乳腺癌過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療的研究進(jìn)展

姜楠綜述；應(yīng)志濤審閱（.清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院 普外科，北京 0006；.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 淋巴腫瘤內(nèi)科，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 004）

近年來(lái)，腫瘤免疫治療取得了突破性進(jìn)展，用于對(duì)其他治療方法耐藥的腫瘤中也可產(chǎn)生療效，而且能使傳統(tǒng)治療認(rèn)為不可能治愈的播散性腫瘤獲得長(zhǎng)期臨床緩解。一般而言，腫瘤免疫治療策略主要包括四大類：過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療（adoptive cell immunotherapy，ACT）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）治療、腫瘤疫苗治療和非特異性免疫刺激治療。其中，ACT 和ICI 治療這兩類療法目前研究熱度最高。ACT通過(guò)體外激活和擴(kuò)增腫瘤特異或非特異性殺傷細(xì)胞后回輸給患者來(lái)達(dá)到抗瘤效果，又可分為過(guò)繼性T 細(xì)胞治療和過(guò)繼性自然殺傷（NK）細(xì)胞治療（圖1）[1]。本文就在ACT中被廣泛研究的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）治療、CAR?T細(xì)胞、TCR?T細(xì)胞和NK細(xì)胞療法在乳腺癌患者治療中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 TIL治療

在癌癥的早期階段，免疫系統(tǒng)試圖通過(guò)動(dòng)員特殊免疫細(xì)胞來(lái)攻擊腫瘤。淋巴細(xì)胞具有識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞的能力，并深入腫瘤組織，這些細(xì)胞被稱為T(mén)IL。TIL分為間質(zhì)TIL和腫瘤內(nèi)TIL，而浸潤(rùn)至腫瘤細(xì)胞相鄰間質(zhì)組織的間質(zhì)TIL 被認(rèn)為是真正的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞[2]。多項(xiàng)研究評(píng)估了TIL 的預(yù)后作用，認(rèn)為其能預(yù)測(cè)總生存期（OS）和無(wú)病生存期（DFS）。對(duì)于三陰性乳腺癌（TNBC），多數(shù)研究[3?11]均顯示間質(zhì)TIL水平的增加與良好的預(yù)后（OS和DFS變量增加）直接相關(guān)。天津腫瘤醫(yī)院陳翱翔等[12]研究結(jié)果也表明，TIL比例更高的乳腺癌患者接受新輔助化療療效更佳。同樣的結(jié)果也出現(xiàn)在針對(duì)HER?2陽(yáng)性的乳腺癌研究中[8,13?15]。然而，在luminal 型乳腺癌輔助化療中，并未發(fā)現(xiàn)任何間質(zhì)TIL與腫瘤預(yù)后的相關(guān)性[4?8]。但是，最近在luminal 型乳腺癌新輔助化療研究[8]中發(fā)現(xiàn)，病理完全緩解（pCR）可能與組織間質(zhì)中更高的TIL含量相關(guān)。

乳腺癌TIL包含不同細(xì)胞類型，其中以髓樣細(xì)胞（例如巨噬細(xì)胞）和CD3+T 細(xì)胞為主，而B(niǎo) 細(xì)胞、NK 和NKT 細(xì)胞的比例較低[16?18]。在各種TIL中，高水平的CD3+淋巴細(xì)胞提示強(qiáng)大的抗腫瘤免疫應(yīng)答。乳腺癌組織中大量CD3+和CD8+TIL 與更長(zhǎng)的DFS 相關(guān)，并且可以用作預(yù)測(cè)和預(yù)后標(biāo)志物，尤其是在TNBC 和HER?2 過(guò)表達(dá)的亞型乳腺癌中[2,17,19?20]。有研究[18,21]報(bào)道，CD4+和CD8+TIL群在正常和腫瘤組織之間存在巨大表型異質(zhì)性。蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組單細(xì)胞分析顯示，乳腺癌中大多數(shù)CD3+和CD8+TIL 具有T細(xì)胞效應(yīng)記憶（TEM），即CD3+和CD8+組織駐留記憶T 細(xì)胞（tissue?resident memory T，TRM）亞群。高水平CD3+、CD8+和TRM TIL 與早期TNBC 患者的預(yù)后改善和OS 延長(zhǎng)有關(guān)[22?23]。另外，晚期乳腺癌患者CD3+、CD8+和TRM TIL 的比例較高，與抗PD?1 治療的較好應(yīng)答率相關(guān)[24]。因此，針對(duì)該亞群的治療策略，可以提高乳腺癌患者免疫治療的療效。

