基于國家專利數(shù)據(jù)庫探討中藥復方治療高脂血癥的用藥規(guī)律

趙 冉，于宗良，劉龍濤，吳 敏

（1. 北京中醫(yī)藥大學研究生學院，北京 100029；2. 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100091；3. 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院綜合科，北京 100053）

高脂血癥是指由于體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，導致血脂濃度超過正常水平的一種病理狀態(tài)，其特點是血漿中總膽固醇和（或）甘油三酯升高，伴有或不伴有高密度脂蛋白膽固醇下降和（或）低密度脂蛋白膽固醇升高。近幾年來，隨著經(jīng)濟社會發(fā)展和生活水平提高，中國血脂異常的人群不斷增加，患病率逐年上升，據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告》顯示，我國成人高脂血癥總體患病率為40.40%，其中以低密度脂蛋白膽固醇血癥患病率最高（33.9%），高甘油三酯血癥次之（13.1%）［1］。高脂血癥是動脈粥樣硬化形成的主要危險因素，直接導致當前心血管疾病的流行［2］。目前對于高脂血癥的治療，他汀類藥物在臨床中應用最廣泛［3］，但由于其肝損害和橫紋肌損傷等不良反應［4］，嚴重影響療效和依從性。研究表明中醫(yī)中藥、耳穴、艾灸與針刺等方法治療高脂血癥療效顯著［5-7］，多種中藥復方已被證實具有很好的調(diào)脂效果，并獲得國家專利，如化濁調(diào)脂方、調(diào)脂飲、健脾泄?jié)釡龋?-10］。本研究通過挖掘國家專利數(shù)據(jù)庫中調(diào)治高脂血癥中藥復方數(shù)據(jù)，分析其用藥和配伍規(guī)律，為臨床治療高脂血癥及中藥新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在國家知識產(chǎn)權(quán)局-中國專利公布公告網(wǎng)（http：//epub.sipo.gov.cn），進入“高級查詢”頁面，在專利類型欄同時選取“發(fā)明授權(quán)”及“發(fā)明公布”，分別在文本欄的“名稱”中輸入“高脂血癥and 中藥”、“高脂血癥and 中成藥”、“高脂血癥and 草藥”、“高脂血癥and 方劑”、“高甘油三酯血癥and 中藥”、“高甘油三酯血癥and 中成藥”、“高甘油三酯血癥and 方劑”、“高甘油三酯血癥and 草藥”、“高膽固醇血癥and 中藥”、“高膽固醇血癥and 中成藥”、“高膽固醇血癥and 方劑”、“高膽固醇血癥and 草藥”、“低高密度脂蛋白血癥and 中藥”、“低高密度脂蛋白血癥and 中成藥”、“低高密度脂蛋白血癥and 方劑”、“低高密度脂蛋白血癥and 草藥”進行檢索，對檢索結(jié)果進行合并、篩選后得到最終數(shù)據(jù)。檢索時間范圍限制在建庫至2021 年3 月10 日。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）國家專利數(shù)據(jù)庫中公布的國內(nèi)調(diào)治高脂血癥的內(nèi)服方式或內(nèi)服與外服方式相結(jié)合的專利項目中內(nèi)服方式的中藥復方專利，劑型不限；（2）國家專利數(shù)據(jù)庫調(diào)治高脂血癥含中藥提取物的專利；（3）專利項目名稱未明確說明或不含“高脂血癥”字樣，但專利詳情頁中說明調(diào)治高脂血癥的專利。

排除標準：（1）非調(diào)治高脂血癥的專利；（2）調(diào)治高脂血癥的外用專利復方；（3）中西藥物混合應用的專利復方；（4）食品、飲品、保健品類專利。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范及處理

根據(jù)2020 年版《中國藥典》［11］對錄入中藥的名稱進行規(guī)范化處理，如“仙靈脾”規(guī)范為“淫羊藿”、“草決明”規(guī)范為“決明子”等。對于未明確具體炮制方法的專利復方，則按原數(shù)據(jù)錄入，如“大黃”。對于包含丸、散、膏、丹等劑型的專利復方，拆解為具體藥物，如“掛金散”拆解為“雞內(nèi)金、青黛、薄荷、白芷、蒲黃、冰片、甘草、鹿角炭、掛金燈子”。若專利復方含有中藥提取物，則轉(zhuǎn)換為對應的中藥。藥物組成相同而劑型、制備方法不同的專利復方僅記錄1 次。根據(jù)《中華人民共和國國家標準·中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》［12］、《血脂異常中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》（2017 版）（專家共識）［13］對復方中證候分型和證候名稱進行規(guī)范化處理。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與提取

