新型苯二氮 類策劃藥體內(nèi)分析研究進展

陸佳玥，嚴 慧，沈 敏

（1.華東政法大學(xué) 刑事法學(xué)院，上海 200042； 2.司法鑒定科學(xué)研究院 上海市法醫(yī)學(xué)重點實驗室上海市司法鑒定專業(yè)技術(shù)服務(wù)平臺 司法部司法鑒定重點實驗室，上海200063）

新型苯二氮 類策劃藥（designer benzodiazepines）通常是苯二氮 類藥物的結(jié)構(gòu)修飾物，藥效作用與之類似但不在管制范圍內(nèi)，不法分子以化工中間體或研究用品的名義銷售，以逃避監(jiān)管。 與苯二氮 類藥物相比，新型苯二氮 類策劃藥沒有明確的安全性數(shù)據(jù)，存在成癮性高、耐受迅速、誘導(dǎo)急性精神病等風(fēng)險。首次在網(wǎng)上銷售的新型苯二氮 類策劃藥是2012 年芬蘭海關(guān)查獲的吡唑侖（pyrazolam）。近十年來，世界范圍內(nèi)的新型苯二氮 類策劃藥濫用案例迅速增加。2019 年3 月至2020 年3 月，在加拿大魁北克省報告的新精神活性物質(zhì)（New Psychoactive Substance，NPS）案例中，94%的案例檢出了新型苯二氮 類策劃藥；截至2021 年2 月，歐洲毒品與毒癮監(jiān)測中心（European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction，EMCDDC）累計報告了31 種新型苯二氮 類策劃藥。 聯(lián)合國毒品和犯罪問題辦公室 （United Nations Office on Drugs and Crime, UNODC）發(fā)布的《NPS 威脅形勢報告·第四章》（NPS Threats Volume IV）指出，2021 年成員國上報的1 900 個NPS 案例中，69%的案例與新型苯二氮 類策劃藥有關(guān)，此類化合物應(yīng)當(dāng)成為NPS 流行趨勢的關(guān)注重點。

我國于2015 年發(fā)布了《非藥用類麻醉藥品和精神藥品列管辦法》，對116 種NPS 進行列管，其中包含芬納西泮（phenazepam）。 2020 年，瑞馬唑侖列入第二類精神藥品管理。 2021 年該目錄增補了18 種NPS，其中包括科納唑侖（clonazolam）、二氯西泮（diclazepam）、氟阿普唑侖（flualprazolam）、氟溴唑侖（flubromazolam）、依替唑侖（etizolam）。 本文通過對新型苯二氮 類策劃藥的構(gòu)效關(guān)系、體內(nèi)過程、樣品處理方法與分析方法進行綜述，為新型苯二氮類策劃藥的分析鑒定提供參考。

1 構(gòu)效關(guān)系

近年來報告的31 種新型苯二氮 類策劃藥涉及1,4-苯二氮 、三唑苯二氮 （triazolobenzodiazepines）、噻吩三唑二氮 （thienotriazolodiazepines）、噻吩二氮 （thienodiazepines）4 種結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)通式見圖1，具體結(jié)構(gòu)信息見表1。

圖1 新型苯二氮 類策劃藥結(jié)構(gòu)類型

傳統(tǒng)的苯二氮 類藥物的構(gòu)效關(guān)系在20 世紀(jì)70 年代已得到廣泛研究。 三唑苯二氮 的活性通常高于其1,4-苯二氮 類似物，例如，阿普唑侖活性高于去甲西泮，硝唑侖高于硝西泮。 針對新型苯二氮 類策劃藥構(gòu)效關(guān)系的研究較少。 WATERS等利用定量結(jié)構(gòu)-活性（QSAR）模型對22 種新型苯二氮 類策劃藥的構(gòu)效關(guān)系進行定量模擬，預(yù)測其與GABA 受體的親和力。表明，影響藥物結(jié)合力的決定性因素是兩個氫鍵受體、兩個芳香環(huán)和一個疏水基團的位置。 在22 種化合物中，受體親和力最高的是氟硝唑侖（flunitrazolam）、科納唑侖（clonazolam）、氟溴唑侖（flubromazolam），受體親和力相對較低的是cloniprazepam、吡唑侖（pyrazolam）、阿地唑侖（adinazolam），預(yù)測結(jié)果與人群中觀測到的劑量-藥效關(guān)系基本相符。

