血清ICAM-1、IFN-γ水平與老年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的相關(guān)性*

馬 駿，黃俊敏，羅運(yùn)生，李 威，王韋吉

柳州市人民醫(yī)院胃腸外科，廣西柳州 545000

肝臟是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的常見部位，多數(shù)結(jié)直腸癌患者在確診時已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，即結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CRLM)[1]。CRLM患者病死率較高，目前化療+靶向+手術(shù)的綜合療法是治療CRLM的有效手段，可提高患者的生存時間[2]。但研究發(fā)現(xiàn)，盡管CRLM患者綜合治療后可在一定程度上提高生存質(zhì)量，但往往伴隨預(yù)后不良風(fēng)險，病死率仍處于較高水平[3]。因此，尋求可早期評估、預(yù)測CRLM患者預(yù)后不良風(fēng)險的指標(biāo)至關(guān)重要。癌胚抗原(CEA)是既往用來評估消化道惡性腫瘤患者預(yù)后的重要標(biāo)志物，研究顯示，入院時血清CEA過表達(dá)可作為消化道惡性腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移預(yù)測指標(biāo)，與患者預(yù)后有關(guān)[4]。目前關(guān)于CEA與CRLM預(yù)后關(guān)系的研究較多，且CEA容易受炎癥等相關(guān)因素影響，穩(wěn)定性欠佳，故本研究未將CEA作為主要指標(biāo)分析。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜過程，黏附分子起到重要作用，細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)屬于免疫球蛋白家族，參與機(jī)體免疫及炎癥反應(yīng)過程，有研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1與多種腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移及預(yù)后有關(guān)[5]。干擾素-γ(IFN-γ)是可改善細(xì)胞免疫功能的因子，在腫瘤發(fā)生、抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮重要作用[6]。CRLM發(fā)生及發(fā)展與免疫功能紊亂存在密切聯(lián)系，推測血清ICAM-1、IFN-γ可能與CRLM患者預(yù)后有關(guān)，目前關(guān)于此類的研究較少，故本研究主要探討血清ICAM-1、IFN-γ水平在老年CRLM患者中的變化，并分析二者與患者預(yù)后的關(guān)系。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為回顧性分析，設(shè)計基線資料填寫表，仔細(xì)翻閱并記錄患者入院時初始狀況及本次研究所需基線資料，收集2015年3月至2018年3月本院收治的完成綜合治療及隨訪的老年CRLM患者病歷資料，主要包括患者一般資料(性別、年齡、原發(fā)灶部位、肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)及轉(zhuǎn)移灶最大徑)及主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血清ICAM-1、IFN-γ、CEA)檢測結(jié)果。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入研究84例，其中男48例，女36例；年齡60～75歲，平均(66.53±2.14)歲；原發(fā)灶位于結(jié)腸46例，直腸38例；原發(fā)癌TNM分期[7]為Ⅳ期，肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)1～2個42例，>2個42例；轉(zhuǎn)移灶最大徑<5 cm 54例，≥5 cm 30例。

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)CRLM診斷符合中國《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》[8]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)內(nèi)鏡檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理學(xué)檢查確診，確診時腫瘤均為初始不可切除，經(jīng)全身治療后轉(zhuǎn)為可切除；(2)患者年齡≥60歲；(3)患者均在本院接受化療+靶向+手術(shù)的綜合治療，且術(shù)后獲得隨訪結(jié)果；(4)患者病歷資料完整，主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均已檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并肺癌、胃癌等其他惡性腫瘤者；(2)合并腎衰竭、心肌梗死等重要臟器疾病者；(3)既往接受過其他抗腫瘤治療者；(4)伴凝血功能障礙者；(5)伴免疫系統(tǒng)疾病者；(6)伴血液系統(tǒng)疾病者；(7)術(shù)后轉(zhuǎn)院，未能完成隨訪者。

1.3方法

1.3.1綜合治療方法 CRLM綜合治療參照《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療，患者均在醫(yī)院接受全身治療，即化療[奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFOX)、伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶(FOLFIRI)]+靶向治療(西妥昔單抗或貝伐珠單抗)，轉(zhuǎn)為可切除腫瘤后，進(jìn)行同步或分階段切除原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后仍選擇術(shù)前的化療方案作為輔助治療手段。