將篩選出的專利復方由雙人雙機各自分別錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）和Microsoft Excel 2010 軟件中，錄入完成后相互校對，確保2 次錄入結(jié)果一致率≥97%。對Microsoft Excel 2010 軟件中的中藥復方數(shù)據(jù)進行二值化處理，即該藥物出現(xiàn)記為1，不出現(xiàn)則為0。

1.5 數(shù)據(jù)分析

本研究主要運用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）、IBM SPSS Statistics 20 和 IBM SPSS Modeler18.2.2 對專利復方數(shù)據(jù)進行分析。運用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）進行中醫(yī)證候、藥物頻次、藥性統(tǒng)計，得到主治證候、高頻藥物、四氣、五味、歸經(jīng)數(shù)據(jù)，運用IBM SPSS Statistics 20 軟件進行高頻藥物聚類分析，得到同質(zhì)性高的同一類別的藥物。最后基于Apiori 算法，運用IBM SPSS Modeler 18.2.2 分別進行藥物二階、三階關聯(lián)規(guī)則分析（設置最低支持度為10%，最小置信度為70%，最大前項數(shù)為2），并進行可視化web 展示。

2 結(jié)果

2.1 專利公布情況分析

通過檢索數(shù)據(jù)庫，獲得專利項目共326 項，排除單純外治復方7 項、中西藥物混合應用復方7 項、組成成分重復復方28 項，納入符合標準的有效專利284 項，專利公布時間跨度為27 年（1994 年9 月～2020 年12 月）。符合標準的中藥復方專利公布項數(shù)與時間關系如圖1 實線所示，趨勢線如圖1 虛線所示，可見，調(diào)治高脂血癥專利藥物的研發(fā)總體呈上升趨勢，這可能與發(fā)病率不斷升高有關。

圖1 1994 年－2020年治療高脂血癥中藥復方專利公布情況Fig 1 Patent publication of traditional Chinese medicine compound for hyperlipidemia from 1994 to 2020

2.2 主治證候分析

參照專家共識［13］，將284 項專利主治證候分為11 種，包括復合證型4 種：痰濁內(nèi)阻證、肝腎陰虛證、氣滯血瘀證和脾虛濕盛證；單證型7 種：血瘀證、氣滯證、痰濁證、寒凝證、氣虛證、陽虛證、陰虛證。排名前5 位的證型為肝腎陰虛證（26.06%）、血瘀證（25.35%）、痰濁內(nèi)阻證（17.25%）、氣滯血瘀證（10.21%）、脾虛濕盛證（8.10%），見表1。

表1 284 項調(diào)治高脂血癥中藥專利復方主治證候Tab 1 284 patents of traditional Chinese medicine for hyperlipidemia

2.3 用藥頻次分析

284 項專利共涉及中藥577 味，納入單項專利最多44 味，最少2 味，用藥頻次總計3 353 次，平均每項復方含有中藥11.81 味。其中使用頻次≥15 次的藥物共44 味，占總使用頻次的50.04%。使用頻次及頻率排在前10 位的藥物是山楂、丹參、澤瀉、決明子、何首烏、甘草、茯苓、陳皮、芍藥、大黃，詳見表2。對頻次≥15 次的藥物進行功效類別分析，發(fā)現(xiàn)各中藥類別使用頻率排名前3 位的為補虛藥、活血藥和清熱藥，見表3。

表2 284 項調(diào)治高脂血癥中藥復方專利高頻藥物（≥15 次）Tab2 284 patents of traditional Chinese medicine compound for hyperlipidemia

表3 高頻藥物功效類別分析（頻次≥15）Tab 3 Analysis of efficacy categories of high frequency drugs