苯二氮 類藥物靶向作用于突觸后膜和突觸前膜的中央γ-氨基丁酸A 型受體 （GABA-A 受體）。藥物并不直接激活GABA-A 受體，而是作為正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑促進受體與內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）結(jié)合，增強GABA 的中樞抑制效應(yīng)。由于內(nèi)源性GABA 數(shù)量有限，苯二氮 類藥物的作用存在穩(wěn)定上限，即使高劑量下發(fā)生中毒也通常不會導(dǎo)致死亡。GABA-A 受體有16 個亞型，分布在神經(jīng)系統(tǒng)的特定區(qū)域，各苯二氮 類藥物選擇性結(jié)合不同亞型，藥效上即表現(xiàn)為不同的治療作用，包括抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛、抗驚厥等。 新型苯二氮類策劃藥的藥理機制有兩個特例：4′-氯西泮和托非索泮（tofisopam）。 4′-氯西泮是境內(nèi)列管藥物2-氯西泮的同分異構(gòu)體， 作用于外周組織中的TSPO蛋白；托非索泮屬于2,3-苯二氮 類，具有抗焦慮效果，但不與GABA-A 受體結(jié)合，而是作為磷酸二酯酶抑制劑發(fā)揮作用。

與經(jīng)典苯二氮 類藥物相比，新型苯二氮 類策劃藥的安全性未經(jīng)過臨床試驗評估，娛樂劑量下常見不良反應(yīng)為不可控的強效鎮(zhèn)靜和短暫失憶，而高劑量所致的急性中毒癥狀存在藥物差異與個體差異。例如：科納唑侖急性中毒癥狀表現(xiàn)為長時間昏迷、肌張力降低、深部肌腱反射降低，未觀察到心肺衰竭；氟溴唑侖急性中毒的初期癥狀則表現(xiàn)為躁狂和譫妄，之后發(fā)展為中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑郁和軀體強直。

2 體內(nèi)過程

新型苯二氮 類策劃藥有片劑、散劑、微丸、溶液劑和膠囊劑等劑型，可以通過口服、注射或鼻腔吸氣攝入，其代謝途徑與傳統(tǒng)苯二氮 類藥物基本相同：I 相代謝由P450 酶系介導(dǎo)，以CYP3A4 酶為主，同 時CYP3A5 酶、CYP2B6 酶、CYP2C18 酶 和CYP2C19 酶也在一定程度上參與；Ⅱ相代謝由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）和N-乙?；D(zhuǎn)移酶2 （NAT2）介導(dǎo)。 苯二氮 類典型的I 相代謝通常發(fā)生羥基化、 脫烷基化以及硝基的還原。1,4-苯二氮 的羥基化主要發(fā)生在C-3 位置，其次是C-4′位。 噻吩三唑二氮 的羥基化發(fā)生在C-4 位置、甲基的α-C 以及乙基部分。 在N-1 上帶有烷基的1,4-苯二氮 通常發(fā)生脫烷基化。位于1,4-苯二氮 C-7 位、三唑苯二氮 C-8 位的硝基被還原為胺基。 II 相代謝通常發(fā)生O-葡萄糖醛酸化、N-葡萄糖醛酸化以及胺的乙酰化。 攜帶羥基的苯二氮 或苯二氮 的羥基化代謝物在羥基部分與葡萄糖醛酸共軛，形成O-葡萄糖醛酸苷。 咪唑苯二氮 和三唑苯二氮 部分以N-葡萄糖醛酸化物的形式代謝。Ⅰ相代謝中產(chǎn)生的胺則通過NAT2 進行乙?；x。 表2 整理了已知的新型苯二氮 類策劃藥代謝物和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。

