HER2陽性乳腺癌靶向藥物的研究進展

鄭維鋒 綜述；盧創(chuàng)新，楊爭艷審閱（.河南大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，河南 開封 475004；.河南省人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450000；.河南大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病理學(xué)教研室，河南 開封 475004）

人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）屬于HER 家族的一員，是乳腺癌發(fā)生和進展的重要驅(qū)動基因[1]。HER2的結(jié)構(gòu)始終處于活性構(gòu)象狀態(tài)，易與其家族成員HER1、HER2、HER3 和HER4 發(fā)生二聚化，導(dǎo)致其胞內(nèi)的酪氨酸激酶（tyrosine kinases，TK）活化，進而激活PI3K/Akt，MAPK和PLC?γ等通路的信號級聯(lián)反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞的生長、遷移和分化，增加患者的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險。

截至2011年，全球僅有曲妥珠單抗（trastuzumab）和拉帕替尼（lapatinib）兩款HER2 靶向藥物獲批上市。自2012 年以來，針對HER2 陽性乳腺癌的靶向藥物研發(fā)進入快速發(fā)展階段。按照靶點的不同，這些藥物可以分為抗HER2 的藥物（包括單靶向抗體、雙特異性抗體、小分子化合物和疫苗）、免疫檢查點抑制劑和HER2下游信號抑制劑（如mTOR/PI3K/Akt抑制劑和CDK4/6抑制劑）。本文對這三大種類藥物的主要研究進展進行介紹。

1 抗HER2的藥物

抗HER2的藥物具有靶點明確、作用直接和選擇性強的優(yōu)勢，是目前在HER2陽性乳腺癌中唯一獲批上市的一類藥。其中多個藥物成為HER2 陽性乳腺癌早期輔助治療或多線耐藥后的治療標(biāo)準(zhǔn)或新選擇。圖1 是對近十年內(nèi)治療HER2 陽性乳腺癌的抗HER2 藥物獲批上市的歷程及應(yīng)用情況的總結(jié)。此外，此類藥物中還有一些已進入臨床測試，并顯示了潛在的開發(fā)優(yōu)勢。

1.1 抗HER2的人源化單克隆抗體

抗HER2 的人源化單克隆抗體可以與HER2 特異性結(jié)合，通過抑制其活化或下游信號傳導(dǎo)及激活抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）效應(yīng)等抑制HER2陽性乳腺癌的生長，具有療效穩(wěn)定和不良反應(yīng)少的優(yōu)勢。

帕妥珠單抗（pertuzumab）可以阻斷HER2二聚化和介導(dǎo)ADCC效應(yīng)[2]。一些體內(nèi)外的研究顯示，其與曲妥珠單抗聯(lián)用有協(xié)同作用。CLEOPATRA 臨床試驗表明，與雙靶（帕妥珠單抗+曲妥珠單抗）聯(lián)用多烯紫杉醇相比，曲妥珠單抗單靶聯(lián)用多烯紫杉醇可以延長晚期乳腺癌患者的中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）達6 個月[3]?；谠撛囼灲Y(jié)果，2012 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)此三聯(lián)方案（帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多烯紫杉醇）用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）患者的一線治療。NEOSPHERE試驗[4]顯示，帕妥珠單抗和曲妥珠單抗雙靶方案治療的患者相比對照組具有較高的5年mPFS（85%vs76%，風(fēng)險比（hazard ratio，HR）=0.54，95%CI：0.29～1.00）。2014 年，帕妥珠單抗獲得FDA完全批準(zhǔn)用于早期乳腺癌的新輔助治療。應(yīng)用帕妥珠單抗治療的最常見的不良反應(yīng)為腹瀉，對于接受過蒽環(huán)類藥物治療的患者還存在較高的發(fā)生充血性心力衰竭的風(fēng)險。

馬吉妥昔單抗（margetuximab），又名MGAH22，是一種新型Fc 結(jié)構(gòu)域優(yōu)化的單克隆抗體。該藥在HER2結(jié)合和抗腫瘤方面與曲妥珠單抗相似，但比后者有更強的ADCC 效應(yīng)，同時其優(yōu)化的Fc 結(jié)構(gòu)域能夠提高免疫系統(tǒng)的保護功能[5]。

