依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓對(duì)急性腦梗死患者出血性轉(zhuǎn)化及神經(jīng)功能的影響

楊曉潔（佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 佛山528200）

急性腦梗死（ACI）是因腦動(dòng)脈阻塞后導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧，從而損傷腦部神經(jīng)及組織，具有高致殘率、高死亡率等特點(diǎn)，患者起病突然，伴有偏身感覺(jué)障礙、偏癱等臨床癥狀［1］。 現(xiàn)階段，臨床對(duì)于ACI的治療早期多采用溶栓的方式，以恢復(fù)缺血缺氧區(qū)域的血液供應(yīng)［2］。 阿替普酶為臨床常用溶解血栓、激活纖溶酶原、恢復(fù)腦部血流及缺血再灌注的藥物，能夠在短時(shí)間內(nèi)緩解病情，有助于促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸［3］。 依達(dá)拉奉右莰醇具有抑制氧化酶活性的效果，具有較好的抗氧化作用，有助于減輕血管及神經(jīng)損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)［4-5］。 鑒于此，本研究給予ACI 患者依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療，旨在探究其治療效果。 報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年1 月至12 月我院收治的150 例ACI 患者，依據(jù)治療方法不同分為溶栓組67 例和聯(lián)合組83 例。 溶栓組中男38 例、女29 例；年齡52～86（69.83±3.67）歲；發(fā)病至入院時(shí)間1～5（2.06±0.53）h；梗死部位：腦干21 例、側(cè)額頂葉17 例、內(nèi)囊29 例。 聯(lián)合組中男47 例、女36 例；年齡50～88（70.02±3.14）歲；發(fā)病至入院時(shí)間1～5（1.86±0.58）h；梗死部位：腦干26 例、側(cè)額頂葉21 例、內(nèi)囊36 例。兩組一般資料比較，無(wú)顯著差異（P＞0.05）。 具有可比性。 本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中早期血管內(nèi)介入診療指南》［6］中ACI 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者起病較急，伴有口歪眼斜、嘴角流延、半身無(wú)力等臨床癥狀，且癥狀及體征持續(xù)時(shí)間超過(guò)數(shù)小時(shí)；影像學(xué)檢查可見(jiàn)梗死病灶；存在局灶性神經(jīng)功能缺損。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；首次發(fā)病；患者家屬均對(duì)本次研究知情同意。 排除標(biāo)準(zhǔn)：既往存在顱腦手術(shù)史、創(chuàng)傷史；造血及凝血功能異常；伴有顱內(nèi)惡性腫瘤；對(duì)本研究藥物過(guò)敏；無(wú)法配合完成本次研究者。

1.4 方法 溶栓組患者給予靜脈滴注阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20160055），取0.9 mg/kg 阿替普酶溶于100 ml 0.9% NaCl 溶液中，首先推注10%該溶液，隨后采用靜脈泵注的方式注射剩余的90%藥液，且于1h 內(nèi)注射完畢。 治療后24 h 采用經(jīng)頭顱CT 掃描明確顱內(nèi)無(wú)出血后給予阿司匹林腸溶片（Bayer S.p.A，國(guó)藥準(zhǔn)字：HJ20160684）治療，2 片/次，共服用14 天。聯(lián)合組于上述治療基礎(chǔ)上聯(lián)合依達(dá)拉奉右莰醇（先聲藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20200007）治療，取30 mg 依達(dá)拉奉右莰醇與100 ml 0.9%NaCl 溶液混合后靜脈滴注治療，2 次/天，連續(xù)治療14 天。

1.5 臨床觀察指標(biāo) （1）臨床療效：患者各臨床癥狀及體征全部消失，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分下降幅度≥90%為臨床控制；各臨床癥狀及體征好轉(zhuǎn)，NIHSS 評(píng)分下降45%～89%為顯效；各臨床癥狀及體征好轉(zhuǎn)，NIHSS 評(píng)分下降18%～44%為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效。 （2）出血性轉(zhuǎn)化：根據(jù)頭顱CT 影像學(xué)表現(xiàn)做如下分型，梗死病灶邊緣出現(xiàn)點(diǎn)狀出血為HI-1 型；梗死病灶內(nèi)伴有融合性斑點(diǎn)狀出血，但無(wú)占位效應(yīng)為HI-2 型；血腫面積不超過(guò)梗死面積的30%為腦實(shí)質(zhì)血腫（PH）1 型；血腫面積超過(guò)梗死面積的30%，且伴有明顯占位為PH2 型。（3）神經(jīng)功能評(píng)分：分別于治療前及治療14 天后采用NIHSS 評(píng)分表對(duì)患者神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)行評(píng)估，共包括11 項(xiàng)內(nèi)容，滿分42 分，神經(jīng)功能恢復(fù)越好，評(píng)分越低。 （4）血清氧化應(yīng)激水平及炎癥指標(biāo)：采集患者治療前及治療14 d 后5 ml 清晨空腹靜脈血，00 r/min，離心半徑10 cm，離心時(shí)間10 min，獲得上層血清，應(yīng)用ELISA 法測(cè)定超氧化物岐化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平。 另采用免疫比濁法測(cè)定C 反應(yīng)蛋白（CRP）及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。（5）不良反應(yīng)：發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。 計(jì)量資料采用（±s）表示，行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（百分率）表示，行χ2檢驗(yàn)。 P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 聯(lián)合組治療總有效率高于溶栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組出血性轉(zhuǎn)化率比較 聯(lián)合組出血性轉(zhuǎn)化率低于溶栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表2。