代謝物分析結(jié)果的解釋是法醫(yī)毒物鑒定工作的關(guān)鍵。 首先，一些新型苯二氮 類策劃藥同時也是現(xiàn)有苯二氮 藥物或其他新型苯二氮 類策劃藥的前體或代謝物，研究表明苯二氮 類的主要羥基化代謝物和去甲基化代謝物仍具有與GABAA受體的結(jié)合活性，葡萄糖醛酸代謝物也可能仍然保留與GABA-A 受體的親和力。 例如：二氯西泮（我國列管NPS）是勞拉西泮的前體；3-羥基芬納西泮（NPS，2015 年報告）同時是芬納西泮（我國列管NPS）、cinazepam（NPS，2019 年 報 告）的 主 要 代 謝物。 其次，活性代謝物的檢出時限通常超過母體化合物，前例中二氯西泮（NPS）的檢出時限約為4 d，而其代謝物勞拉西泮、地洛西泮、氯甲西泮在尿液中的檢出時限分別達到19、6、11 d。如果樣本采集與攝藥時間間隔較長，可能會提高攝入物質(zhì)的判定難度。

3 樣品處理

3.1 體液

血液、尿液是鑒定實踐的常規(guī)檢材。 苯二氮類藥物原體的血藥濃度通常高于尿藥濃度，其代謝物的分布則相反。 DEGREEF 等對分析新型苯二氮 類策劃藥常用的前處理方法進行比較，認為在樣品量較多（大于0.5 mL）時，固相萃取法（Solid Phase Extraction，SPE）的回收率稍優(yōu)于液-液萃取法（Liquid-Liquid Extraction，LLE），而樣品量較少時應(yīng)優(yōu)先選用LLE。 也有研究者認為尿液樣品無需進行固相萃取，這一步驟反而會增加成本、延長總分析時間，并且產(chǎn)生新的分析變量。以下為常用的體液前處理方法：

（1）蛋白質(zhì)沉淀法。 蛋白質(zhì)沉淀法簡便快速，對樣品量需求少，但是靈敏度相對較低。WATANABE對真實樣品中去甲氟西泮（norflurazepam）的代謝物進行檢測，全血所用沉淀劑為含有0.075%（體積分數(shù)，下同）甲酸的體積比為9：1 的乙腈-乙醇混合溶液。WAGMANN 等對真實尿液樣品中氯溴唑侖（clobromazolam）和溴唑侖（bromazolam）的代謝物進行檢測，SPE 處理用于分析母體化合物及其Ⅰ相代謝物，蛋白質(zhì)沉淀法用于檢測Ⅱ相代謝物。

（2）LLE。 新型苯二氮 類策劃藥親脂性強，正辛醇-水分配系數(shù)logD在1～3.25 之間，可通過LLE 處理樣品，文獻中目前常用的萃取劑有乙醚、乙酸乙酯、甲苯等。

（3）SPE。 該方法是新型苯二氮 類策劃藥尿液樣品提取濃縮的常用方法，通常采用乙酸乙酯-氫氧化銨二元溶液作為洗脫液。 該方法對樣本量需求大，通常需要0.5 mL 以上。

（4）平行人工液體膜萃取法（Parallel Artificial Liquid Membrane Extraction, PALME）。 該方法的原理是用有機支撐液膜（SLM）阻擋蛋白質(zhì)、磷脂等大分子，而目標(biāo)物則穿過SLM 從樣品溶液轉(zhuǎn)移至受體溶液中。 VARDAL 等使用該方法提取全血中新型苯二氮 類策劃藥和Z 型藥物，通過調(diào)節(jié)樣品溶液和受體溶液的pH 值，可進一步實現(xiàn)目標(biāo)物的提取和濃縮。 該方法與超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（Ultra High Performance Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry，UHPLC-MS/MS）相結(jié)合，檢出限（Limit of Detection，LOD）可降至0.1 ng·mL。

（5）填充吸附劑微萃取法（Microextraction by Packed Sorbent，MEPS）。 該方法與SPE 原理相同，但對溶劑和樣品量的需求少于SPE，且適用于多種基質(zhì)。ARES-FUENTES 等使用該方法從血漿中提取新型苯二氮 類策劃藥和Z 型藥物， 方法回收率為61%～123%，LOD 為0.5～5 ng·mL。 MEPS的方法回收率受到吸附劑類型、洗脫劑類型與體積、提取循環(huán)次數(shù)和樣品pH 值的影響， 在最佳條件下性能良好。

