05

2.3 兩組病人治療前后APACHE Ⅱ評(píng)分比較（見表3）

表3 兩組病人治療前后APACHEⅡ評(píng)分比較（±s） 單位：分

表3 兩組病人治療前后APACHEⅡ評(píng)分比較（±s） 單位：分

組別對(duì)照組觀察組Z 值P例數(shù)40 40治療前23.56±4.20 24.13±3.73-1.243>0.05治療后16.37±4.08 14.03±4.25 3.251<0.05 t 值5.541 5.491 P<0.05<0.05

2.4 兩組病人治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組未發(fā)生不良反應(yīng)，對(duì)照組發(fā)生肝功能損害3 例，腎功能損害1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組病人治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 單位：例（%）

3 討論

重癥肺炎常會(huì)引起以肺組織損害為主的多器官功能障礙，發(fā)病急、病情重、進(jìn)展快，病死率極高。目前，主要采用抗菌藥物治療，由于病原體不斷變遷，病人耐藥率升高，治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率高，導(dǎo)致抗菌藥物選擇更加困難，臨床療效及遠(yuǎn)期預(yù)后也不理想。因此，制定能夠提高治療效果，降低不良反應(yīng)的治療方案成為人們關(guān)注的問(wèn)題。重癥肺炎的重要發(fā)病機(jī)制之一為免疫失衡[13]，感染過(guò)程中，病人體內(nèi)免疫防御機(jī)制啟動(dòng)，保護(hù)機(jī)體受損，但易出現(xiàn)應(yīng)激過(guò)度，致使免疫細(xì)胞激活過(guò)度并釋放過(guò)多的細(xì)胞因子，已知重癥肺炎的病理發(fā)展與機(jī)體這種過(guò)度的炎癥反應(yīng)具有密切關(guān)聯(lián)性[14]。因此，探尋一種能夠調(diào)控炎癥反應(yīng)，阻斷對(duì)肺組織及其他器官造成進(jìn)一步損害的方法，成為目前治療重癥肺炎的研究熱點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，電刺激致死性內(nèi)毒素血癥模型大鼠的迷走神經(jīng)，能夠遏制炎癥因子的生成，進(jìn)而阻止休克的發(fā)展。研究還指出，乙酰膽堿可以抑制致炎因子的釋放[15]。乙酰膽堿是膽堿能神經(jīng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，故認(rèn)為迷走神經(jīng)參與了炎癥免疫過(guò)程，刺激迷走神經(jīng)，可激活膽堿能抗炎通路（CAP），產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，CAP 是一條神經(jīng)-免疫調(diào)節(jié)通路，該通路的初級(jí)傳入中樞是孤束核，通過(guò)迷走神經(jīng)背核發(fā)出迷走神經(jīng)傳出沖動(dòng)，其中迷走神經(jīng)是不可或缺的構(gòu)成部分[16]。人體耳郭分布著豐富的神經(jīng)，迷走神經(jīng)耳支是迷走神經(jīng)在體表唯一分支，屬于傳入纖維，主要分布在耳甲區(qū)，可以直接向迷走神經(jīng)感覺核（孤束核）與迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核（迷走神經(jīng)背核）發(fā)出神經(jīng)纖維投射[17]。研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)14 d 的治療，耳穴貼壓組NE%、CRP、PCT 水平明顯低于耳穴貼壓前及對(duì)照組，表明耳穴貼壓可減輕重癥肺炎病人炎癥水平。這可能是因?yàn)楸狙芯窟x取的穴位集中分布于耳甲區(qū)，耳穴貼壓穴位刺激通過(guò)傳入迷走神經(jīng)（即耳-迷走神經(jīng)）傳遞至大腦孤束核，經(jīng)膽堿能受體及遞質(zhì)作用，興奮通過(guò)迷走神經(jīng)傳出支傳出，激活CAP，抑制促炎因子釋放，從而產(chǎn)生抗感染效應(yīng)。趙玉雪等[18]對(duì)內(nèi)毒素血癥模型大鼠進(jìn)行耳甲區(qū)電針刺激，發(fā)現(xiàn)可以降低炎癥因子水平，阻斷核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）活化，且其效應(yīng)與直接刺激迷走神經(jīng)相似，表明可能是耳迷走神經(jīng)興奮激活CAP 進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)。吳雨蕊等[19]通過(guò)電針刺激糖尿病模型大鼠的耳甲區(qū)，能降低血清中促炎因子，升高抗炎細(xì)胞因子，發(fā)揮抗感染作用，同樣推測(cè)是因?yàn)橥ㄟ^(guò)刺激耳迷走神經(jīng)激活膽堿能抗感染通路實(shí)現(xiàn)的。

