真實世界多原發(fā)癌的臨床病理特征及其診療策略

黃潔麗，牛崇峰，朱斌，龔涌靈（南京醫(yī)科大學(xué)第三臨床學(xué)院暨南京市第一醫(yī)院.腫瘤科;.中醫(yī)科；.腫瘤外科，江蘇 南京 210006）

多原發(fā)癌（multiple primary cancer，MPC）也叫重復(fù)癌，是指一個宿主相同或不同的器官、組織同時或前后發(fā)生兩個及以上不相關(guān)的原發(fā)惡性腫瘤。1889年，近代外科之父BILLROTH首次報道后，MPC才逐漸被大眾重視。本文就南京市第一醫(yī)院腫瘤科及江蘇省中醫(yī)院普外科近5年發(fā)現(xiàn)的24例MPC的臨床病例資料，結(jié)合國內(nèi)外MPC 的文獻(xiàn)報道，對MPC 的概念、病因、診斷、治療及預(yù)后等展開討論，探索傳統(tǒng)治療手段聯(lián)合生物治療方法，以提高M(jìn)PC 的臨床診治水平。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

MPC 的診斷依據(jù)Warren 的3 條標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）各個腫瘤均呈惡性組織學(xué)表現(xiàn)；（2）每個腫瘤有其獨特的病理形態(tài)；（3）各個腫瘤均未轉(zhuǎn)移。按照腫瘤發(fā)生的時間間隔差異，可分為同步癌（synchronous cancer，SC）和間期癌（metesynchronous cancer，MC），前者是指＜6個月的同時性MPC；而后者是指≥6個月的異時性MPC。

1.2 資料收集

計算機(jī)病案管理系統(tǒng)檢索發(fā)現(xiàn)，2016 年1 月至2021年12月南京市第一醫(yī)院腫瘤科及江蘇省中醫(yī)院普外科共收治惡性腫瘤患者2 550例，其中符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的MPC 24例。所有患者均經(jīng)過影像學(xué)、內(nèi)鏡、病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷證實。24 例MPC 中，男15例、女9 例；SC 中位年齡為67 歲；MC 中位年齡為63歲，第二原發(fā)癌中位年齡為66.5歲。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

利用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件包，對SC及MC中位生存期的比較采用秩和檢驗，對MPC 患者經(jīng)手術(shù)等治療后生存期通過Kaplan?Meier行生存分析，以P＜0.05或P＜0.01為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采取回顧性分析方法對24 例MPC 的發(fā)病特點、早期診斷、治療及預(yù)后進(jìn)行探討。

2 結(jié)果

2.1 MPC的發(fā)生率

共發(fā)現(xiàn)MPC 24 例，其總體發(fā)生率為0.94%（24/2 550）。其中，雙重癌發(fā)生率為0.86%（22/2 550），三重癌發(fā)生率為0.08%（2/2 550）。MPC構(gòu)成比分析發(fā)現(xiàn)，雙重癌占91.7%（22/24），三重癌占8.3%（2/24）。

2.2 發(fā)病間隔與生存期

24 例MPC 中，第二原發(fā)癌發(fā)病間隔時間在3 年以內(nèi)者有15 例（占62.5%)；在5 年以內(nèi)者有18 例（占75%）；最長間隔時間為30年。9例SC患者的中位生存期為2年，15例MC患者的中位生存期為5年，兩者生存期的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），MC患者預(yù)后較SC患者好。

2.3 MPC的部位分布

首發(fā)癌和第二原發(fā)癌均以消化系統(tǒng)腫瘤最常見，其次是呼吸系統(tǒng)腫瘤。具體情況見表1。

表1 原發(fā)癌分布情況（例次）

2.4 MPC的早期診斷情況

24例MPC共確診原發(fā)癌灶50例次，早期診斷癌灶21例次，早期診斷率為42%（21/50）。其中，內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)早期膀胱癌1 例次、早期胃癌3 例次、早期食管癌1 例次、早期腸癌4 例次；CT 發(fā)現(xiàn)早期膽管癌1例次、早期肺癌3 例次；B 超發(fā)現(xiàn)早期甲狀腺癌1 例次；其他早期診斷方式（包括腫瘤標(biāo)志物、體檢等）發(fā)現(xiàn)早期癌灶7例次。