（6）QuEChERS 萃取法。QuEChERS（Quick, Easy,Cheap, Effective, Rugged, Safe）是近年來國際上最新發(fā)展起來的快速樣品前處理技術(shù)，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥分析、污染物分析等領(lǐng)域，近幾年逐步應(yīng)用于法醫(yī)毒物提取。 KVSANO 等開發(fā)了一種QuECh-ERS 與分散固相萃取聯(lián)用并結(jié)合氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)（Gas Chromatography Tandem Mass Spectrometry，GC-MS/MS）分析全血中63 種濫用藥物和農(nóng)藥的方法，目標(biāo)物覆蓋19 種苯二氮 類藥物。 該方法對苯二氮 類藥物的回收率為36%～110%。與傳統(tǒng)的SPE 相比，QuEChERS 的缺陷是缺乏提取選擇性，實踐中主要應(yīng)用于系統(tǒng)篩選，同時需配合高選擇性和高靈敏度的儀器分析方法。

3.2 毛發(fā)

與血液、尿液相比，毛發(fā)檢材易于采集；所采樣本儲存方便，保存時限長。 科納唑侖（clonazolam）、去甲依替唑侖（metizolam）、芬納西泮（phenazopam）、吡唑侖（pyrazolam）、氟溴唑侖（flubromazolam）、依替唑侖（etizolam）等均已確認可在毛發(fā)中檢出，能夠在pg·mg級別進行篩查。 毛發(fā)檢材的另一優(yōu)勢是檢測窗口寬泛，可在超出血液、尿液檢測窗的情況下提供單次攝藥信息。 但新型苯二氮 類策劃藥之間的代謝時限差異大，目前僅氟溴唑侖（flubromazolam）進行了毛發(fā)檢測時限實驗。 一名志愿者單次攝藥0.5 mg，2周后毛發(fā)近端0～1 cm處藥物的質(zhì)量分數(shù)為0.60 pg·mg，4周后毛發(fā)近端0～1 cm處藥物 的 質(zhì) 量 分 數(shù) 為0.44pg·mg，1～2 cm 處 藥 物 的 質(zhì)量分數(shù)為0.40 pg·mg。 毛發(fā)檢材的分析潛力尚未充分發(fā)揮。

3.3 其他生物基質(zhì)

除了尿液、血液之外，通過非侵入手段獲得的其他生物檢材可以提供藥物攝入的補充信息。例如，KINTZ 等進行志愿者實驗，收集單次攝入2 mg 短效藥物去甲依替唑侖（metizolam）后唾液、汗液、呼氣中藥物的質(zhì)量濃度數(shù)據(jù)。 唾液樣品稀釋并調(diào)節(jié)pH 后使用體積比為25：65：10 的二氯甲烷-正庚烷-異丙醇溶液提取，服藥2 h 后獲得ρ=0.77 ng·mL，8 h 后質(zhì)量濃度降至0.2 ng·mL左右，這一質(zhì)量濃度數(shù)據(jù)使其很難在常規(guī)分析中檢出。汗液樣品通過汗液貼片獲得，直接使用甲醇提取，服藥72 h 后藥物累計含量為186 ng/貼片。 汗液分析的最大缺陷是取樣時間過長，容易引起受試人群的排斥。 呼氣氣體通過甲醇吸收，攝藥后4 h 可檢測到4 pg/收集器。 由于本實驗設(shè)計強調(diào)取材方式的非侵入性， 因此沒有血藥與尿藥數(shù)據(jù)作為參照。此類檢材對新型苯二氮 類策劃藥的分析效能還在實驗探索階段，離應(yīng)用還有很遠的距離，仍需更多數(shù)據(jù)的支撐。