2.4 藥物四氣五味及歸經(jīng)分析

根據(jù)專利復方中577 味藥物的主要性味歸經(jīng)分類，依次對四氣、五味以及歸經(jīng)進行分析。

結(jié)果顯示，專利復方所含中藥的藥性共涉及溫、微溫、寒、微寒、平、涼、熱5 類，按頻次由高到低排序分別為溫性786 次，寒性757 次，平性539 次，涼性230 次，微溫166 次，微寒93 次，熱性17 次，主要以溫性、寒性藥物為主，平性、涼性等藥物次之，見圖2。

圖2 專利復方中藥四氣頻次雷達圖Fig 2 Radar chart of four nature of drugs frequency of patent compound Chinese Medicine

納入專利復方所用中藥的藥味共涉及甘、微甘、苦、微苦、辛、咸、酸、澀6 類，按頻次由高到低排序分別為甘味1 239 次，苦味1 047 次，辛味791 次，微苦277 次，酸味253 次，微甘251 次，咸味220 次，澀味99 次，主要以甘、苦、辛味藥物為主，見圖3。

圖3 專利復方中藥五味頻次雷達圖Fig 3 Frequency radar chart of patent compound five flavors of traditional Chinese medicine

所用中藥歸經(jīng)共涉及12 經(jīng)，按頻次由高到低排序分別為肝經(jīng)1 475 次，脾經(jīng)1 071 次，胃經(jīng)883 次，肺經(jīng)790 次，腎經(jīng)718 次，心經(jīng)647 次，大腸經(jīng)373次，膽經(jīng)255 次，膀胱經(jīng)203 次，心包經(jīng)165 次，小腸經(jīng)48 次，三焦經(jīng)18 次，多歸以肝、脾二經(jīng)為主，胃、肺、腎經(jīng)等次之，見圖4。

圖4 專利復方中藥歸經(jīng)分析Fig 4 Meridian attribution analysis of patent compound Chinese Medicine

2.5 聚類分析

運用IBM SPSS Statistics 20 軟件中的組間聯(lián)接聚類算法，對上述44 味高頻藥物進行聚類分析，根據(jù)結(jié)果，可將中藥組合分為7 類：第1 類：茯苓、半夏、白術(shù)、柴胡、紅花、桃仁、茵陳、郁金、陳皮、枳殼、大黃，第2 類：川芎、水蛭、人參，第3 類：杜仲、女貞子、姜黃，第4 類：山楂、澤瀉、決明子、何首烏、丹參、桑寄生、薏苡仁、山藥、黃芪、蒼術(shù)，第5 類：枸杞子、黃精、葛根，第6 類：荷葉、絞股藍，第7 類：生地、麥冬、芍藥、當歸。見圖5。

圖5 藥物聚類分析樹狀圖Fig 5 Dendrogram of drug cluster analysis

2.6 關聯(lián)規(guī)則分析

將44 味高頻藥物導入IBM SPSS Modeler 18.2.2 軟件中，基于Apriori 算法對高頻核心藥物進行關聯(lián)規(guī)則分析，設定支持度≥10%，置信度≥70%，提升度＞1，得出中藥專利復方治療高脂血癥在組方配伍時同時出現(xiàn)且頻率較高的藥對、藥組。關聯(lián)規(guī)則結(jié)果以“后項→前項”展示，按支持度由高到低排序。

設定最大前項數(shù)為1，進行中藥專利復方治療高脂血癥藥物關聯(lián)二階分析，得到關聯(lián)規(guī)則5 條，詳見表4。結(jié)果顯示二階關聯(lián)規(guī)則中支持度最高的為山楂- 丹參，支持度為34.507%，置信度為71.429%。

表4 中藥專利復方治療高脂血癥藥物關聯(lián)二階分析表Tab 4 Second order analysis table of drug association rules of traditional Chinese medicine patent compound in the treatment of hyperlipidemia

設定最大前項數(shù)為2，進行中藥專利復方治療高脂血癥藥物關聯(lián)三階分析，得到關聯(lián)規(guī)則12 條，見表5。結(jié)果顯示三階關聯(lián)規(guī)則中支持度最高的為丹參-何首烏-山楂，支持度為18.310%，置信度為71.154%。

表5 中藥專利復方治療高脂血癥藥物關聯(lián)三階分析表Tab 5 Third order analysis table of drug association rules of traditional Chinese medicine patent compound in the treatment of hyperlipidemia

