小劑量依托泊苷膠囊維持化療對(duì)晚期上皮性卵巢癌的療效觀察

陳晨，王浩淵（江門市中心醫(yī)院.腫瘤科；.重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 江門59030）

上皮性卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一［1］，其早期診斷率低，易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］。 晚期（IIIc-IV 期）卵巢癌五年生存率僅為30%，預(yù)后差［3］。對(duì)于晚期不可手術(shù)患者的治療目前指南推薦鉑類為基礎(chǔ)的姑息化療。 姑息化療后穩(wěn)定或緩解的患者在較短的時(shí)間內(nèi)容易再次進(jìn)展。因此，如何進(jìn)一步提高晚期卵巢癌患者的生存期，改善預(yù)后是目前臨床面臨的主要問題。 維持化療指患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)一線治療緩解后的補(bǔ)充性化療。 維持化療的目的是通過清除殘留或緩慢死亡的腫瘤細(xì)胞來延長疾病緩解時(shí)間。 依托泊苷膠囊在晚期卵巢癌治療中顯示對(duì)卵巢癌有較好抗癌活性［4］。本研究對(duì)一線行鉑類為基礎(chǔ)化療后的晚期卵巢癌患者使用小劑量依托泊苷膠囊口服維持化療，與僅口服安慰劑對(duì)比，評(píng)估該方案的療效及安全性。 報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月至2018 年7 月我院收治的晚期卵巢癌患者81 例，均接受鉑類為基礎(chǔ)的方案一線化療。隨機(jī)化分為對(duì)照組32 例和觀察組49 例。 觀察組患者年齡31～70（45.4±12.3）歲；平均KPS 評(píng)分（79.8±2.21）分；CA125水平：＜35 u/ml 8 例，＞35 u/ml 41 例；病理組織學(xué)分級(jí)：Ⅰ～Ⅱ級(jí)35 例、Ⅲ級(jí)14 例；FIGO 分期：Ⅲ期29 例、Ⅳ期20 例。對(duì)照組患者年齡30～67（48.5±13.0)歲；平均KPS 評(píng)分（80.6±2.20）分；CA125水平：＜35 u/ml 5 例，＞35 u/ml 27 例；病理組織學(xué)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)20 例、Ⅲ級(jí)12 例；FIGO 分期：Ⅲ期19 例、Ⅳ期13 例。 兩組患者年齡、KPS 評(píng)分、CA125水平、 病理組織學(xué)分級(jí)、FIGO 分期等一般資料比較，無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）KPS 評(píng)分≥70 分；（3）FIGO 分期為Ⅲ～I(xiàn)V 期；（4）均取得患者及家屬的知情同意。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）婦科醫(yī)生評(píng)估無法手術(shù)治療者；（2）合并其他原發(fā)腫瘤者；（3）嚴(yán)重內(nèi)科疾病者。

1.3 方法 患者入組前均行一線靜脈化療，且化療后按RECIST 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效為PR（部分緩解）或CR（完全緩解）。靜脈化療采用以鉑類為基礎(chǔ)的方案：卡鉑（劑量根據(jù)肌酐清除率計(jì)算，AUC=5）或順鉑(75 mg/m2d1)靜脈滴注聯(lián)合紫杉醇（135～175 mg/m2)化療5～6 個(gè)療程。 靜脈化療結(jié)束后使用電腦產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的分組方法進(jìn)行分組，隨機(jī)化分為對(duì)照組32 例和觀察組49 例。其中觀察組患者接受依托泊苷膠囊（日本化藥株式會(huì)社，國藥準(zhǔn)字H20110256）口服維持化療，25 mg/天，連續(xù)口服，直至腫瘤進(jìn)展或不可耐受停藥。對(duì)照組患者口服口服安慰劑直至進(jìn)展?；颊唠S訪采用病歷跟蹤，電話隨訪及信件隨訪的方式，隨訪截止日期為2020 年10 月1 日。

1.4 臨床觀察指標(biāo) （1）兩組患者無進(jìn)展生存期(PFS)：PFS 定義為從入組時(shí)間開始至腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。 （2）觀察并記錄治療期間的毒副作用，包括血液系統(tǒng)反應(yīng)（白細(xì)胞下降、血小板下降、貧血）、肝功能損傷、惡心嘔吐、周圍神經(jīng)病變等。 毒副作用采用不良事件常用術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（Common terminology criteria for adverse events，CTCAE）進(jìn)行分級(jí)。（3）對(duì)比兩組患者的血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原（CA125）、血清人附睪蛋白4（HE4）水平。 取患者的靜脈血，劑量為5 ml，采用羅氏公司生產(chǎn)的CA125、HE4 試劑盒，批號(hào)為52612400、47818800，進(jìn)行定量檢測。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。 計(jì)量資料采用（±s）表示，行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（百分率）表示，行χ2檢驗(yàn)；兩組患者無進(jìn)展生存期比較采用Kaplan-Meier 法。 P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組患者均完成依托泊苷口服維持化療。 觀察組患者無進(jìn)展生存期明顯長于對(duì)照組患者，中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為11 個(gè)月與7 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 兩組患者的無進(jìn)展生存曲線如附圖。

附圖 維持化療組與對(duì)照組生存曲線

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組0～2 度白細(xì)胞、血小板下降、貧血等血液學(xué)毒性不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組0～2 度惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組神經(jīng)毒性略高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在肝功能損傷方面，觀察組肝功能異常發(fā)生率、反應(yīng)程度與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

2.3 兩組患者治療前后CA125、HE4 水平比較 治療前，兩組患者CA125、HE4 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組CA125、HE4 水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者治療前后CA125、HE4 水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后CA125、HE4 水平比較（±s）