4 分析方法

毒物鑒定中常用的分析手段主要有免疫分析法、氣相色譜-質(zhì)譜法、液相色譜-質(zhì)譜法等，這些方法分別適用于不同條件下新型苯二氮 類策劃藥的檢測。

4.1 免疫分析法

免疫分析法快速而高效，是經(jīng)典的現(xiàn)場檢測方法，在新型苯二氮 類策劃藥的鑒定中也常用作實驗室檢測的初始篩選。 與合成大麻素類等其他NPS相比，免疫分析法在檢測新型苯二氮類策劃藥時實踐價值更高，因為這些化合物通常具有良好的交叉反應(yīng)性。 PETTERSSON 等檢測了CEDIA、EMIT II Plus、HEIA和KIMS II 這四類苯二氮 藥物篩選試劑盒對13 種新型苯二氮 類策劃藥的檢出能力，在閾值濃度內(nèi)所有化合物都發(fā)生了陽性反應(yīng)。ERDMANN 等檢測了HEIA和CEDIA兩種苯二氮 類藥物篩選試劑盒對29 種新型苯二氮 類藥物的交叉反應(yīng)性，兩者分別對19 種、22 種化合物的交叉反應(yīng)性超過100%。 為了充分利用免疫分析法的反應(yīng)性優(yōu)勢，后續(xù)銜接的色譜、質(zhì)譜方法應(yīng)有較強的確證能力，否則免疫檢測結(jié)果可能被解釋為假陽性。 免疫分析法的缺陷是檢測閾值高（300ng·mL），而某些新型苯二氮 類藥物（如氟溴唑侖）可以在血藥質(zhì)量濃度低于10 ng·mL時發(fā)揮強效，單次攝藥或少量攝藥時可能無法檢出。 此外，受限于設(shè)計原理，免疫分析法對1，4-苯二氮 類反應(yīng)性較好，而對三唑苯二氮 反應(yīng)性相對較弱。

4.2 氣相色譜-質(zhì)譜法

在新型苯二氮 類藥物的分析中，氣相色譜-質(zhì)譜法（Gas Chromatography Mass Spectrometry，GCMS）的主要用途是與液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry，LC-MS/MS）、核磁共振（Nuclear Magnetic Resonace, NMR）聯(lián)合對體外檢材進行結(jié)構(gòu)確證，較少用于常規(guī)篩選，一般不作為定量方法。 針對新型化合物體外樣品的定性分析有成熟的方法供參考，XIANG等、QIAN 等用乙酸乙酯提取樣品，氮吹干燥后以甲醇復(fù)溶進樣GC-MS，高效鑒定出了流入我國的二氯西泮（diclazepam）、氟阿普唑侖（flualprazolam）。 若使用GC-MS 對苯二氮 類藥物進行定量分析，則需要特別注意氣相色譜方法的選擇和色譜數(shù)據(jù)分析，因為苯二氮 類藥物中有些化合物受熱不穩(wěn)定，在氣相色譜中會發(fā)生不定量分解。 此外，苯二氮 類需要衍生化處理以改善色譜行為，最常使用的衍生化試劑為MTBSTFA。

4.3 液相色譜-質(zhì)譜法

法醫(yī)毒物鑒定常用的液相色譜-質(zhì)譜法（Liquid Chromatography Mass Spectrometry，LC-MS）在新型苯二氮 類策劃藥分析中同樣有廣泛應(yīng)用。 與GCMS 相比，LC-MS 的樣品提取簡便、 運行時間短、可分析的化合物范圍更廣，既可作為初始篩選技術(shù)，也能用于篩選之后的定性與定量。

LC-MS/MS主要用于低含量化合物的定量分析。 CRICHTON 等采 用LC-MS/MS 對 芬 納 西 泮（phenazepam）及其主要代謝物3-羥基芬納西泮在29例死后樣本中的組織分布和含量分布進行了定量分析，對血漿中芬納西泮的LOD 為0.3ng·mL，定量限（Limit of Quantitation，LOQ）為0.7 ng·mL，對3-羥基芬納西泮的LOD 為7 ng·mL，LOQ 為16 ng·mL。結(jié)果表明，組織/體液和股動脈血藥物濃度之間沒有直接相關(guān)性，建議采用股動脈血藥濃度解釋尸體藥物水平。 相比LC-MS/MS，液相色譜高分辨質(zhì)譜法（Liquid Chromatography High Resolution Mass Spectrometry，LC-HRMS） 具有更強的結(jié)構(gòu)確證能力，適用于新型苯二氮 類策劃藥及未知代謝物的結(jié)構(gòu)分析。 VIKINGSSON等使用液相色譜-四極桿飛行時間質(zhì)譜法（Liquid Chromatography Quadrupole Time of Flight Mass Spectrometry， LC-QTOF-MS）對比甲氯西泮（Meclonazepam）在肝微粒體、肝細胞、小鼠模型和真實尿液樣本中的代謝物，結(jié)果表明小鼠模型和肝細胞均能良好模擬人體代謝，而肝微粒體則模擬性不足。