2.5 MPC的治療及預(yù)后

24例MPC中，消化系統(tǒng)癌、肺癌、甲狀腺癌、前列腺癌及乳腺癌均以根治性手術(shù)為主要治療措施，行根治性切除手術(shù)共39 例次（占78%），19 例（占38%）次行術(shù)后化療，4例次（占8%）行術(shù)后輔助放療；激素依賴性腫瘤均行內(nèi)分泌治療，如甲狀腺乳頭狀癌。以首發(fā)癌發(fā)生后的生存期來看，24例MPC患者中，經(jīng)外科手術(shù)或放、化療后的3年生存率為58.3%，5年生存率為45.8%，見圖1。

3 討論

本研究中MPC總體發(fā)生率為0.94%。MPC中以雙重癌多見，現(xiàn)存文獻(xiàn)資料中最多可見七重癌[2]。原發(fā)癌先后發(fā)生的時間間隔方面，國外平均為6.1年[3]，而國內(nèi)平均為5.1 年[4]。另外，MPC 好發(fā)于頭頸部、肺、食管、胃腸道等部位，泌尿系統(tǒng)、乳腺及婦科腫瘤也較多發(fā)[5]。

MPC 的發(fā)生病因未明，考慮與多種因素作用有關(guān)[6]，包括醫(yī)源性因素（如放化療等）、遺傳（如Li?Fraumeni綜合征，即抑癌基因p53的異常）、生活方式（如吸煙、飲酒等）、基因突變、微衛(wèi)星異常、年齡老化（如年齡≥50歲）等。

上述因素中，化療這一因素在惡性腫瘤治療中具有兩面性。隨著臨床治療的不斷優(yōu)化，對抗腫瘤藥物的研究亦逐漸深入，其中許多藥物具有不同程度的促癌作用（如烷化劑、絲裂霉素、多柔比星等），其作用機(jī)制可能是化療藥導(dǎo)致DNA?蛋白質(zhì)交聯(lián)或引起DNA 鏈斷裂及細(xì)胞轉(zhuǎn)化、突變、染色體畸變等[7]。其次，放療在治療惡性腫瘤的同時，大劑量的輻射也具備誘導(dǎo)惡性腫瘤再次發(fā)生的可能。目前公認(rèn)的輻射致癌標(biāo)準(zhǔn)：（1）患腫瘤前有明確的放療史，腫瘤常發(fā)生在射野內(nèi)或射野邊緣；（2）從放療到第二原發(fā)腫瘤發(fā)生有足夠的潛伏期，聯(lián)合國原子輻射效應(yīng)科學(xué)委員會（UNSCEAR）1986 年報告推薦的輻射誘發(fā)腫瘤平均潛伏期為20～30 年，如白血病的平均潛伏期為8年，骨肉瘤為20年；（3）第二原發(fā)腫瘤的病理不同于原來的腫瘤病理，排除放療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的可能；（4）所患癌癥必須是能夠由輻射所引起，即在輻射敏感器官發(fā)生[8]。

MPC 常見于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的癌癥患者，有腫瘤家族史的患者更容易發(fā)生MPC。其發(fā)生新癌的概率比健康人高6～12 倍；而MPC 患者中14%～50%有腫瘤家族史[8]。其原因為機(jī)體的遺傳基因異常，導(dǎo)致對致癌原的敏感性增強(qiáng)，使由該基因表達(dá)的組織及器官更易發(fā)生癌變。

此外，不良的生活方式也會增加MPC發(fā)生可能，如吸煙會抑制自然殺傷細(xì)胞的活性，使機(jī)體難以與腫瘤細(xì)胞生長抗衡。吸煙者患肺癌的危險性是不吸煙者的13倍，且吸煙者發(fā)生諸如膀胱癌、口腔癌[9]、食管癌、胃癌、結(jié)腸癌等風(fēng)險亦高于不吸煙者[10]。飲酒、不良的飲食習(xí)慣和生活作息均與上述風(fēng)險相關(guān)。