1.3.2主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測 采集患者入院次日清晨空腹外周靜脈血4～5 mL，使用常州普天儀器有限公司提供的TGL-40B型離心機(jī)，以3 000 r/min轉(zhuǎn)速，10 cm離心半徑，離心10～15 min，采集上層血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定入院時血清ICAM-1、IFN-γ、CEA水平，試劑盒均購自北京江萊生物科技有限公司，所有操作嚴(yán)格遵照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.3隨訪、預(yù)后評估及分組方法 患者每半年隨訪1次，隨訪方式以電話回訪、門診復(fù)查為主，隨訪時間為3年(36個月)，隨訪時間截至2021年3月，隨訪內(nèi)容主要是患者生存情況、術(shù)后飲食情況等。以隨訪期間患者病死為終點(diǎn)事件，記錄患者生存、病死情況，將隨訪期間病死患者納入預(yù)后不良組，存活患者納入預(yù)后良好組。

2 結(jié) 果

2.1老年CRLM患者預(yù)后情況 隨訪3年，根據(jù)患者病死、生存情況，將其分為預(yù)后不良組35例(41.67%)，預(yù)后良好組49例(58.33%)。

2.2兩組患者基線資料及主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 預(yù)后不良組患者血清CEA、ICAM-1水平高于預(yù)后良好組，血清IFN-γ水平低于預(yù)后良好組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組其他基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線資料、主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與老年CRLM患者預(yù)后關(guān)系的Cox比例風(fēng)險回歸模型分析 將老年CRLM患者預(yù)后情況作為狀態(tài)變量(1=病死，0=存活)，將血清CEA、ICAM-1、IFN-γ水平作為自變量，建立Cox比例風(fēng)險回歸模型，分析結(jié)果顯示，血清ICAM-1水平升高、IFN-γ水平降低是老年CRLM患者預(yù)后不良的風(fēng)險因素(P<0.05)。見表2。

表2 主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與老年CRLM患者預(yù)后關(guān)系的Cox比例風(fēng)險回歸模型分析

2.4血清ICAM-1、IFN-γ單獨(dú)及聯(lián)合檢測對老年CRLM患者預(yù)后不良的預(yù)測價值 將老年CRLM患者預(yù)后情況作為狀態(tài)變量(1=病死，0=存活)，并將血清ICAM-1、IFN-γ水平作為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線(圖1)，結(jié)果顯示，血清ICAM-1、IFN-γ單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測老年CRLM患者預(yù)后不良的AUC分別為0.869、0.885、0.946，均有一定預(yù)測價值，當(dāng)ICAM-1、IFN-γ的cut-off值分別取373.423 μg/L、61.121 pg/mL時，能夠獲得最佳預(yù)測價值。見表3。

表3 血清ICAM-1、IFN-γ單獨(dú)及聯(lián)合檢測對老年CRLM患者預(yù)后不良的預(yù)測價值

圖1 血清ICAM-1、IFN-γ單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測老年CRLM患者預(yù)后不良的ROC曲線

2.5血清ICAM-1水平IFN-γ的相關(guān)性分析 雙變量Spearman直線相關(guān)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，血清ICAM-1水平與IFN-γ呈負(fù)相關(guān)(r=-0.454，P<0.05)。見圖2。

圖2 血清ICAM-1水平與IFN-γ間關(guān)系散點(diǎn)圖

3 討 論

肝臟是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移最重要的靶器官，肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者病死的重要因素。綜合療法是治療CRLM的主要手段，可延長患者生存時間，但患者病死率仍較高，預(yù)后也不佳[9]。閆曉巒等[10]研究結(jié)果顯示，CRLM患者治療后3年病死率為42.7%。本研究中84例老年CRLM患者隨訪3年內(nèi)病死35例，病死率為41.67%，與上述研究結(jié)果相似。尋求有效指標(biāo)早期預(yù)測CRLM患者預(yù)后不良風(fēng)險十分必要。

CEA常被臨床用于消化道惡性腫瘤檢測中，研究顯示，血清CEA過表達(dá)常提示結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良，在CRLM預(yù)后判斷中也具有重要意義[11-12]。但部分良性疾病患者血清CEA水平亦可顯著升高，如良性肝病、胰腺炎等。可見，血清CEA評估CRLM預(yù)后特異性不高。本研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良組患者血清CEA水平高于預(yù)后良好組(P<0.05)，但經(jīng)Cox比例風(fēng)險回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，血清CEA過表達(dá)與CRLM治療預(yù)后無明顯關(guān)系。這可能與CEA穩(wěn)定性欠佳有關(guān)，具體結(jié)論還需今后進(jìn)一步證實(shí)。