5 案例應(yīng)用

實際案例中，藥物濫用者通常會將苯二氮 類與阿片類藥物合用以增強欣快感，或?qū)⑵渑c興奮劑合用以緩和躁狂情緒。根據(jù)UNODC 統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2021年涉及新型苯二氮 類策劃藥的報告中，68%為藥駕（DUID）案例，16%為尸檢案例，3%為急診病例；出現(xiàn)頻率最高的化合物為氟阿普唑侖（n=494）、依替唑侖（n=371）、氟溴唑侖（n=271）和科納唑侖（n=152）。 表3 總結(jié)了新型苯二氮 類策劃藥在真實案例中的檢出含量。 案例中廣泛存在多藥攝入（中毒）現(xiàn)象，要求篩選方法系統(tǒng)全面；個案含量差異較大，要求分析方法有良好的線性范圍。 由于藥物間的協(xié)同作用會加重中樞抑制，在各藥物均為低劑量攝入時也可能致死。

6 結(jié)語

新型苯二氮類策劃藥通常在毒駕和藥物輔助犯罪案件中發(fā)現(xiàn)，未知結(jié)構(gòu)的新型苯二氮類策劃藥的出現(xiàn)給法醫(yī)毒物學(xué)工作者帶來極大的挑戰(zhàn)。 除此之外，新型苯二氮類策劃藥的分析工作還面臨著代謝物結(jié)果解釋等難題，而解決問題的基礎(chǔ)是建立靈敏且可靠的分析方法。 本文通過綜述新型苯二氮類策劃藥在構(gòu)效關(guān)系、體內(nèi)過程、樣品處理方法以及分析方法上的研究進展，以期為苯二氮類新型策劃藥相關(guān)研究提供參考。

型類構(gòu)結(jié)氮二1，4-苯氮二苯，4-1氮二苯，4-1氮二苯，4-1氮二1，4-苯氮二苯，4-1氮二苯，4-1氮二苯，4-1氮二1，4-苯氮二苯，4-1氮二苯，4-1氮二苯，4-1氮二1，4-苯氮二苯，4-1氮二苯，4-1氮二苯，3-2息信構(gòu)結(jié)學(xué)化藥劃策類 氮二苯名 命IUPAC）-3- hydroxy-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-（2-chlorophenyl 7-bromo-5-diazepin-2-one）-1-me- thyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-one（4-chlorophenyl 7-chloro-5-4-[[7-bromo-5-（2-chlorophenyl）-2-oxo-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]oxy]-4-oxo-butanoicacid）-7-nitro-1,3-dihydro-2H-[1,4]（cyclopropylmethyl）-1-（2-chlorophenyl 5--benzodiazepin-2-one）-1-methyl-1,3-dihydro-2H-1,4-（2-chlorophenyl 7-chloro-5-benzodiazepin-2-one）-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one（2-fluorophenyl 7-bromo-5-）-1,3-dihy- dro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one（2-fluorophenyl 5-）-3-methyl-7-nitro-1,3-dihydro-2H-（2-chlorophenyl）-5-（3S 1,4-benzodiazepin-2-one 5-（2-chlorophenyl）-1-methyl-7-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one）-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one（2-fluorophenyl 7-chloro-5-5-（2-fluorophenyl）-3-hydroxy-7-nitro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one）-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one（2-fluorophenyl 7-chloro-5-7-bromo-5-（2-chlorophenyl）-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one）-1-methyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-one（2,6-difluorophe- nyl 7-chloro-5-7-chloro-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-thione）-5-ethyl-7,8-dimethoxy-4-methyl-5H-（3,4-dimethoxyphenyl 1-2,3-benzodiazepine型新1 認確份年2015 2016 2019 2016 2013 2013 2016 2014 2018 2016 2014 2017 2007 2017 2017 2018表 號CAS 70030-11-4 14439-61-3 172986-25-3 1998158-84-1 2894-68-0 2647-50-9 2558-30-7 58662-84-3 5527-71-9 2886-65-9 74723-10-7 2886-65-9 51753-57-2 39080-67-6 4547-02-8 22345-47-7稱名文中泮西納芬基3-羥泮西氯4′-——泮西氯二泮西溴氟泮西硝氟甲去泮西氯甲—泮西氟甲去—泮西地氟甲去泮西納芬——泮索非托物合化3-hydroxyphenazepam 4′-chlorodiazepam cinazepam cloniprazepam diclazepam flubromazepam fonazepam meclonazepam methyl clonazepam N-desalkylflurazepam ）（norflurazepam nifoxipam norfludiazepam phenazepam difludiazepam thionordazepam tofisopam號編1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