組別 n CA125（U/ml） HE4（pmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組觀察組39 t P 96.16±10.56.11±10.5.02.989.65±8.82.83±7.1.81.001.43±6.11.41±6.1.01.985.76±5.11.10±5.0.02.001

3 討論

上皮性卵巢癌是臨床上十分常見的疾病，也是目前影響女性身體健康和生活質(zhì)量的主要惡性腫瘤之一，發(fā)病率高，致死率也較高。 初期的上皮性卵巢癌并無典型的臨床癥狀和臨床表現(xiàn)，而一旦患者出現(xiàn)癥狀，那么往往到了中晚期，錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)機(jī)。晚期上皮性卵巢癌的治療，臨床主要以放化療進(jìn)行治療，而控制惡性腹水進(jìn)展是治療過程當(dāng)中一個(gè)難題。 傳統(tǒng)的治療當(dāng)中，主要以穿刺引流的方式，對(duì)患者的癥狀進(jìn)行緩解，但是臨床效果不佳，并且會(huì)誘發(fā)許多并發(fā)癥，因此臨床一直在尋找更為有效的治療方式［4］。 此外，上皮性卵巢癌具有較高的復(fù)發(fā)率，如何降低復(fù)發(fā)的可能性，也是臨床研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)問題。

卵巢癌一線化療后25%患者會(huì)出現(xiàn)鉑耐藥［5］，鉑耐藥后二線化療效果不理想。因此，如何延長一線化療后患者無進(jìn)展生存時(shí)間及總生存時(shí)間是目前卵巢癌治療面臨的困難。 維持治療理論認(rèn)為患者接受一定療程的治療后達(dá)到最大控制效應(yīng)后再接受藥物治療，可以取得最大的腫瘤緩解程度及生存時(shí)間。研究顯示，鉑類腹腔維持化療對(duì)于病理完全緩解或二次探查殘留顯微病灶患者有意義，而且需鉑類聯(lián)合其他藥物，單獨(dú)鉑類無意義［6-7］。 鉑類靜脈維持化療對(duì)于臨床完全緩解者可延長PFS 和OS［8］。 但腹腔灌注化療及靜脈維持化療的方式不如口服藥物方便，患者接受度較低。最近研究發(fā)現(xiàn)，鉑敏感的卵巢癌一線化療后使用PARP 抑制劑奧拉帕利維持治療能改善患者的無病生存期，降低疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)［9-10］。但該藥價(jià)格昂貴，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。依托泊苷是抑制DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶II 的化療藥， 使腫瘤細(xì)胞DNA 雙鏈斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。 依托泊苷膠囊是依托泊苷的口服劑型，價(jià)格相對(duì)低廉。依托泊苷膠囊在卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴瘤、胃癌、食管癌等惡性腫瘤中均有抗癌活性［11-12］。 而使用口服小劑量依托泊苷維持化療具有低毒、有效的特點(diǎn)，這正是筆者選用該化療藥物進(jìn)行維持治療的原因［13］。

本文的研究當(dāng)中，觀察組無進(jìn)展生存時(shí)間較對(duì)照組延長（P＜0.05），中位無進(jìn)展生存時(shí)間為分別為11 個(gè)月與7 個(gè)月。 這說明，采用依托泊苷治療，能夠顯著延長患者的生命周期。 我們的研究結(jié)果顯示對(duì)于晚期卵巢癌患者采用小劑量依托泊苷膠囊口服維持化療可顯著改善患者無進(jìn)展生存期。 因隨訪時(shí)間尚短，本研究中未分析其總生存期差異。在不良反應(yīng)方面，兩組血液學(xué)毒性相似，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，血小板下降及貧血比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組惡心嘔吐、肝損害等胃腸道反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組神經(jīng)毒性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 這說明，依托泊苷治療惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率未見明顯增加，從而提升患者的舒適度，更為輕松的接受治療的過程。兩組患者不良反應(yīng)均在患者可耐受范圍內(nèi)，發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見，維持治療組均能耐受口服化療，持續(xù)口服藥物至進(jìn)展，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而停藥的患者。與對(duì)照組相比，使用依托泊苷維持化療并未增加血液學(xué)毒性反應(yīng)的發(fā)生及嚴(yán)重程度，惡心嘔吐反應(yīng)反應(yīng)輕微，均可使用止嘔藥物控制。手足麻木等神經(jīng)反應(yīng)多為輕中度，與對(duì)照組相比無差異。提示該方案是安全可行的。 在生理指標(biāo)方面，治療前，兩組患者的CA125、HE4 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組的CA125、HE4 均低于對(duì)照組（P＜0.05）。這說明，采用依托泊苷治療的過程當(dāng)中，CA125、HE4指標(biāo)的變化，主要是因?yàn)橐劳胁窜罩委熒掀ば月殉舶┑臋C(jī)制有關(guān)，因此，可以確定的是，CA125、HE4 指標(biāo)的變化能夠作為評(píng)估和監(jiān)測上皮性卵巢癌病情發(fā)展的重要指標(biāo)，并且臨床表現(xiàn)，HE4 具備成為早期篩查卵巢癌重要指標(biāo)的潛力。

綜上所述，晚期卵巢癌一線含鉑方案化療后使用依托泊苷維持化療能顯著改善患者生存，不良反應(yīng)可以耐受，并且該藥物價(jià)格低廉，安全性好，適合在我國推廣，今后可進(jìn)行該方案多中心隨機(jī)對(duì)照研究，為改善我國晚期卵巢癌患者的治療效果提供更好的證據(jù)。但是在實(shí)際的運(yùn)用當(dāng)中，臨床應(yīng)當(dāng)結(jié)合患者的實(shí)際病情，選取適合患者的治療方案，以提升臨床治療效果。