根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，繪制高頻藥物關聯(lián)規(guī)則web 可視化布局圖。通過線條粗細來表示藥物配伍關系的強弱，線條越粗，藥物之間的配伍關系越強。結(jié)果顯示，強配伍關系為山楂-澤瀉-丹參，見圖6。

圖6 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則web 可視化布局圖Fig 6 Web visualization layout of high frequency drug association rules

3 討論

高脂血癥主要包括高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、混合型高脂血癥和低高密度脂蛋白血癥4 種類型［13］?，F(xiàn)代醫(yī)學以改善生活方式和藥物治療為主［1］。祖國醫(yī)學認為，高脂血癥歸屬于中醫(yī)學“痰飲”、“肥胖”、“血瘀”、“濕”、“眩暈”等范疇，發(fā)病原因多與年齡、情志、飲食等致病因素密切相關。祖國醫(yī)學認為多種原因?qū)е赂?、脾、腎三臟功能失調(diào)、痰瘀痹阻是血脂異常發(fā)病的根本病機［14］?！堆惓Ｖ形麽t(yī)結(jié)合診療專家共識》（2017 版）中指出高脂血癥主要分為痰濁內(nèi)阻證、肝腎陰虛證、氣滯血瘀證、脾虛濕盛證4 種復合證型和血瘀證、氣滯證、痰濁證、寒凝證、氣虛證、陽虛證、陰虛證7 種單證型。通過證候分析可知排名前3 位的證候分別為肝腎陰虛證、血瘀證、痰濁內(nèi)阻證，治療高脂血癥應以補益肝腎、活血化瘀、化痰去濕為法。

本研究共納入284 項專利，涉及577 味藥物。通過用藥頻次分析共得出44 味高頻核心藥物，其中使用頻率排在前5 位的中藥分別是：山楂、丹參、澤瀉、決明子、何首烏?！侗静菥V目》中記載山楂：“化飲食、消肉積、癥瘕、痰飲、痞滿吞酸、滯血痛脹”，常用于治療油膩肉積所致的食積停滯及血瘀經(jīng)閉等諸證。藥理研究證實，山楂含有黃酮類化合物是降低血脂的主要成分，其作用機制與調(diào)節(jié)血脂水平，提高抗氧化作用以及增強內(nèi)皮功能有關［15］?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記載丹參：“主心腹邪氣，腸鳴，幽幽如走水，寒熱積聚，破癥，除瘕，止煩滿，益氣”，常用于血虛氣滯諸證。藥理研究證實：丹參可以通過擴張冠脈和外周血管、調(diào)節(jié)血液流變學以及抗血小板聚集等作用改善高血脂血癥的狀態(tài)［16］。澤瀉具有利水滲濕，泄熱，化濁降脂的功效，用于治療小便不利，水腫脹滿，泄瀉尿少，痰飲眩暈，熱淋澀痛等證。藥理研究表明澤瀉通過改善肝臟對脂肪的代謝并抑制氧化應激，來實現(xiàn)其降脂作用［17］。決明子具有潤腸通便、清肝明目功效?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記載“能治諸眼疾，久服益精光”。藥理研究證實：決明子中的蒽醌苷元可調(diào)控脂代謝相關基因轉(zhuǎn)錄表達，抑制細胞內(nèi)膽固醇合成，增加脂質(zhì)排泄及減少外源性脂質(zhì)吸收，從而降低血脂水平［18］。且通過防止機體過氧化，還可抗衰老和增強記憶力［19］。生首烏具有解毒、消癰、截瘧、潤腸通便等功效，制首烏具有補肝腎、益精血、烏須發(fā)、強筋骨、化濁降脂之功效。藥理研究證實：何首烏多糖可通過對脂肪酶的抑制作用，來降低血漿中膽固醇水平［20］。

根據(jù)高頻藥物類別分析，結(jié)果顯示占據(jù)前3 類的是補虛藥、活血藥和清熱藥，這與高頻核心藥物使用頻數(shù)前5 位藥物分布一致。其中補虛藥使用頻次497 次，占構(gòu)成比的14.82%，活血化瘀藥使用頻次為321 次，占構(gòu)成比的9.57%，清熱藥使用頻次為208 次，占構(gòu)成比的6.2%。從補虛藥物組類中得出，高脂血癥治療專利復方中以滋陰藥、補氣藥和補血藥為主，客觀的反映出補虛藥在高脂血癥治療專利復方中的重要性。由此可知，現(xiàn)代醫(yī)學研究者在治療高脂血癥的專利復方中，常以補虛藥為主，活血化瘀藥和清熱藥為輔。