型類構(gòu)結(jié)氮二吩噻氮二唑三吩噻氮二唑三吩噻氮二唑三吩噻氮二唑三吩噻氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三氮二苯唑三名 命IUPAC 5-phenyl-1,3,6,7,8,9-hexahydro-2H-[1]benzothieno[2,3-e][1,4]diazepin-2-one 2-ethyl-9-methyl-4-phenyl-6Hthieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine）-2-ethyl-9-methyl-6H-thieno（2-chlorophenyl 4-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine）-9-me- thyl-6H-thieno[3,2-f]（2-fluorophenyl 2-chloro-4-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine）-2-ethyl-6H- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo（2-chlorophenyl 4-[4,3-a][1,4]diazepine 1-（8-chloro-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,5-a] [1,4]benzodiazepin-1-yl）-N,N-dimethylmethanamine）-5-methyl-4H- 1,2,4-triazol-4-yl]（aminomethyl[2-[3--5-chlorophenyl]phenyl-methanone 8-bromo-1-methyl-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine）-1-methyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo（2-chlorophenyl 6-[4,3-a][1,4]benzodiazepine 8-chloro-6-（2-fluorophenyl）-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine）-1-me- thyl-4H-[1,2,4]triazolo（2-fluorophenyl 8-bromo-6--[4,3-a][1,4] benzodiazepine）-1-methyl-8-nitro-4H-[1,2,4]triazolo（2-fluorophenyl 6-[4,3-a][1,4]benzodiazepine 1-methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine 8-bromo-6-（2-chlorophenyl）-1-methyl-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine）-4H-[1,2,4]triazolo（pyridin-2-yl 8-bromo-1-methyl-6-[4,3-a][1,4]benzodiazepine認確份年2019 2014 2011 2017 2015 2015 2014 2016 2015 2017 2014 2016 2015 2018 2012 號CAS稱名文中物合化29462-18-8泮西他苯bentazepam 40054-73-7—deschloroetizolam 40054-69-1侖唑替依etizolam 54123-15-8—fluclotizolam 40054-68-0—metizolam 37115-32-5侖唑地阿adinazolam 69505-70-0—’ ‘precursor alprazolam 71368-80-4侖唑溴bromazolam 33887-02-4侖唑納科clonazolam 28910-91-0侖唑普阿氟flualprazolam 612526-40-6侖唑溴氟flubromazolam 2243815-18-9 侖唑硝氟flunitrazolam 28910-99-8—nitrazolam 87213-50-1侖唑納芬phenazolam 39243-02-2侖唑吡pyrazolam 1表續(xù)號編17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