MGAH22 可增強CD16A（FcγRⅢa）與IgG 之間的親和性，從而誘發(fā)ADCC效應(yīng)。因此，MGAH22有益于對曲妥珠單抗臨床反應(yīng)不敏感的CD16A?158F等位基因攜帶者[6]。SOPHIA Ⅲ期臨床試驗（NCT02492711）的結(jié)果顯示，MGAH22 具有與曲妥珠單抗相似的安全性和更好的療效。MGAH22治療組與曲妥珠單抗治療組的中位總生存期（median overall survival，mOS）分別為5.8 個月和4.9 個月，疾病相對風(fēng)險降低24%（HR=0.76，95%CI：0.59～0.98，P=0.03），mPFS 分別為21.6 個月和19.8 個月，客觀有效率（objective response rate，ORR）分別為22%和16%（P=0.06），臨床獲益率分別為37% 和25%（P=0.003）[7]。馬吉妥昔單抗加化療具有可耐受的不良反應(yīng)，常見的是乏力、惡心和腹瀉等。2020年12月16日FDA批準(zhǔn)MGAH22聯(lián)合化療用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

1.1.2 靶向HER2 的人源化雙特異性抗體 靶向HER2 的人源化雙特異性抗體可以同時識別兩種抗原表位，提高抗體的選擇性和親和力。與兩種抗HER2的單克隆抗體藥物聯(lián)合用藥治療相比，雙特異性抗體藥物可以減少開發(fā)和臨床試驗成本，增強藥物的功能和療效。

Zanidatamab（ZW25）是一種靶向HER2 的胞外Ⅱ區(qū)和胞外Ⅳ區(qū)的雙特異性抗體。ZW25在HER2低表達的乳腺癌患者的治療中也顯示出活性。目前，ZW25正在HER2 陽性晚期乳腺癌患者中進行臨床Ⅰ期試驗（NCT02892123）[8]。在該試驗的擴展組（n=20）的ORR 為33%。治療的耐受性良好，只有1 名患者出現(xiàn)3 級不良反應(yīng)，其余患者未出現(xiàn)劑量限制性毒性和治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

PRS?343是一種可以靶向腫瘤細(xì)胞的HER2抗原和T 細(xì)胞的共刺激免疫受體CD137（4?1BB）的雙特異性抗體[9]。PRS?343可望在增強腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞對HER2 抗原的特異識別和介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)的同時，還能夠避免單獨應(yīng)用T細(xì)胞靶向藥物引起過度的免疫反應(yīng)對全身正常組織造成嚴(yán)重的毒性損傷。PRS?343 作為單藥及與阿特珠單抗（atezolizumab）聯(lián)用在HER2 陽性實體瘤中的安全性、耐受性和潛在抗癌活性的Ⅰ期臨床試驗（NCT03330561和NCT03650348）正在評估中。

1.2 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）

此類藥物通過抑制HER2 胞內(nèi)段的酪氨酸激酶活性和阻抑下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮抑瘤效應(yīng)。相比大分子的抗體類藥物，TKI 可通過血腦屏障，且心臟毒性小。拉帕替尼是首款獲批用于臨床的HER2 靶向TKI，能可逆性阻斷HER1 和HER2 受體中的ATP 結(jié)合位點，但存在水溶性差、吸收不良和耐藥等問題。

在高職院校的教育教學(xué)過程中，注重對青年教師實踐能力的培育，不僅有利于促進教師理論與實踐的融會貫通，也有利于實現(xiàn)高職院校培育會計專業(yè)人才搖籃的根本作用。尤其是會計專業(yè)與其他專業(yè)不同，對會計專業(yè)青年教師的實踐能力更是提出了較高的要求。筆者以會計專業(yè)青年教師為研究對象，對會計專業(yè)青年教師的實踐教學(xué)能力加以剖析，提出培育會計專業(yè)青年教師實踐能力的探索路徑，以供參考。