根據(jù)用藥四氣統(tǒng)計顯示，溫性藥物最多，寒性藥物次之，指出治療高脂血癥寒溫并用的用藥特點。五味統(tǒng)計顯示，甘、苦、辛3 種性味名列前茅，其中甘能補、能緩，苦能燥、能泄，苦能躁、能瀉、能堅，辛能行、能散，這與專利主治中醫(yī)證型排名前幾位的肝腎陰虛證、血瘀證、痰濁內(nèi)阻證相對應。而在藥物歸經(jīng)方面，以歸肝、脾二經(jīng)為主，說明專利復方治療高脂血癥多從肝、脾兩臟入手，常以滋補肝腎、健脾化痰，理氣化濁為法。

根據(jù)高頻藥物聚類分析共得出7 個聚類組合，聚1 類：茯苓、半夏、白術(shù)、柴胡、紅花、桃仁、茵陳、郁金、陳皮、枳殼、大黃，藥物組合以活血化瘀藥為主，理氣藥、化痰藥、利水滲濕藥、瀉下藥、利濕退黃藥為輔，多為藥性竣猛之藥。從這類藥物組合來看，可視為血府逐瘀湯與二陳湯化裁而來，其功擅活血化瘀，燥濕化痰，適用于高脂血癥中血瘀與痰濁內(nèi)阻者。聚7 類：生地、麥冬、芍藥、當歸，藥物組合為滋陰藥與補血藥兩大類，多為補益肝腎精血之品。四味藥物相互配伍組合，可視為補益肝腎經(jīng)典方一貫煎化裁而來，其功擅滋養(yǎng)肝腎，疏肝理氣，尤擅治療高脂血癥中肝腎陰虛者。由此得出治療高脂血癥的專利復方尤注重活血化瘀、燥濕化痰和補益肝腎。

基于藥物二階關聯(lián)規(guī)則分析，結(jié)果顯示每條關聯(lián)規(guī)則都以山楂為主，配伍丹參、決明子、澤瀉、荷葉和茵陳，值得關注的是支持度最高的藥對：山楂-丹參（34.507%）。山楂配伍丹參，既可消食化濁，又增強活血化瘀之力。藥理研究證實，二者聯(lián)用具有明顯的降血脂作用，同時效果較單味藥更為顯著。本研究進一步對高頻核心藥物進行三階關聯(lián)規(guī)則分析，得出支持度最高的藥物組合為丹參-何首烏-山楂，由此更加體現(xiàn)出山楂和丹參兩位中藥在專利復方治療高脂血癥中的絕對地位，同時配以清熱解毒、補肝腎、益精血何首烏，在活血化濁的基礎上，又增補益之效，充分體現(xiàn)出現(xiàn)代醫(yī)家創(chuàng)新性治療高脂血癥多善活血化濁、滋補肝腎。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方法對國家專利數(shù)據(jù)庫中調(diào)治高脂血癥專利復方的用藥規(guī)律進行深入總結(jié)分析，結(jié)果顯示：治療高脂血癥的專利復方主治證候以肝腎陰虛證、血瘀證、痰濁內(nèi)阻證為主，用藥規(guī)律多以補益肝腎、活血化瘀、化痰去濕為法，同時藥物選擇多以補虛藥為主，輔以活血化瘀藥和清熱藥，這與高脂血癥的主要治法相吻合，也為臨床辨證施治提供強有力的指導。由于高脂血癥在古代醫(yī)籍中沒有直接記載相應的病名，故本研究共納入專利復方284 首，系統(tǒng)挖掘地挖掘了現(xiàn)代醫(yī)家創(chuàng)新性治療高脂血癥的用藥規(guī)律，結(jié)果具有一定的實際意義，也為中藥新藥的研發(fā)提供強有力的證據(jù)支持。

作者貢獻度說明：

趙冉：研究設計，研究實施（數(shù)據(jù)收集、處理與挖掘），論文撰寫；于宗良研究實施（數(shù)據(jù)收集、處理與挖掘）；劉龍濤：數(shù)據(jù)評估；吳敏：研究設計，審校。