獻文考參[19][20][21][22][23][22-24][25-26][10][27]，28][2[22.29-30][31-32][20]，33]，24[16[20，34]，35-36][31，22][16[20][21][29，37][38][39]數(shù)參間時學(xué)力動代藥1～3 h期衰半除消 天6～19物謝，代右左 天4體原3.4～7.1 h期衰半除消；106.4 h期衰半除消 天28物謝，代右左 天6限時出檢體80 h期衰半除消40～144 h期衰半除消17 h期衰半除消60 h期衰半除清原物謝代的藥劃策類 氮二苯型新 2表物謝代泮西氯-4-甲去基-，羥泮西氯-4-基，羥泮西氯-4-甲去侖唑司，艾侖唑普阿-基羥，α-侖唑地阿甲去 二，N-，N侖唑地阿甲去N-物合結(jié)酸醛，葡侖唑溴-基羥，二侖唑溴-基羥，苯侖唑溴-基羥，4-侖唑溴-基羥α-物合結(jié)酸醛，葡侖唑納科基-氨酰，乙侖唑納科甲，去侖唑納科基，羥侖唑納科-基氨8-，泮西硝，氯物代取，氧物代取基羥，二物合結(jié)酸醛葡其及物代取基羥， 單物代取基氨7-泮西硝氯-基羥-3-基氨，7-泮西硝氯-基羥3-物代取基羥，二物代取基羥單 位2/6/9泮西拉，勞泮西洛，地泮西甲氯侖唑替依基羥乙，8-侖唑替依-基羥α-物合結(jié)酸醛，葡侖唑普阿-氟基羥，二侖唑普阿-氟基，4-羥侖唑普阿-氟基α-羥物合結(jié)酸醛葡其及泮西溴氟-溴去-基羥，3-泮西溴氟-溴， 去泮西溴氟-基羥3-合結(jié)酸醛，葡侖唑溴氟-基羥，二物代取基羥置位知，未侖唑溴氟-基羥，4-侖唑溴氟-基羥α-，侖唑硝-氟基羥，二侖唑硝-氟基，4-羥侖唑硝-氟基，α-羥侖唑硝-氟基8-氨侖唑硝氟-基硝，去侖唑硝氟-基氨酰乙， 8-侖唑硝氟基-羥-基氨8-泮西硝氟甲去-基，羥泮西硝氟甲去-基羥，3-泮西硝氟甲去-基氨7-泮西氯甲-基羥-基氨酰乙，7-泮西氯甲-基，羥泮西氯甲-基氨酰乙，7-泮西氯甲-基氨7-物合結(jié)酸醛，葡物代取基羥，二物代取基羥單置位知8/6/未物合結(jié)酸醛，葡物代取基羥，二物代取基羥單物合結(jié)酸醛，葡物代取基氨酰乙，7-物謝代基硝，去物代取基氨7-物代取基羥單，α/4 位物代取基8-氨物合結(jié)酸醛，葡侖唑納芬基羥，二侖唑納芬基羥，4-侖唑納芬基羥α-物合結(jié)酸醛，葡侖唑-吡基，4-羥侖唑-吡基α-羥泮索非托基甲去 位，7，3泮索非托基甲去 位，7，4泮索非托基甲去 位3/4/7/8物謝代化基氧甲置位知，未泮西納芬-基羥3-物合化泮西氯4′-侖唑地阿唑乙氯去侖唑納科Cloniprazepam Deschloroetizolam泮西氯二侖唑替依侖唑普阿氟泮西溴氟侖唑溴氟侖唑硝氟泮西硝氟甲去泮西氯甲metizolam N-desalkylflurazepam nifoxipam nitrazolam 侖唑納芬侖唑吡泮索非托泮西納芬

獻文考參[61][8][62-63][22][64][65-66][67][63, 68][66, 69][10, 70-71][72-73][66, 74-75][74-77][78][65][79][9][65, 69][80][81][82-84][66, 85-87][59, 88-90]質(zhì)基他其-1；·mg：0.107 ng發(fā)頭-1·mL：33 ng液體璃玻圍范質(zhì)基液尿-1 82.1 ng·mL -1·mL 8～100 ng-1·mL 3～72.1 ng-1 105 ng·mL -1·mL 500 ng度濃量質(zhì)出檢的中例案實真在藥劃策類 氮二苯型新 3表）漿、血清血（含質(zhì)基液血-1 18 ng·mL）-1（12 h·mL）、9 ng-1（8 h·mL）、15 ng-1（4 h·mL 77 ng-1·mL 6～10.2 ng -1·mL 11 ng-1·mL 3.5 ng-1·mL 5.1～61 ng -1 70 ng·mL-1 103～281 ng·mL -1·mL 40～330 ng-1·mL）15～2 820 ng血-1；（心·mL）1～770 ng周（外-1·mL 8～14.6 ng-1·mL 4.4～68 ng-1·mL 2.1～68 ng-1·mL 411 ng-1·mL 600 ng-1·mL 830 ng-1 59 ng·mL-1·mL 0.48～100 ng -1·mL 1～70 ng-1·mL）28 ng血-1；（心·mL）28 ng周（外-1·mL 490～1 200 ng-1·mL 12～3 200 ng-1 10～2 520 ng·mL齡年24 26 26-34 31 30 18～52 28 31～34 20～42 28～59 16～18 20～51 21～57 25 37 24 27 17～35 33～49 27 26～42 18～50 26～46型類例檢尸診急檢尸診急駕藥檢尸診急駕藥檢尸診急駕藥檢尸診急駕藥檢尸診急駕藥檢尸檢尸診急駕藥檢尸案物合化adinazolam Onaclzolam deschloroetizolam Diclazepam Etizolam Flualprazolam flubromazepam Flubromazolam pyrazolam Phenazepam