1.2.1 來那替尼 來那替尼（neratinib），商品名為Nerlynx，是一種不可逆的泛HER（HER1、HER2 和HER4）型的口服強效TKI[10]。根據(jù)ExteNET試驗[11]結(jié)果，單用來那替尼的ORR可達56%，反應(yīng)持續(xù)時間為12 個月，mPFS 為5 個月。2017 年，該藥成為首個經(jīng)FDA 批準(zhǔn)的“擴展輔助治療”用藥，用于已完成輔助治療，疾病未進展但存在高危因素的乳腺癌患者。根據(jù)NARA試驗結(jié)果，來那替尼于2020年獲FDA批準(zhǔn)用于MBC的非一線治療。治療相關(guān)的主要不良事件是腹瀉、惡心、嘔吐和疲勞等。

1.2.2 吡咯替尼 吡咯替尼（pyrotinib）是中國原研的不可逆的泛HER（HER1，HER2 和HER4）型口服TKI類抑制劑，于2018年獲NMPA批準(zhǔn)在國內(nèi)上市。Ⅰ期臨床研究[12]數(shù)據(jù)顯示，在HER2陽性晚期乳腺癌患者中，吡咯替尼單藥有效率為50%，mPFS 為35.4周。Ⅱ期臨床[13]數(shù)據(jù)表明，吡咯替尼組的ORR 可比拉帕替尼組提高21.4%和mPFS 延長11.1 個月。Ⅲ期試驗研究[14]同樣也顯示吡咯替尼組在ORR 與mPFS 兩方面均優(yōu)于拉帕替尼組（67.2%vs51.5%；12.5 個月vs6.8 個月）。此外，該藥對老年患者的療效好且毒副作用少[15]。

1.2.3 圖卡替尼 圖卡替尼（tucatinib）是首款對HER2 具有高度選擇性的新型口服TKI 類藥物。2020 年圖卡替尼獲FDA 批準(zhǔn)用于治療MBC。KULUKIAN等[16]研究表明，圖卡替尼對HER2靶點比對EGFR 和HER4 靶點表現(xiàn)出更高度的選擇性。研究顯示，圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠方案，使腦轉(zhuǎn)移組的PFS 風(fēng)險減少68%，死亡風(fēng)險減少42%，腦內(nèi)病灶的ORR 提高至47.3%[17]。HER2CLIMB 試 驗[18]和MURTHY等[19]的研究數(shù)據(jù)亦表明，圖卡替尼、曲妥珠單抗和卡培他濱三聯(lián)可顯著提高MBC患者的ORR、PFS 和mOS，且安全性良好，并能有效預(yù)防或治療腦轉(zhuǎn)移。

1.3 靶向HER2 的抗體?藥物偶聯(lián)物（antibody?drug conjugate，ADC）

ADC 是抗體和小分子藥物的偶聯(lián)物。HER2 靶向ADC，能夠借助抗體的親和性，將小分子藥物靶向輸送到HER2 陽性的細(xì)胞。盡管目前有多款產(chǎn)品進入臨床測試，根據(jù)其治療優(yōu)勢和毒性反應(yīng)的綜合考慮，將其定位為用于抗體和TKI等治療方案失敗或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

1.3.1 恩美曲妥珠單抗 恩美曲妥珠單抗（ado?trastuzumab emtansine，T?DM1）為目前唯一獲批用于乳腺癌的ADC[20]。T?DM1通過曲妥珠單抗部分與腫瘤細(xì)胞靶向結(jié)合，攜帶和釋放細(xì)胞毒性藥物美坦新（emtansine，DM1），損傷瘤細(xì)胞的微管結(jié)構(gòu)[21]。平均每一個T?DM1 抗體分子可偶聯(lián)3.5 個DM1 分子，表現(xiàn)出很好的藥物抗體比（drug antibody ratio，DAR）[22]。T?DM1保留了曲妥珠單抗的抑制HER2受體的作用，體外研究證實前者比后者的ADCC 作用更強[23]。

EMILIA Ⅲ期臨床實驗證明T?DM1 比曲妥珠單抗具有更好的療效和耐受性[24]。T?DM1 在接受新輔助治療以后而未能達pCR的患者中起著不可或缺的作用。KATHERINE Ⅲ期臨床研究最終結(jié)果顯示，相比曲妥珠單抗組，T?DM1 治療組患者的相對復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低了50%，且無浸潤性疾病生存率相對提高11.3%[25]。2013年，T?DM1獲美國FDA批準(zhǔn)用于晚期HER2 陽性乳腺癌的二線治療。MARIANNE 試驗[26]顯示，相比曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉烷的治療，單用T?DM1 的一線治療方案未呈現(xiàn)明顯優(yōu)勢，但T?DM1具有更好的安全性。因此，T?DM1 可能是對紫杉烷治療有禁忌癥的患者的首選一線治療方法。