1987 年，美國(guó)國(guó) 家癌癥 研究所（NCI）的TOPALIAN 和KUMAR 等[25?26]建立了TIL 的ACT 方法。多年來(lái)，TIL的ACT療法在一部分以高突變率為特征的實(shí)體瘤，例如黑色素瘤、肺癌和膀胱癌等腫瘤治療中已成為一種頗具前景的治療方法[27?28]。然而，在較低突變率的腫瘤中，由于腫瘤潛在的免疫原性較低，例如胃腸道惡性腫瘤、卵巢癌或乳腺癌等，仍需要進(jìn)一步改進(jìn)和探究[27]。在乳腺癌中，迄今為止已經(jīng)注冊(cè)了4項(xiàng)TIL的ACT臨床試驗(yàn)（表1）[29]，其中，招募一名患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT00301730）已完成，但尚未公布結(jié)果；另一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT01462903）的狀態(tài)目前未知。另外兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04111510 和NCT01174121）目前正在招募患者。在NCT01174121 臨床試驗(yàn)中，計(jì)劃招募332 名受試者參加研究，預(yù)計(jì)在2024 年公布最終結(jié)果。最近該臨床試驗(yàn)的第一例報(bào)告[30]已發(fā)表，1 名化療難治性激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受TIL的ACT，截至報(bào)告發(fā)表時(shí)，患者全身轉(zhuǎn)移性病變已經(jīng)完全消失超過(guò)22 個(gè)月。盡管臨床數(shù)據(jù)不多，但TIL的ACT 在乳腺癌治療中具有較大潛力，已引起各國(guó)研究人員的關(guān)注。

表1 TILACT治療乳腺癌的主要臨床試驗(yàn)

2 CAR-T細(xì)胞治療

CAR?T細(xì)胞是通過(guò)基因改造技術(shù)，讓患者T細(xì)胞表達(dá)CAR，經(jīng)CAR 修飾的T 細(xì)胞可以特異性地識(shí)別腫瘤相關(guān)抗原（TAA），使效應(yīng)T 細(xì)胞的靶向性、殺傷性和持久性均較常規(guī)應(yīng)用的免疫細(xì)胞更高。CAR?T細(xì)胞免疫療法從患者（自體治療）或健康供者（同種異體治療）外周血收集多克隆T 細(xì)胞，并對(duì)其進(jìn)行基因改造以識(shí)別患者的腫瘤細(xì)胞[31?32]。一般通過(guò)將帶有質(zhì)?；虿《据d體的TAA特異性受體引入T細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)。受體由與穿膜結(jié)構(gòu)域融合的抗體的單鏈可變片段（ScFv）和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域組成，并且不受MHC 分子限制[33]。最初，第一代CAR 僅包含一個(gè)源自CD3ζ 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域，不能提供長(zhǎng)時(shí)間的T 細(xì)胞活化擴(kuò)增信號(hào)，細(xì)胞因子分泌水平較低，只能引起短暫的T 細(xì)胞增殖，因而抗腫瘤效果差[34]。隨后，開(kāi)發(fā)了包含共刺激信號(hào)分子的第二代CAR，在CAR 結(jié)構(gòu)中加入了一個(gè)共刺激信號(hào)分子，如4?1BB、CD28、CD27、OX40 或ICOS，產(chǎn)生協(xié)同刺激信號(hào)，以此來(lái)增強(qiáng)增殖信號(hào)，提高T細(xì)胞的殺傷功能[35]。為了進(jìn)一步提高T 細(xì)胞的腫瘤殺傷活性，第三代CAR 結(jié)構(gòu)包含了兩個(gè)共刺激分子，使得第三代CAR?T 的細(xì)胞因子分泌水平更高，腫瘤殺傷作用更顯著[36?38]。最新一代的CAR?T細(xì)胞包含來(lái)自細(xì)胞因子受體的附加信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域或促炎細(xì)胞因子，例如IL?12 或IL?18 或趨化因子受體（例如CCR2）[39]。其中促炎細(xì)胞因子可以招募免疫系統(tǒng)的其他因子進(jìn)而放大免疫效應(yīng)，因此對(duì)實(shí)體瘤的免疫治療意義重大。CAR?T細(xì)胞治療在血液系統(tǒng)腫瘤中已經(jīng)取得巨大突破，多項(xiàng)臨床研究[40?43]報(bào)告了CD19 CAR?T 在復(fù)發(fā)或難治性（r/r）血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中療效顯著，已有3個(gè)產(chǎn)品獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，分別用于成人r/r 大B 細(xì)胞淋巴瘤和兒童及青少年B 細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）和成人套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。

