藥物臨床試驗(yàn)受試者保護(hù)途徑研究

黃葉青

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建 福州 350005)

目前，受醫(yī)藥企業(yè)的委托，許多醫(yī)院對(duì)某些患者進(jìn)行新型藥物臨床試驗(yàn)。但在試驗(yàn)過(guò)程中，申辦方或者研究者有可能為了避免麻煩和糾紛，存在誘導(dǎo)或誤導(dǎo)受試者、未使受試者完全知情同意及低估試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)等情況[1]。為了保護(hù)受試者的安全和切身權(quán)益，我國(guó)出臺(tái)了《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》和《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)GCP)，旨在從規(guī)范準(zhǔn)則上加強(qiáng)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)受試者的保護(hù)。

1 藥物臨床試驗(yàn)審查中存在的問(wèn)題

1.1 倫理審查委員會(huì)獨(dú)立性與業(yè)務(wù)素養(yǎng)不足

大部分有資質(zhì)從事藥物臨床試驗(yàn)的醫(yī)院都設(shè)有倫理審查委員會(huì)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)委員會(huì))，由1名醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)班子成員擔(dān)任會(huì)長(zhǎng)，委員由其他若干班子成員及數(shù)名從事臨床工作的醫(yī)師構(gòu)成。有些藥物臨床試驗(yàn)由臨床醫(yī)師與申辦方共同發(fā)起，該醫(yī)師在倫理審查中的獨(dú)立性難以保持。

委員會(huì)下設(shè)倫理審查委員會(huì)辦公室(以下簡(jiǎn)稱(chēng)辦公室)，負(fù)責(zé)倫理審查的日常工作。委員會(huì)中的領(lǐng)導(dǎo)班子成員大多公務(wù)繁忙、醫(yī)師臨床業(yè)務(wù)繁多，因此，倫理審查的大部分日常工作便由辦公室人員完成。所以，倫理審查的工作效果往往在很大程度上取決于辦公室人員的專(zhuān)業(yè)能力與職業(yè)素養(yǎng)。而藥物臨床試驗(yàn)日益增多，以及申辦方支付的倫理審查評(píng)審費(fèi)等原因很可能使倫理審查趨于形式化。通常情況下，醫(yī)院配置的辦公室人員素質(zhì)和權(quán)力有限，在發(fā)生不良事件時(shí)，辦公室人員基本上沒(méi)有權(quán)力暫停試驗(yàn)并及時(shí)安排救治，而需要上報(bào)委員會(huì)審議決策，委員會(huì)的召開(kāi)一般是定期或需要籌備組織，往往耗時(shí)較長(zhǎng)，使不良事件不能得到及時(shí)有效處理。在這些情況下,受試者的安全和權(quán)益難以得到保障。

1.2 受試者知情同意不充分

目前，絕大部分的藥物臨床試驗(yàn)都是針對(duì)醫(yī)院住院患者進(jìn)行，有些是神志不清、昏迷以及休克的患者[2]，甚至是一些尚無(wú)健全認(rèn)知能力的嬰幼兒。另外一部分是醫(yī)院的門(mén)診患者，有的是在已經(jīng)用藥或進(jìn)行了其他檢查后，在其精神不清醒狀態(tài)下被告知。還有一些藥物臨床試驗(yàn)的階段性成效需要進(jìn)行損傷性(如穿刺檢查等)或者放射性(如介入、CT等)檢查[3]，這些情況經(jīng)常在試驗(yàn)前并未向受試者告知。

1.3 嚴(yán)重不良事件審查力度不夠

在藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中，無(wú)法完全避開(kāi)不良事件的發(fā)生。但大部分醫(yī)院沒(méi)有建立尋找導(dǎo)致不良事件起因的機(jī)制，有些具備審查機(jī)制的醫(yī)院卻缺乏執(zhí)行力度。委員會(huì)及辦公室也沒(méi)有幫助受試者找到原因,甚至有些醫(yī)院根本不具備內(nèi)設(shè)委員會(huì)的條件。