表2 兩組出血性轉(zhuǎn)化率比較［n（%）］

2.3 兩組NIHSS 評(píng)分比較 治療前，兩組NIHSS 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組NIHSS 評(píng)分低于溶栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05））。 見(jiàn)表3。

2.4 兩組氧化應(yīng)激水平及炎癥因子指標(biāo)比較 治療前，兩組氧化應(yīng)激各指標(biāo)及炎癥因子各指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組SOD 高于溶栓組，MDA、CRP、MMP-9 水平均低于溶 栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見(jiàn)表4。

表3 兩組治療前后神經(jīng)功能評(píng)分比較（±s，分）

表3 兩組治療前后神經(jīng)功能評(píng)分比較（±s，分）

組別 n 治療前 治療后 t P聯(lián)合組溶栓組82.723.53.00.000 t P 14.72±2.14.80±2.0.22.81.30±0.5.69±0.73.26.000

表4 兩組氧化應(yīng)激水平及炎癥因子指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組氧化應(yīng)激水平及炎癥因子指標(biāo)比較（±s）

組別 n SOD（U/ml） MDA（mmol/L） CRP（mg/L） MMP-9（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組溶栓組87 t P 58.94±8.39.03±8.1.06.948.25±10.59.77±10.0.00.00.76±0.5.73±0.6.30.75.62±0.3.02±0.4.19.002.88±2.32.90±2.4.05.95.58±0.8.59±0.9.77.0021.58±20.422.05±20.0.14.8803.17±18.721.86±19.3.97.000

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n（%）］

3 討論

ACI 發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，動(dòng)脈粥樣硬化是ACI發(fā)病的基本病理因素，同時(shí)受到腦血管狹窄、堵塞等因素影響，使得腦組織發(fā)生缺氧、缺血性壞死，從而產(chǎn)生大量氧自由基及神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，影響腦組織功能的恢復(fù)［7-8］。 又因ACI 患者病情進(jìn)展較快，發(fā)病后若得不到及時(shí)有效的救治，可導(dǎo)致殘疾或死亡，對(duì)其生命安全及生活質(zhì)量均造成嚴(yán)重影響［9-10］。 因此，對(duì)于ACI 患者做到及時(shí)的救治對(duì)促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸等具有重要作用。

ACI 早期的治療以溶栓為主，阿替普酶為常用的血栓溶解藥物，其有效成分賴氨酸殘基可結(jié)合血栓纖維蛋白，達(dá)到激活纖溶酶原，使其成為纖溶酶后以達(dá)溶栓的目的［11］。 依達(dá)拉奉右莰醇具有氧自由基清除功能，其藥理作用在于可有效抑制膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性，大大降低血管及神經(jīng)功能的損傷［12］。另該藥還能夠在不同環(huán)境中抑制自由基活性，緩解因自由基導(dǎo)致的過(guò)氧化反應(yīng)及對(duì)其他相關(guān)組織造成的損傷，并可抑制神經(jīng)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)氧化，有助于促進(jìn)其凋亡，最終利于改善頸動(dòng)脈功能［13］。與阿替普酶聯(lián)合應(yīng)用可在短時(shí)間內(nèi)改善ACI 患者各臨床癥狀，減輕神經(jīng)損傷。 本研究結(jié)果顯示，治療總有效率聯(lián)合組為95.18%高于溶栓組的83.58%，表明兩種藥物聯(lián)合在ACI 治療中獲得較好的臨床效果，有助于改善各臨床癥狀，促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸。 ACI 患者經(jīng)靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的實(shí)質(zhì)在于血腦屏障被破壞，一旦血腦屏障滲透性增加后，便可出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化。因缺血時(shí)間發(fā)作較短，腦血管受到血腦屏障的影響被破壞，此時(shí)再灌注可導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，引發(fā)出血轉(zhuǎn)化。相關(guān)研究顯示［14］，當(dāng)腦缺血溶栓治療后發(fā)生再灌注損傷可導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，可生成大量的氧自由基及釋放炎癥介質(zhì)。又因腦部耗氧量較大，對(duì)氧需求量較高，一旦發(fā)生腦部缺血缺氧時(shí)，則會(huì)引發(fā)較大的炎癥反應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng)，故給予積極的抗炎及抗氧化治療尤為重要。本研究結(jié)果顯示，出血性轉(zhuǎn)化率聯(lián)合組為7.23%，低于溶栓組的19.40%，且治療后NIHSS 評(píng)分聯(lián)合組低于溶栓組，SOD 聯(lián)合組高于溶栓組，MDA、CRP、MMP-9 水平聯(lián)合組均低于溶栓組，不良反應(yīng)兩組對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明兩種藥物聯(lián)合治療能夠有效抑制ACI 患者炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕神經(jīng)功能損傷，安全可靠。 分析其原因可知由于依達(dá)拉奉右莰醇具有較強(qiáng)的氧自由基清除性，不僅僅可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞的過(guò)氧化，還可及時(shí)清除氧自由基，上調(diào)跨膜電位，減輕因氧自由基影響對(duì)組織細(xì)胞造成的刺激，或釋放已激活的炎癥因子，最終達(dá)到治療的目的［15］。

綜上所述，依達(dá)拉奉右莰醇聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓在ACI 患者應(yīng)用中能夠有效降低出血性轉(zhuǎn)化率，保護(hù)神經(jīng)功能，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)，安全性高，療效確切，值得推廣。