CAR?T 細(xì)胞療法已用于靶向?qū)嶓w腫瘤治療，包括胃癌[44]、結(jié)直腸癌[45]、前列腺癌[46]、卵巢癌[47]和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌[48]等。在乳腺癌中，已經(jīng)在體外和動(dòng)物模型中對(duì)HER?2、路易斯?Y（Lewis Y）、間皮素（mesothelin，MSLN）、葉酸受體α（folate receptor α，F(xiàn)R?α）和黏蛋白1（mucin 1，MUC1）等靶點(diǎn)進(jìn)行了測(cè)試[45?49]。其中，HER?2 在20%～30%的乳腺癌患者組織中過(guò)表達(dá)，并且會(huì)影響乳腺癌的復(fù)發(fā)和生存。KUZNETSOVA 等[50]建立了一種具有HER?2 抗原特異性的CAR?T 細(xì)胞，其能夠特異性靶向并殺死共培養(yǎng)系統(tǒng)中表達(dá)HER?2 的乳腺癌細(xì)胞。此外，已發(fā)現(xiàn)靶向HER?2 和MUC?1 的雙靶點(diǎn)CAR?T 細(xì)胞可有效殺死表達(dá)靶抗原的乳腺癌細(xì)胞[51?52]。最近報(bào)道的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01022138）[53]，對(duì)經(jīng)二線化療后的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（HER?2 非擴(kuò)增為0、+或++）接受CAR?T 細(xì)胞治療。共招募32 位女性患者，輸注雙特異性抗CD3和抗HER?2的CAR?T細(xì)胞，結(jié)果表明該治療方案安全性好并具有改善生存率的趨勢(shì)。正在進(jìn)行的另一項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估了HER?2特異性CAR?T細(xì)胞治療r/r HER?2過(guò)表達(dá)實(shí)體瘤的安全性和有效性（NCT02713984）。此外，正在進(jìn)行HER?2 特異性CAR?T 細(xì)胞與溶瘤腺病毒聯(lián)合使用的Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)（NCT03740256）發(fā)現(xiàn)，將CAR?T 細(xì)胞直接注射到轉(zhuǎn)移部位可能會(huì)提高其療效并減少不良反應(yīng)。還有一項(xiàng)試驗(yàn)（NCT03696030），通過(guò)腦室內(nèi)應(yīng)用HER?2特異性CAR?T細(xì)胞來(lái)評(píng)估過(guò)表達(dá)HER?2的乳腺癌患者腦轉(zhuǎn)移的治療。此外，CAR?T 細(xì)胞靶向乳腺癌其他抗原的臨床試驗(yàn)也正在開(kāi)展。酪氨酸蛋白激酶受體c?Met在50%的乳腺癌中被異常激活，并且與不良預(yù)后相關(guān)（NCT03060356）[54]。一項(xiàng)研究[55]向6例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者腫瘤內(nèi)注射c?Met?CAR?T，結(jié)果顯示，患者對(duì)治療的耐受性良好。其他針對(duì)Epcam（NCT02915445），MSLN（NCT02792114）或者截短的MUC1 癌變形式（NCT04020575）的CAR?T 細(xì)胞治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)均處于入組階段。乳腺癌CAR?T細(xì)胞治療的主要臨床試驗(yàn)見(jiàn)表2。