1.3.2 T?Dxd（DS?8201a）T?Dxd（trastuzumab deruxtecan）由曲妥珠單抗、四肽連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶（topo）Ⅰ型抑制劑DXd組成[27]。DXd有良好透膜性，可發(fā)揮“旁觀者效應(yīng)”，同時DXd通過與topoⅠ?DNA復(fù)合物穩(wěn)定結(jié)合，誘導(dǎo)DNA 斷裂和細(xì)胞凋亡。T?Dxd具有更高的DAR，使其潛在具有更強的抗腫瘤效應(yīng)[28]。2019年12月，T?Dxd獲得FDA加速批準(zhǔn)用于之前接受過至少2種抗HER2藥物治療的無法手術(shù)的HER2陽性患者。

Ⅰ期臨床試驗[29]結(jié)果顯示，接受T?Dxd治療患者的ORR 為59.5%，mPFS 達22.1 個月。該研究的亞組分析結(jié)果表明，既往接受過帕妥珠單抗治療的患者總有效率為62.5%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為93.8%。DESTINY Breast 01 Ⅱ期臨床研究顯示T?Dxd 的強大療效（ORR=61.4%；mPFS=19.4 個月）[30]。Ⅰb 期臨床研究結(jié)果顯示，T?Dxd 針對HER2低表達患者也可發(fā)揮良好療效（ORR=37%，mPFS=11.1 個月，mOS=29.4 個月）[31]。這將為HER2 低表達的乳腺癌患者提供新的藥物選擇。

1.3.3 維迪西妥單抗 維迪西妥單抗（disitamab vedotin，RC48）是國內(nèi)自主研發(fā)的第一個進入臨床試驗與提交上市申請的ADC。RC48由抗HER2的赫圖珠單抗（hertuzumab）、組織蛋白酶可切割性連接子和甲基澳瑞他?。╝uristatin E，MMAE）組成[32]。RC48具有高度選擇性細(xì)胞毒性和旁殺傷效應(yīng)，并在Ⅰ期臨床試驗中表現(xiàn)出良好的抗癌效果[33]。然而，根據(jù)BAT8001 Ⅲ期臨床研究的初步數(shù)據(jù)，RC48治療組在PFS 方面與拉帕替尼聯(lián)合化療組比較未體現(xiàn)競爭優(yōu)勢[34]。2021年2月其Ⅲ期臨床研究終止。

1.3.4 MEDI4276 MEDI4276是一種結(jié)合了曲妥珠單抗和39S單抗（一種來源于異種小鼠雜交瘤克隆的抗HER2 的完全人源化單克隆抗體）各自HER2 識別位點的HER2 雙特異性抗體ADC[35]。在體內(nèi)外的研究顯示其可以與靶點有效結(jié)合。在臨床前研究中，MEDI4276 在對T?DM1 獲得性耐藥的HER2 陽性腫瘤模型和對T?DM1 治療無效的HER2 低表達的細(xì)胞系中具有抗腫瘤活性[36]。在Ⅰ期臨床研究中，43例患者中38 例發(fā)生不良反應(yīng)，其中12 例的不良反應(yīng)≥3級，最常見的是惡心、疲乏和轉(zhuǎn)氨酶升高。由于毒性的原因，該藥物的臨床試驗已經(jīng)停止。

1.3.5 SYD985 SYD985（vic?trastuzumab duocarmazine）的抗體部分與曲妥珠單抗結(jié)構(gòu)相似，攜帶的小分子藥物為烷基化雙卡霉素共軛。臨床前研究[37]顯示，在HER2低表達的乳腺癌細(xì)胞中，SYD985比T?DM1具有更好的治療效果。CRISTINA SAURA等研究[38]發(fā)現(xiàn)，SYD985在HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的ORR為33%，mPFS為9.4個月。SYD985在HER2低表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的ORR分別為27%和40%。最常見的不良反應(yīng)是疲勞、干眼癥和結(jié)膜炎。這些初步的數(shù)據(jù)顯示，SYD985的安全性和療效較好。目前SYD985與曲妥珠單抗和化療治療MBC的TULIP Ⅲ期試驗（NCT03262935）正在進行中。2021年，美國FDA已經(jīng)授予SYD985快速通道認(rèn)定。