相關(guān)研究表明，當(dāng)原癌基因及抑癌基因功能發(fā)生異常時，導(dǎo)致細(xì)胞無限增殖，從而產(chǎn)生癌灶。例如p53 基因突變致其失去了對細(xì)胞增殖、凋亡和DNA修復(fù)的調(diào)控，繼而使腫瘤生長加速，使MPC發(fā)生風(fēng)險增加[11]；此外，相關(guān)原癌及抑癌基因還包括HER2 表達(dá)陽性[12]，BRCA 基因變異[13?14]，KRAS 基因、EGFR 基因、ERG 基因[15]、Bcl2 表達(dá)陽性等。本研究中24 例MPC患者的癌灶共計50例次，對其中11例次行免疫組化或基因檢測后發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因表達(dá)陽性，繼而采取對應(yīng)的靶向、免疫等生物治療，達(dá)到更精確有效抗腫瘤并提高患者生活質(zhì)量的目標(biāo)。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）是指機(jī)體腫瘤組織與正常上皮細(xì)胞中微衛(wèi)星DNA長度不一，表現(xiàn)為重復(fù)單元的增加或丟失。研究[16]發(fā)現(xiàn)，MSI在胃癌、肺癌中均可出現(xiàn)，因此判定其在腫瘤發(fā)生過程中普遍存在。微衛(wèi)星的雜合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）是指機(jī)體的正常細(xì)胞DNA中存在兩個等位基因，而其腫瘤細(xì)胞單條染色體中一個等位基因缺失。微衛(wèi)星的缺失是相應(yīng)區(qū)域DNA缺失的標(biāo)志。又因許多微衛(wèi)星都與基因緊密連鎖，所以LOH常表示其連鎖基因的缺失。

有研究[17]報道，年齡≥50 歲的MPC 患者占比較高。本研究中，MPC 患者第二原發(fā)癌中位年齡為66.5 歲，符合統(tǒng)計規(guī)律。因此，高齡人群的定期體檢在腫瘤篩查環(huán)節(jié)顯得尤為重要。

MPC 的發(fā)病機(jī)制未明，目前普遍認(rèn)可的觀點是于1953 年SLAUGHTER 等提出的“區(qū)域癌變學(xué)說（field cancerization）”[18]，該觀點認(rèn)為MPC 由多灶的癌前病變在共同致癌因子作用下獨立發(fā)展而來。此外，多數(shù)人也認(rèn)為MPC 的發(fā)生與上述危險因素的作用密不可分。

因MPC 與復(fù)發(fā)癌、轉(zhuǎn)移癌的治療方法及預(yù)后方法均不相同，所以需要通過更明確可靠的診斷，減少M(fèi)PC 的誤診誤治，為后續(xù)制定個體化的最優(yōu)治療方案提供必要的前提。同時，由于MPC 高發(fā)時間與原發(fā)癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間相似，使得早期鑒別診斷變得尤為重要。因此，應(yīng)引導(dǎo)大眾踐行健康的生活方式，遠(yuǎn)離已發(fā)現(xiàn)的及潛在的致癌因素。對于MPC發(fā)生的高危人群，建議定期檢查，做到“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”的二級預(yù)防。如發(fā)現(xiàn)再發(fā)惡性腫瘤，臨床醫(yī)生需要聯(lián)想到MPC與轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)癌的鑒別意義，必要時可多學(xué)科討論制定方案[19]，致力于減少誤診誤治。

綜上所述，隨著診斷技術(shù)的不斷提高，更應(yīng)加強(qiáng)對MPC的重視，臨床上應(yīng)爭取早期診斷，避免草率誤診為轉(zhuǎn)移癌或復(fù)發(fā)癌，而采取姑息治療，延誤病情。早期診斷的MPC 可采取手術(shù)根治，可有效延長生存期、改善預(yù)后；同時，可采用免疫、靶向等生物治療手段，聯(lián)合手術(shù)、化療和放療，提高抗腫瘤治療療效[20]。臨床醫(yī)生在對疑似轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)癌癥患者的診療過程中，能夠早期鑒別診斷MPC對改善患者預(yù)后、提高生活質(zhì)量并延長生存期方面具有重要意義。