表2 乳腺癌CAR-T細(xì)胞治療的主要臨床試驗(yàn)

3 TCR-T細(xì)胞治療

TCR?T 細(xì)胞療法也是一種ACT。TCR?T 細(xì)胞通過(guò)體外基因修飾患者自身的T淋巴細(xì)胞，然后將其注射回患者體內(nèi)以殺傷腫瘤細(xì)胞，但是其與CAR?T 細(xì)胞療法存在區(qū)別（表3）。二者識(shí)別抗原的機(jī)制不相同，TCR 使用由α 和β 肽鏈組成的異二聚體識(shí)別由MHC 分子呈遞的多肽片段。而CAR?T 細(xì)胞治療不依賴于MHC，可直接識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的特定抗原。TCR?T細(xì)胞可以識(shí)別MHC 分子呈遞的任何抗原，無(wú)論是細(xì)胞內(nèi)抗原還是細(xì)胞表面抗原，或是突變后腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的新抗原。因此TCR?T細(xì)胞療法具有更廣泛的靶抗原[56]。TCR 可以識(shí)別腫瘤細(xì)胞的內(nèi)部分子，還可以通過(guò)遺傳工程手段大大提高TCR?T 細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的親和力。TCR?T細(xì)胞保留了TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的所有輔助分子，所以當(dāng)存在少量抗原時(shí)，其可被完全激活，從而產(chǎn)生殺傷腫瘤的作用[57?58]。然而，TCR?T 細(xì)胞療法受MHC 限制，并且依賴于MHC分子的呈遞來(lái)識(shí)別靶抗原并激活T 細(xì)胞功能，這是TCR?T細(xì)胞療法的主要缺點(diǎn)。與CAR?T細(xì)胞療法相比，TCR?T 細(xì)胞療法在治療實(shí)體瘤方面則更具潛在優(yōu)勢(shì)。

表3 CAR-T細(xì)胞與TCR-T細(xì)胞治療的主要區(qū)別

相較于CAR?T 細(xì)胞療法，針對(duì)實(shí)體瘤患者的TCR?T 細(xì)胞治療相關(guān)臨床試驗(yàn)正在接連開(kāi)展（表4）。據(jù)報(bào) 道[59?61]，在1.7% 的乳腺癌中，特別是那些ER/HER?2陰性和TIL表達(dá)水平高的女性患者中，紐約食管鱗狀細(xì)胞癌?1（NY?ESO?1）和黑色素瘤相關(guān)抗原3（MAGE?A3）存在共同擴(kuò)增的現(xiàn)象。在此背景下，乳腺癌患者的腫瘤相關(guān)抗原特異性細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（tumor?associated antigens?specific cytotoxic T lymphocytes，TACTIC）的研究（NCT03093350）旨在確定TACTIC在轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)的不可切除的乳腺癌患者中的臨床療效。在入組的12例患者中，有10例完成了2劑治療方案，目前還在繼續(xù)觀察。其他的乳腺癌相關(guān)的TCR?T細(xì)胞治療的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，包括單獨(dú)和聯(lián)合靶向NY?ESO?1（NCT02457650、NCT03159585、NCT01967823）、MAGE?A3（NCT02111850、NCT02153905）、腫瘤抑制因子（TP53）或KRAS基因或個(gè)別突變的新抗原（NCT03412877）和新表位（NCT03970382）等，均正在進(jìn)行中。

表4 乳腺癌TCR-T細(xì)胞治療的主要臨床試驗(yàn)