1.3.6 ARX788 ARX788 是一種由靶向HER2 的ARX269 單抗、非可切割連接子和小分子藥物MMAF（monomethyl auristatin F，細(xì)胞微管蛋白抑制劑）組成的ADC。ARX788 的DAR 僅1.9，但在曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌異種移植模型中，ARX788顯示比T?DM1具有更好的抑瘤效果[39]。2021年1月，F(xiàn)DA授予ARX788 快速通道認(rèn)定。ARX788 將作為單藥用于HER2 治療多線耐藥或MBC 患者，相關(guān)的Ⅰ期臨床研究正在進行中（NCT02512237）。

1.3.7 ZW49 ZW49 是一種由抗ZW25 單克隆抗體與單甲基MMAE 組成的ADC。體外研究表明，與T?DM1 相比，ZW49 內(nèi)化到HER2 陽性細(xì)胞的速度更快。ZW49在HER2高表達或低表達的乳腺癌細(xì)胞及患者來源的異種移植瘤模型中均有抗腫瘤活性。目前正在對HER2 陽性癌癥患者進行ZW49的Ⅰ期臨床研究（NCT03821233）。該試驗初步的研究表明，每兩周一次給藥1 mg/kg 的起始劑量下以觀察到部分應(yīng)答以及病情穩(wěn)定。每3 周給藥1 次（2.5 或3.0 mg/kg 的最高劑量），顯示出劑量?反應(yīng)關(guān)系。試驗期間，主要不良反應(yīng)是可逆和可控的角膜炎、疲勞和腹瀉。

1.4 靶向HER2的疫苗等免疫激活物

多肽疫苗使用癌細(xì)胞抗原表位與不同佐劑結(jié)合以激發(fā)免疫反應(yīng)。這種方法的主要優(yōu)點包括易于制造、成本低、儲存穩(wěn)定、安全性以及血液中的抗原特異性免疫反應(yīng)可測量。

1.4.1 E75 E75 是一種來源于HER2 胞外域的多肽疫苗。該疫苗能夠激活針對HER2的細(xì)胞免疫反應(yīng)，并具有良好的安全性。根據(jù)Ⅰ/Ⅱ臨床試驗（NCT00841399 和NCT00584789）的結(jié)果，在HER2低表達的乳腺癌中，E75疫苗組與對照組的DFS無顯著差異；而在三陰性乳腺癌患者中，E75 疫苗組與對照組的mDFS 分別為89.7%和80.2%（P=0.08）[40]。E75疫苗和曲妥珠單抗與粒細(xì)胞?巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM?CSF）三聯(lián)使用沒有額外的全身毒性或心臟毒性。表明在體內(nèi)使用E75疫苗是安全的，在特定亞型的乳腺癌中具有一定的臨床療效。

1.4.2 GP2 GP2是一種源于HER2穿膜域結(jié)構(gòu)的多肽疫苗，能夠激活CD8+T淋巴細(xì)胞的抗HER2的特異細(xì)胞免疫反應(yīng)。一項Ⅱb 期臨床試驗（NCT00524277）的結(jié)果顯示[41]，在晚期乳腺癌患者中，與單用GM?CSF的對照組相比，GP2 疫苗與GM?CSF 聯(lián)合使用組的DFS 無顯著差異，但在亞組分析中，HER2 陽性患者無復(fù)發(fā)，且DFS有改善的趨勢（P=0.052）。

