聚乙二醇電解質(zhì)散劑聯(lián)合乳果糖對(duì)腸道清潔有效性和安全性的Meta分析*

郭 松，李軍文，謝林娟，侯冬勤，鐘璐瑩，王玥梅

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610075;2.成都市第一人民醫(yī)院)

結(jié)腸鏡是檢查腸病變的重要手段,充分的腸道準(zhǔn)備可提高結(jié)腸鏡檢查的有效性和安全性[1]。聚乙二醇(PEG)是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最普遍的一類腸道清潔劑[2-3],中國(guó)指南推薦使用3L PEG分次劑量方案可提供高質(zhì)量的腸道清潔[4],歐美指南推薦使用高容量PEG分次給藥方案可獲得高質(zhì)量的腸道準(zhǔn)備[5], 但由于該方案的口服液體量較大及口味差，有5 %～15 %的患者無(wú)法完成腸道準(zhǔn)備[6-7]，故國(guó)內(nèi)不推薦常規(guī)使用4L PEG方案進(jìn)行腸道準(zhǔn)備。乳果糖作為滲透性緩瀉劑廣泛用于成人便秘的治療[8]，中國(guó)兒童胃鏡結(jié)腸鏡檢查規(guī)范操作專家共識(shí)推薦兒童可使用乳果糖進(jìn)行腸道準(zhǔn)備[9]，但最新的中國(guó)消化內(nèi)鏡診療相關(guān)腸道準(zhǔn)備指南未推薦乳果糖用于成年人結(jié)腸鏡檢查的腸道準(zhǔn)備[4]。本研究通過(guò)Meta分析聚乙二醇電解質(zhì)散劑聯(lián)合乳果糖在結(jié)腸鏡檢查前對(duì)腸道清潔的有效性和安全性，為臨床應(yīng)用推廣提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn) ：(1)研究類型：國(guó)內(nèi)外關(guān)于口服聚乙二醇電解質(zhì)散劑聯(lián)合乳果糖清潔腸道的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(2)研究對(duì)象：需接受結(jié)腸鏡檢查或治療而行腸道準(zhǔn)備的患者。(3)干預(yù)措施：干預(yù)組為口服聚乙二醇電解質(zhì)散劑聯(lián)合乳果糖；對(duì)照組為口服聚乙二醇電解質(zhì)散劑。(4)結(jié)局指標(biāo)：①腸道清潔程度；②不良反應(yīng)發(fā)生率(包括總不良反應(yīng)發(fā)生率和惡心、嘔吐、腹脹各自的發(fā)生率)。 排除標(biāo)準(zhǔn) ：(1)研究組和對(duì)照組均使用單一腸道準(zhǔn)備制劑的研究；(2)中英文重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(3)綜述、Meta分析、會(huì)議文件、摘要；(4)無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；(5)非中、英文文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 本研究通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方、維普期刊(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)(CMB)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年7月。中文以主題詞和自由詞檢索，包括“乳果糖”“腸道準(zhǔn)備”“腸道清潔”； 英文檢索以主題詞和自由詞包括“polyethylene glycol”“macrogol”“l(fā)actulose”“bowel preparation”“bowel preparation solutions”“colonoscopy”等。

1.3文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 采用Endnote X9軟件由2名研究人員按照文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選、資料提取、質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中對(duì)納入文獻(xiàn)提取包括研究的題目、作者、發(fā)表年份，研究對(duì)象的例數(shù)、年齡，主要干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)等資料，在提取數(shù)據(jù)過(guò)程中若出現(xiàn)意見分歧，與第3人商討決議。