4 CAR-NK細(xì)胞治療

NK 細(xì)胞是與T、B 淋巴細(xì)胞并列的第三類淋巴細(xì)胞。NK 細(xì)胞存在于人體血液中，是“第一反應(yīng)者”，他們?cè)赥 細(xì)胞部署之前攻擊并在靶細(xì)胞膜上釋放含有穿孔素和顆粒酶的細(xì)胞毒性顆粒，引發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡。NK 細(xì)胞還可以消除體內(nèi)循環(huán)的腫瘤干細(xì)胞，有助于預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移。CAR?NK細(xì)胞療法最大的優(yōu)勢(shì)在于不會(huì)引起移植物抗宿主病（GVHD），比CAR?T 細(xì)胞療法更安全，正在成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)[62]。

CAR?NK 細(xì)胞療法的設(shè)計(jì)思路和基本框架是借鑒CAR?T 細(xì)胞的結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)的[63]，一旦CAR 修飾的NK細(xì)胞識(shí)別出特定靶抗原，他們就會(huì)分泌細(xì)胞因子并有效殺死表達(dá)特定抗原的腫瘤細(xì)胞。當(dāng)然，在設(shè)計(jì)CAR 時(shí)，也要考慮到NK 細(xì)胞的獨(dú)特性，如DNAX激活蛋白12（DNAX?activating protein 12,DAP12）在NK 細(xì)胞上表達(dá)，并參與NK 細(xì)胞活化性受體2C（natural killer cell group 2C，NKG2C）和NKp44 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[64]。T?PFER等[65]報(bào)道，帶有DAP12細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的CAR在啟動(dòng)下游信號(hào)方面與CD3ζ?CAR一樣有效；而連接另一種NK 激活受體NKG2D 后，CAR會(huì)通過(guò)DAP10 的磷酸化而發(fā)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)又募集了下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的效應(yīng)分子，并最終導(dǎo)致NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子[66?67]。這些表達(dá)CAR 的NK（NKG2D?DAP10?CD3ζ）細(xì)胞對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病、骨肉瘤和前列腺腫瘤具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用[68]。在乳腺癌的臨床前研究[68]中，觀察到NKG2D?DAP10?CD3ζ 對(duì)乳腺癌具有強(qiáng)大的抗腫瘤作用。靶向上皮細(xì)胞黏附分子（EpCAM）的CAR?NK92細(xì)胞顯示出明顯的殺滅乳腺癌細(xì)胞的能力[69?70]。HER?2 在乳腺癌中高表達(dá)，為通過(guò)HER?2 CAR?NK細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞免疫治療提供了有吸引力的靶抗原。HER2?CAR?NK92MI 細(xì)胞在細(xì)胞水平以及乳腺癌動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中觀察到了顯著的靶向特異性，并具有明顯的腫瘤殺傷作用[71]。凝集素樣轉(zhuǎn)錄物1（lectin?like transcript 1，LLT1）在TNBC細(xì)胞上表達(dá)并抑制NK 細(xì)胞的反應(yīng)[72]。有研究[73]認(rèn)為，LLT1 是CAR?NK 細(xì)胞的治療靶點(diǎn)。臨床轉(zhuǎn)化研究方面，目前有9 項(xiàng)涉及原代NK 細(xì)胞和CAR?NK 細(xì)胞治療的臨床試驗(yàn)在世界衛(wèi)生組織國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（https://www.clinicaltrials.gov/ct2/home）上注冊(cè)，其中6 項(xiàng)用以評(píng)估CAR?NK92 細(xì)胞治療的安全性，只有一項(xiàng)包含MUC1 靶向TNBC 的試驗(yàn)（NCT02839954）。

NK細(xì)胞具有出色的抗腫瘤能力，他們對(duì)腫瘤相關(guān)抗原的識(shí)別與患者的HLA 表型無(wú)關(guān)，這使得異體來(lái)源細(xì)胞治療成為可能。隨著更多臨床數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，CAR?NK細(xì)胞療法可能會(huì)為腫瘤免疫治療帶來(lái)新的更大發(fā)展[74]。