來自HER2 胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的多肽疫苗、DNA 疫苗、全腫瘤細(xì)胞疫苗（自體或細(xì)胞系培養(yǎng)物）和樹突狀細(xì)胞疫苗等均在臨床試驗階段。臨床試驗表明，通過接種HER2 特異性T 細(xì)胞多肽疫苗可以顯著增強和維持針對HER2/neu 和其他乳腺癌抗原的特異性免疫，和曲妥珠單抗聯(lián)用的耐受性良好[42?43]。在疫苗/抗體組合中添加化療的試驗（NCT00266110）正在進行中。HER2疫苗領(lǐng)域的下步方向是自體T細(xì)胞過繼免疫療法。即分離患者體內(nèi)對HER2 疫苗能產(chǎn)生最大程度的細(xì)胞免疫應(yīng)答的T細(xì)胞，在體外添加細(xì)胞因子培養(yǎng)并大量擴增，然后過繼給患者[44]。在一些早期的Ⅰ期臨床試驗中被報道可行且耐受性良好。

2 免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑與HER2 靶向藥物聯(lián)用被認(rèn)為是對曲妥珠單抗治療不敏感的HER2 陽性乳腺癌患者的新希望。然而，目前派姆單抗或阿特珠單抗與HER2 靶向藥物聯(lián)用在耐藥的HER2 陽性乳腺癌患者的臨床研究中顯示了有限的臨床獲益。這可能與HER2 陽性乳腺癌的免疫原性弱和腫瘤浸潤性T細(xì)胞含量少有關(guān)。

2.1 派姆單抗

PANACEA Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗（NCT02129556）在58例曲妥珠單抗耐藥的MBC患者中，評估了派姆單抗（pembrolizumab，抗PD?1單克隆抗體）和曲妥珠單抗聯(lián)用的療效[45]。其中，PD?L1陽性患者的ORR為15%。在Ⅰb 期，受試劑量組中沒有劑量限制毒性。最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)是疲勞，29%的患者發(fā)生治療相關(guān)的3～5級不良事件，50%患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件。最常見的嚴(yán)重不良事件是呼吸困難、肺炎、心包積液和上呼吸道感染。在Ⅱ期，一名PD?L1陰性患者因Lambert?Eaton綜合征導(dǎo)致一例治療相關(guān)死亡。

2.2 阿特珠單抗

KATE2 試驗的早期研究結(jié)果顯示，T?DM1 聯(lián)合阿特珠單抗（atezolizumab，抗PD?L1 單克隆抗體）相比T?DM1 聯(lián)合安慰劑治療在乳腺癌患者中的mPFS分別為8.2 個月和6.8 個月（HR=0.82，95%CI：0.55～1.23，P=0.33）[46]。最常見的3級或更嚴(yán)重的不良反應(yīng)是血小板減少癥，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。132 名接受阿替唑珠單抗治療的患者中有43名（33%）發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，68 名接受安慰劑治療的患者中有13 名（19%）發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。一名接受阿替唑珠單抗治療的患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)（噬血細(xì)胞綜合征）死亡。

3 HER2下游信號通路抑制劑

無論是治療性抗體、抗體衍生物，還是小分子化合物，在治療腫瘤過程中不可避免產(chǎn)生耐藥。目前上市的HER2 靶向治療藥物中，對曲妥珠單抗在HER2 陽性乳腺癌耐藥的機制研究最充分。PI3K/AKT/mTOR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常激活和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin dependent kinase 4/6，CDK4/6）活性增強是導(dǎo)致HER2 陽性乳腺癌對曲妥珠單抗耐藥的主要原因。PI3K/AKT/mTOR 的持續(xù)活化導(dǎo)致抗凋亡蛋白的表達增強，CDK4/6 可以和Cyclin D1 形成異二聚體促進細(xì)胞周期進展，導(dǎo)致HER2陽性乳腺癌對曲妥珠單抗治療不敏感。

3.1 PI3K/mTOR途徑抑制劑

依維莫司（everolimus）能夠抑制PI3K/Akt 信號通路下游靶點mTOR 的激活。在RADHER Ⅱ期臨床試驗（NCT00674414）中，單獨使用曲妥珠單抗和聯(lián)合使用依維莫司的ORR 分別為34.1%和43.9%，PR 分別為43.6% 和47.5%。該試驗證明了阻斷mTOR可增強HER2靶向治療的敏感性[47]。然而，添加依維莫司會增加毒性反應(yīng)，尤其是粘膜炎和皮疹，但Ⅲ/Ⅳ級事件很少發(fā)生。添加依維莫司不能提高療效，但能抑制MAPK信號傳導(dǎo)。因此，采用聯(lián)合療法來克服癌細(xì)胞的信號通路串?dāng)_，可能最大限度地提高曲妥珠單抗的療效。