中醫(yī)認(rèn)為，重癥肺炎屬“肺熱病”“傷寒”“溫病”等范疇，病機(jī)包括風(fēng)熱襲肺、肺虛不固，正氣虧損、臟腑功能失調(diào)等?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣內(nèi)存，邪不可干”，故認(rèn)為重癥肺炎病人存在正氣不足的特點(diǎn)，正氣虧虛，則外邪乘虛侵犯機(jī)體，免疫受損，而出現(xiàn)炎癥的一系列臨床癥狀[5]。研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后APACHEⅡ評(píng)分低于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，說(shuō)明耳穴貼壓能改善重癥肺炎病人臨床癥狀，提高治療效果?！鹅`樞·口問(wèn)》記載：“耳者，宗脈之所聚”；《靈樞·經(jīng)脈》記載“手太陰肺經(jīng)……上膈屬肺，從肺系”“手陽(yáng)明之別，名曰偏歷，去腕三寸，別入太陰……其別者，入耳，合于宗脈”；《難經(jīng)四十難》載有“肺主聲，令耳聞聲”，均為耳穴選穴治療肺系疾病提供了經(jīng)絡(luò)學(xué)依據(jù)。重癥肺炎主要累及肺，但與肝、脾、腎相關(guān)，耳與臟腑生理、病理變化關(guān)系密切，故本研究選擇耳穴貼壓部位為肺、氣管、肝、脾、腎、大腸。“肺主氣，司呼吸”，選擇肺、氣管均主治肺系疾??；“肺與大腸相表里”“腎為先天之本，生命活動(dòng)之根”“脾為后天之本，氣血生化之源”“肝主疏泄、調(diào)暢氣機(jī)”。按壓刺激以上穴位，可達(dá)到調(diào)理臟腑，疏通經(jīng)絡(luò)，扶正祛邪，提高免疫功能，消除炎癥之功效，從而提高臨床療效。研究結(jié)果顯示，觀察組未發(fā)生不良反應(yīng)，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為10%，表明耳穴貼壓安全性高，且有助于減輕使用抗菌藥物導(dǎo)致的肝、腎功能損害。原因可能為：①耳穴貼壓將王不留行籽貼敷于耳部腧穴，不僅無(wú)痛苦、無(wú)損害、無(wú)創(chuàng)傷、無(wú)不良反應(yīng)，而且能調(diào)理各臟腑功能[20]；②本研究選擇耳穴貼壓部位肝和腎，均在耳甲區(qū)，“耳-迷走神經(jīng)-內(nèi)臟（腦）反射”理論認(rèn)為迷走神經(jīng)耳支反射具有軀體與內(nèi)臟反射的性質(zhì)[21],故可起到保護(hù)肝腎功能的作用。

4 小結(jié)

耳穴貼壓聯(lián)合抗生素可降低重癥肺炎病人炎癥指標(biāo)水平，減輕炎癥反應(yīng)，提高臨床療效，并能減少抗生素產(chǎn)生的肝腎毒性不良反應(yīng)，起到增效減毒的作用，可能與耳穴貼壓耳甲區(qū)穴位，刺激通過(guò)耳-迷走反射激活膽堿能抗炎通路，從而起到全身抗炎作用有一定關(guān)系。但本研究存在樣本量少，未進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)的不足，未來(lái)團(tuán)隊(duì)將開展大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步觀察臨床療效并展開動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討其具體機(jī)制。