5 ACT技術(shù)治療乳腺癌面臨的主要問(wèn)題

ACT 在乳腺癌的研究中取得了一定的成績(jī)，但仍然面臨著眾多的挑戰(zhàn)。TIL細(xì)胞療法有其局限性，最主要的是難以在體外產(chǎn)生足夠數(shù)量的新抗原特異性T細(xì)胞，特別是浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞數(shù)量少或針對(duì)難以切除的乳腺癌患者[75?76]。早期試驗(yàn)表明，CAR?T細(xì)胞療法在實(shí)體腫瘤中療效欠佳，其主要原因是CAR?T細(xì)胞不能歸巢到腫瘤部位、浸潤(rùn)腫瘤不佳，以及腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）的免疫抑制狀態(tài)。第一個(gè)障礙是由于CAR?T細(xì)胞上缺乏趨化因子受體，他們不能對(duì)腫瘤衍生的趨化因子如CXCL1、CXCL12 和CXCL5 產(chǎn)生反應(yīng)，從而阻止他們遷移到腫瘤部位[77?78]；為了克服這個(gè)問(wèn)題，最新一代的CAR?T細(xì)胞已經(jīng)被修飾以表達(dá)趨化因子受體[39,79]。CAR?T細(xì)胞要穿透腫瘤組織（例如腫瘤內(nèi)皮和細(xì)胞外基質(zhì)）將面臨多種障礙，乳腺癌的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associated fibroblast，CAF）構(gòu)成了腫瘤基質(zhì)的大部分[80]。CAR?T細(xì)胞一旦進(jìn)入腫瘤組織，將通過(guò)與TME細(xì)胞成分的直接和間接作用使其處于免疫抑制性TME 中，T 細(xì)胞會(huì)與腫瘤相關(guān)的免疫抑制細(xì)胞相互作用，這些細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞本身表達(dá)的抑制分子分別與T細(xì)胞抑制受體結(jié)合，這些因素會(huì)促進(jìn)T細(xì)胞的耗盡。另外，CAR?T細(xì)胞治療的不良反應(yīng)，例如嚴(yán)重的CRS和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)等可能會(huì)限制其療效的提高。因此，必須考慮CAR?T 細(xì)胞療法在安全性和有效性之間取得平衡。TCR?T細(xì)胞治療技術(shù)發(fā)展的困難主要包括選擇好的靶抗原、尋找特定的TCR、篩選最佳親和力的TCR、安全性評(píng)估，以及細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)間和成本等，解決好這些問(wèn)題是TCR?T 細(xì)胞治療成功的關(guān)鍵。CAR?NK 細(xì)胞具有自己獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，但仍面臨著一些挑戰(zhàn)，主要包括如何提高CAR?NK 細(xì)胞的持久性、加快歸巢到腫瘤床的速度、克服免疫抑制微環(huán)境以及提高轉(zhuǎn)導(dǎo)效率等[81]。隨著臨床上的深入探研，ACT 技術(shù)將會(huì)得到更大的發(fā)展并為腫瘤治療帶來(lái)新的突破。

6 結(jié)語(yǔ)

盡管ACT 在乳腺癌中已經(jīng)進(jìn)行了大量相關(guān)研究，并取得部分?jǐn)?shù)據(jù)，但仍存在爭(zhēng)議，臨床上目前也未得到廣泛應(yīng)用。針對(duì)實(shí)體瘤的細(xì)胞免疫治療更存在許多難題，比如選擇理想靶點(diǎn)、如何克服免疫抑制性TME等。此外，作為一種個(gè)體化治療方式，其臨床應(yīng)用的便利性和高昂的成本也是限制其臨床應(yīng)用的重要因素，利用異體來(lái)源細(xì)胞尤其是NK 細(xì)胞，或許能夠克服這一難題，但其臨床應(yīng)用仍處于初級(jí)階段。隨著基因工程、腫瘤免疫學(xué)和分子生物學(xué)等多學(xué)科和相關(guān)交叉學(xué)科的迅速發(fā)展，相信ACT 有望為乳腺癌患者治療帶來(lái)新的希望。