ICAM-1是免疫球蛋白超家族的黏附分子，廣泛表達(dá)于單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞表面，主要作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附，且在細(xì)胞生長、免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮重要作用[13-14]。ICAM-1與惡性黑色素瘤、乳腺癌、消化道腫瘤等多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。癌細(xì)胞浸潤及轉(zhuǎn)移早期，局部淋巴細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素等多種炎癥因子，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面ICAM-1高表達(dá)[15]。細(xì)胞黏附是腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)鍵環(huán)節(jié)，ICAM-1通過參與細(xì)胞黏附、對腫瘤細(xì)胞免疫殺傷過程，影響腫瘤侵襲，影響預(yù)后[16]。吳勇等[17]研究報道，ICAM-1在結(jié)直腸癌外周血中過表達(dá)，隨著腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)展而增高，與腫瘤進(jìn)展、預(yù)后有關(guān)。故推測血清ICAM-1可能與CRLM患者預(yù)后有關(guān)。IFN-γ主要由輔助性T細(xì)胞1分泌，其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是細(xì)胞免疫關(guān)鍵參與者，在腫瘤發(fā)生、抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮重要作用[18]。方賢磊等[19]報道，IFN-γ在結(jié)直腸癌患者中表達(dá)顯著降低，并與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，加之免疫反應(yīng)與CRLM發(fā)生有關(guān)，推測血清IFN-γ水平可能與CRLM患者預(yù)后存在聯(lián)系。

本研究結(jié)果顯示：預(yù)后不良組患者血清ICAM-1水平高于預(yù)后良好組(P<0.05)，而血清IFN-γ水平低于預(yù)后良好組(P<0.05)；Cox比例風(fēng)險回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，血清ICAM-1水平升高、IFN-γ水平降低是CRLM患者治療后預(yù)后不良的風(fēng)險因子(HR=1.055、0.828,P<0.05)，推測血清ICAM-1、IFN-γ可能與CRLM患者治療預(yù)后不良有關(guān)。分析其原因可能為，IFN-γ具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)功能，可增強(qiáng)抗原遞呈細(xì)胞功能，低水平的IFN-γ可在一定程度上降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)mRNA表達(dá)，致使基因翻譯轉(zhuǎn)錄效率降低，腫瘤相關(guān)抗原表達(dá)下降，機(jī)體對腫瘤細(xì)胞免疫識別殺傷作用減弱，在一定程度上促進(jìn)了腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤，從而導(dǎo)致不良預(yù)后[20]。ICAM-1表達(dá)增強(qiáng)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互黏附，使得腫瘤細(xì)胞通過血行及淋巴管轉(zhuǎn)移，滲透到血管外，累及臨近組織，進(jìn)一步擴(kuò)散到其他部位，導(dǎo)致不良預(yù)后[21]。

進(jìn)一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)血清ICAM-1、IFN-γ單獨(dú)及聯(lián)合檢測對老年CRLM患者預(yù)后不良均有一定預(yù)測價值，以二者聯(lián)合檢測的預(yù)測價值更高，當(dāng)二者cut-off值分別取373.423 μg/L、61.121 pg/mL時，可獲得最佳預(yù)測價值。建議今后臨床可早期監(jiān)測老年CRLM患者血清ICAM-1、IFN-γ水平，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)積極采取干預(yù)措施，如提高免疫系統(tǒng)功能，以降低患者病死風(fēng)險，改善預(yù)后。進(jìn)一步觀察血清ICAM-1、IFN-γ水平之間關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者呈負(fù)相關(guān)(r=-0.454，P<0.05)，說明ICAM-1、IFN-γ可能相互作用，共同促進(jìn)CRLM進(jìn)展，但二者具體作用機(jī)制尚未明確，結(jié)論還需證實(shí)。

綜上所述，血清ICAM-1過表達(dá)、IFN-γ低表達(dá)與老年CRLM患者預(yù)后不良有關(guān)，未來可通過早期監(jiān)測血清ICAM-1、IFN-γ水平預(yù)測老年CRLM患者預(yù)后不良風(fēng)險。