1.4偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由2位研究者對(duì)每篇文獻(xiàn)進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦5.1.0[10]偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并做出“高”“低”“不清楚”的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，通過(guò)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖表示。內(nèi)容如下：(1)隨機(jī)序列生成；(2)分配方案隱藏；(3)研究者和受試者的盲法；(4)結(jié)果評(píng)價(jià)的盲法；(5)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；(6)選擇性研究報(bào)告；(7)其他偏倚。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 RevMan 5.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)于二分類變量數(shù)據(jù)，采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)為效應(yīng)指標(biāo)和95 %置信區(qū)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)價(jià)，對(duì)于連續(xù)性變量資料的變化值采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差和95 %置信區(qū)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)估。若P>0.05或I2<50 %，則數(shù)據(jù)無(wú)顯著異質(zhì)性，分析數(shù)據(jù)時(shí)應(yīng)采用固定效應(yīng)模型；反之提示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析、敏感性分析或放棄Meta分析等方式處理異質(zhì)性[10]。當(dāng)合并某個(gè)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量超過(guò)10篇時(shí)，運(yùn)用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)文獻(xiàn)檢索策略最終納入文獻(xiàn)15篇[11～25]，文獻(xiàn)篩選見圖1。

2.2納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2、圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1腸道清潔有效率 15篇文獻(xiàn)均描述了聚乙二醇電解質(zhì)散劑聯(lián)合乳果糖的有效性，由于腸道準(zhǔn)備質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不同，根據(jù)其不同的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞組分析。其中有3篇文獻(xiàn)[12,15,24]評(píng)價(jià)結(jié)果為總得分，無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)比較，故不納入Meta分析。其中有3篇文獻(xiàn)[14，21，25]采用3級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)共268例患者，Meta分析結(jié)果見圖4。3篇文獻(xiàn)[17-18，20]采用4級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)共428例患者，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=81 %，P=0.006)；采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示干預(yù)組腸道清潔有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=2.92，95 %CI(1.59，5.33)，P=0.00005]。進(jìn)行異質(zhì)性分析，異質(zhì)性文獻(xiàn)[20]納入對(duì)象為便秘患者，臨床異質(zhì)性大，剔除后Meta分析結(jié)果見圖4。6篇文獻(xiàn)[11，13，16，19，22-23]采用BBPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，共872例患者，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=80 %，P=0.00001);采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示干預(yù)組腸道清潔有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=3.14，95 %CI(2.20，4.48)，P<0.00001]。進(jìn)行異質(zhì)性分析，異質(zhì)性文獻(xiàn)[16,22]中，文獻(xiàn)[16]是研究老年人群便秘，其平均年齡大于其他文獻(xiàn)，文獻(xiàn)[22]兩組年齡差大于其他文獻(xiàn)，剔除后Meta分析結(jié)果見圖4。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚圖

圖3 納入風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

圖4 干預(yù)組與對(duì)照組清潔有效率比較森林圖

2.3.2總不良反應(yīng)發(fā)生率 有15篇文獻(xiàn)描述了聚乙二醇電解質(zhì)散劑聯(lián)合聯(lián)合乳果糖的總不良反應(yīng)發(fā)生率，共1 796例患者。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=61 %，P=0.02)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示干預(yù)組總不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.70，95 %CI(0.53，0.93)，P=0.01]，進(jìn)行異質(zhì)性分析，異質(zhì)性文獻(xiàn)[23，16]中，文獻(xiàn)[16]是研究老年人群便秘，其平均年齡大于其他文獻(xiàn)，無(wú)法明確文獻(xiàn)[23]產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，剔除后Meta分析結(jié)果見圖5。

2.3.3惡心發(fā)生率 有13篇文獻(xiàn)[11-21，23-24]報(bào)道了聚乙二醇電解質(zhì)散劑聯(lián)合乳果糖的惡心發(fā)生率，共1 622例患者M(jìn)eta分析結(jié)果見圖6。

圖5 干預(yù)組與對(duì)照組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較森林圖

圖6 干預(yù)組與對(duì)照組惡心發(fā)生率比較森林圖

2.3.4嘔吐發(fā)生率 有13篇文獻(xiàn)[11-21，23-24]報(bào)道了聚乙二醇電解質(zhì)散劑聯(lián)合乳果糖的嘔吐發(fā)生率，共1 622例患者M(jìn)eta分析結(jié)果見圖7。