布帕尼西（BKM120，buparlisib）聯(lián)合曲妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅰb期試驗表明，聯(lián)合用藥耐受性良好，并有患者的腦腫瘤體積縮小[48]；在Ⅱ期試驗的推薦劑量下，50 名接受布帕利西和曲妥珠單抗治療的患者中，有1例患者出現(xiàn)CR（2%），4例患者出現(xiàn)PR（8%），ORR 為10%。最常見的（≥30%）的不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、食欲下降和轉(zhuǎn)氨酶升高等。其他PI3K 抑制劑包括阿培利司（NCT02038010）、taselisib（NCT02390427）和pictilisb（NCT00960960）等的活性研究也在測試中。

3.2 CDK4/6抑制劑

Palbociclib 是全球首款在乳腺癌獲批上市的CDK4/6 激酶抑制劑。SOLTI?1303 PATRICIA Ⅱ期臨床試驗的結(jié)果顯示，palbociclib 與曲妥珠單抗聯(lián)用對管腔型HER2 陽性乳腺癌具有協(xié)同作用，相比非管腔型的HER2 陽性乳腺癌患者具有較長的mPFS（分別為10.6 個月和4.2個月，HR=0.40，P=0.003）[49]。最常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。Palbociclib和T?DM1 聯(lián)合用于其他HER2 靶向藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅰ期測試（NCT01976169）結(jié)果表明，聯(lián)合用藥組的mPFS 為6 個月（95%CI：2.5～11.6），觀察到的血液學(xué)毒性不良反應(yīng)是可控的[50]。該試驗表明CDK 4/6 抑制劑與HER2 靶向藥聯(lián)合治療是安全、可耐受和有效的，可以使HER2 耐藥的乳腺癌細(xì)胞重新敏感。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，palbociclib 與來曲唑（letrozole）聯(lián)用的療效正在 Ⅱ 期臨床研究中（PATRICIA 試驗，NCT02448420）。

Abemaciclib 是另一種CDK4/6 抑制劑。monarcHER Ⅱ期臨床研究（NCT02675231）顯示，在激素受體和HER2 均陽性的晚期乳腺癌患者中，abemaciclib聯(lián)合曲妥珠單抗加fulvestrant與曲妥珠單抗加標(biāo)準(zhǔn)化療的治療方案相比，mPFS 分別為8.3 個月和5.7個月，主要緊急不良事件是可耐受的中性粒細(xì)胞減少[51]。這些結(jié)果表明，對于激素受體陽性和HER2陽性的晚期乳腺癌患者，無化療方案可能是一種潛在的替代治療方案。

4 小結(jié)與展望

總之，繼曲妥珠單抗之后，帕妥珠單抗、來那替尼和T?DM1等多個靶向HER2的藥物成功上市（見表1），使早期HER2 陽性乳腺癌的五年生存率可達90%，并極大降低了晚期HER2陽性乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。多種靶向HER2 和HER2 相關(guān)信號的藥物或治療方案，包括雙特異性抗體、抗體?藥物偶聯(lián)物、疫苗和免疫療法等（見表2），也已進入臨床測試階段且顯示了巨大的臨床應(yīng)用潛力，將為HER2陽性乳腺癌的各線治療提供豐富的選擇。目前主要治療挑戰(zhàn)仍然在于轉(zhuǎn)移性和耐藥性。由于腫瘤的異質(zhì)性的存在，未來的臨床試驗需要考慮特定的乳腺癌亞組及其診斷和預(yù)后生物標(biāo)記物，進一步明確受益人群和指導(dǎo)臨床試驗設(shè)計。此外，如何更合理、有效的選擇靶向藥物與傳統(tǒng)療法之間的聯(lián)用方案和使用順序，仍然是一個難題。通過開發(fā)新的靶向藥，鑒定新的預(yù)后標(biāo)志物，更新藥物的聯(lián)合方案，必將進一步提高治療的有效性、安全性和敏感性。

表1 2012-2022年獲美國FDA批準(zhǔn)上市的HER2陽性乳腺癌靶向治療藥物

表2 2012-2022年進入臨床測試的HER2陽性乳腺癌的靶向治療藥物