圖7 干預(yù)組與對(duì)照組嘔吐發(fā)生率比較森林圖

2.3.5腹痛發(fā)生率 有12篇文獻(xiàn)[11～19，22～23]報(bào)道了聚乙二醇電解質(zhì)散劑聯(lián)合乳果糖的腹痛發(fā)生率，共1 474例患者，結(jié)果見圖8。

圖8 干預(yù)組與對(duì)照組腹痛發(fā)生率比較森林圖

2.3.6腹脹發(fā)生率 有12篇文獻(xiàn)[11～19，22～23]報(bào)道了聚乙二醇電解質(zhì)散劑聯(lián)合乳果糖的腹脹發(fā)生率，共1 474例患者 Meta分析結(jié)果見圖9。

圖9 干預(yù)組與對(duì)照組腹脹發(fā)生率比較森林圖

2.3.7乏力發(fā)生率 有3篇文獻(xiàn)[17～18，25]報(bào)道了聚乙二醇電解質(zhì)散劑聯(lián)合乳果糖的乏力發(fā)生率，共360例患者M(jìn)eta分析結(jié)果見圖10。

圖10 干預(yù)組與對(duì)照組乏力發(fā)生率比較森林圖

2.4發(fā)表偏倚檢測(cè) 針對(duì)文獻(xiàn)數(shù)量≥10篇的總不良反應(yīng)、惡心、嘔吐、腹痛和腹脹的發(fā)生率做漏斗圖發(fā)表偏倚分析，見圖11～15。

圖11 總不良反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖

圖12 惡心發(fā)生率漏斗圖

3 討論

胃腸鏡檢查是篩查胃腸道早期癌的金標(biāo)準(zhǔn)，腸道準(zhǔn)備不充分可降低結(jié)腸鏡檢查的有效性和安全性，且影響腸鏡檢查的腺瘤檢出率[26]。乳果糖的主要活性成分是一種乳糖的合成衍生物，人體胃和小腸中由于缺少分解該衍生物的蛋白酶而不能被消化分解，該物質(zhì)還可以通過(guò)滲透作用來(lái)增加腸道內(nèi)隱形容量，從而刺激腸蠕動(dòng)，使腸道的生理節(jié)律得以恢復(fù)，緩解便秘[27]。聚乙二醇電解質(zhì)散劑為滲透性緩瀉劑，在腸腔內(nèi)可增加滲透壓，吸收水分，使糞便軟化、體積增加，促使腸蠕動(dòng)而排便。

圖13 嘔吐發(fā)生率漏斗圖

圖14 腹痛發(fā)生率漏斗圖

圖15 腹脹發(fā)生率漏斗圖

本研究有15篇文獻(xiàn)描述了聚乙二醇電解質(zhì)散劑聯(lián)合乳果糖的腸道清潔有效率，3個(gè)亞組的干預(yù)組腸道清潔有效率更高，總不良反應(yīng)發(fā)生率、惡心發(fā)生率、嘔吐發(fā)生率、腹痛發(fā)生率、腹脹發(fā)生率、乏力發(fā)生率也均低于單獨(dú)使用聚乙二醇電解質(zhì)散劑。

本研究納入的文獻(xiàn)雖均為隨機(jī)對(duì)照研究，但只有4篇文獻(xiàn)描述了隨機(jī)方法，1篇文獻(xiàn)描述了分配隱藏方式，3篇文獻(xiàn)描述了盲法，結(jié)果評(píng)價(jià)的盲法、選擇性報(bào)告及其他偏倚均不明確；納入的15篇文獻(xiàn)，因腸道質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同，所以采用亞組分析來(lái)降低統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但臨床異質(zhì)性仍存在。未來(lái)可以針對(duì)這方面做進(jìn)一步的分析，為結(jié)腸鏡檢查前腸道準(zhǔn)備用物提供更多的循證依據(jù)。