1.4 傳統(tǒng)倫理審查工作效率低下

近年來(lái)，藥物臨床試驗(yàn)井噴式地增長(zhǎng)，傳統(tǒng)的紙質(zhì)、線下辦公模式已經(jīng)不能滿足藥物臨床試驗(yàn)發(fā)展的需要。委員會(huì)成員大多繁忙，因此需要辦公室人員花費(fèi)大量的協(xié)調(diào)成本，委員會(huì)會(huì)議方可召開(kāi)。同時(shí)，倫理審查、試驗(yàn)過(guò)程記錄均需進(jìn)行歸檔，而傳統(tǒng)的紙質(zhì)檔案會(huì)增加辦公室人員整理成本，影響工作效率和效果。

1.5 社會(huì)招募缺乏監(jiān)管

除了對(duì)在院患者進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)，近幾年還出現(xiàn)了申辦方通過(guò)網(wǎng)絡(luò)招募受試者的形式。網(wǎng)絡(luò)招募面向更廣大的受眾群體，最常見(jiàn)的網(wǎng)絡(luò)招募形式是將招募信息掛在醫(yī)院的官方網(wǎng)站(微信公眾號(hào)等)，患者進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)預(yù)約掛號(hào)時(shí)，便可看到招募信息。在此類(lèi)招募信息中，申辦方往往會(huì)夸大試驗(yàn)藥物帶來(lái)的好處，加上信息是掛靠在醫(yī)院官方的平臺(tái)上，極其容易對(duì)公眾造成誤導(dǎo)。有些申辦方甚至越過(guò)醫(yī)院，自行在各類(lèi)網(wǎng)站上招募受試者，有些通過(guò)微信公眾號(hào)發(fā)布文章進(jìn)行宣傳，由于標(biāo)題具有誤導(dǎo)性，使該招募文章常常被大眾轉(zhuǎn)載轉(zhuǎn)發(fā)，傳播速度非常之快，卻沒(méi)有經(jīng)過(guò)相關(guān)專(zhuān)業(yè)的倫理審查，這顯然不符合GCP的要求，存在較大的風(fēng)險(xiǎn)。

2 加強(qiáng)受試者保護(hù)的對(duì)策建議

2.1 強(qiáng)化委員會(huì)的獨(dú)立地位與業(yè)務(wù)素養(yǎng)

委員會(huì)作為審查與監(jiān)督藥物臨床試驗(yàn)的重要內(nèi)設(shè)職能部門(mén)，其獨(dú)立性與業(yè)務(wù)素養(yǎng)對(duì)保護(hù)受試者的安全和權(quán)益發(fā)揮著十分重要的作用。目前醫(yī)院的委員會(huì)部分成員是由臨床醫(yī)師構(gòu)成，而這些醫(yī)師也可能是某項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)的研究者，在這項(xiàng)試驗(yàn)的倫理審查中，該醫(yī)師就應(yīng)當(dāng)遵循回避原則，不參與此項(xiàng)目的審查，保持審查的獨(dú)立性。

目前的倫理審查費(fèi)大多是由申辦方支付，在一定程度上也會(huì)影響審查的客觀性。若委員會(huì)中有上級(jí)主管部門(mén)(如醫(yī)管委、衛(wèi)健委等)派駐的委員，或有委員是從專(zhuān)家?guī)熘信R時(shí)抽調(diào)參與本次的倫理審查會(huì)議，也會(huì)從一定程度上加強(qiáng)委員會(huì)的獨(dú)立性。

倫理審查工作專(zhuān)業(yè)性較強(qiáng)，除了應(yīng)有具備必要醫(yī)學(xué)知識(shí)的醫(yī)師參加，各委員會(huì)成員均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行CGP和必要的責(zé)任意識(shí)培訓(xùn)。受試者或其監(jiān)護(hù)人員也應(yīng)當(dāng)參與倫理審查的討論，這樣受試者會(huì)更加清晰地了解試驗(yàn)過(guò)程和風(fēng)險(xiǎn)，從而更好地維護(hù)自身權(quán)益。

試驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)賦予辦公室審查與追蹤試驗(yàn)過(guò)程的權(quán)力與責(zé)任。在發(fā)現(xiàn)研究者未按照GCP等相關(guān)法律法規(guī)或試驗(yàn)方案實(shí)施試驗(yàn)，因而給受試者的安全和權(quán)益帶來(lái)?yè)p害，或者在出現(xiàn)了預(yù)期之外的事件而影響受試者的安全和權(quán)益時(shí)，辦公室有權(quán)暫停試驗(yàn)，在上報(bào)委員會(huì)通過(guò)后中止試驗(yàn)，并要求研究者及時(shí)實(shí)施救助，申辦方提供相應(yīng)賠償。

一些藥物臨床試驗(yàn)周期持續(xù)較長(zhǎng)，有的需要幾年甚至十年的試驗(yàn)期間，這更需要委員會(huì)介入，定期對(duì)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與受試者情況等方面進(jìn)行評(píng)估考量，判斷試驗(yàn)是否在既定的方案計(jì)劃下正常進(jìn)行，繼續(xù)進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)情況，是否可以繼續(xù)進(jìn)行。

2.2 受試者真正知情同意

由于參與藥物臨床試驗(yàn)的受試者大多是沒(méi)有醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)背景的社會(huì)民眾，所以知情同意書(shū)應(yīng)當(dāng)盡量避免使用專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)，而應(yīng)該使用淺顯易懂的白話文本，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)闡述，不得使用一些模棱兩可的字眼誤導(dǎo)受試者。知情同意的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括向受試者闡明藥物試驗(yàn)的過(guò)程以及試驗(yàn)潛在的所有風(fēng)險(xiǎn)。知情同意書(shū)中還應(yīng)當(dāng)說(shuō)明有關(guān)于受試者補(bǔ)償?shù)男畔?，包括受試者參加藥物臨床試驗(yàn)可獲得的補(bǔ)償(如受試者交通補(bǔ)貼、采血補(bǔ)助及營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)貼等)、獲取補(bǔ)償?shù)姆绞健⒀a(bǔ)償?shù)臄?shù)額和補(bǔ)償支付的方式[2]，以及受試者在發(fā)生了藥物試驗(yàn)相關(guān)損害時(shí)，可以獲得的賠償或者治療方案。知情同意的形式應(yīng)當(dāng)以研究者與受試者談話為主，同時(shí)形成知情同意過(guò)程記錄，并且在談話結(jié)束、受試者完全了解藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)后簽字確認(rèn)。

2.3 加強(qiáng)不良事件審查力度

醫(yī)院應(yīng)當(dāng)在辦公室中設(shè)置若干名不良事件管理員，負(fù)責(zé)跟蹤、監(jiān)督和報(bào)告不良事件的處理情況。在不良事件發(fā)生時(shí)，醫(yī)院應(yīng)該立即對(duì)患者實(shí)施救治。住院受試者由相應(yīng)的住院醫(yī)師負(fù)責(zé)救治，門(mén)診受試者由首診急診醫(yī)生進(jìn)行救治，不良事件管理員立即通知臨床試驗(yàn)的研究者和申辦方[4]，及時(shí)上報(bào)委員會(huì)和辦公室等相關(guān)管理部門(mén)。另外，醫(yī)院應(yīng)該從制度層面規(guī)范對(duì)不良事件的審查，出臺(tái)相應(yīng)的制度流程，對(duì)不良事件調(diào)查結(jié)果進(jìn)行相應(yīng)的處理，嚴(yán)重者，則移交相關(guān)司法機(jī)關(guān)處理。

2.4 加強(qiáng)信息化平臺(tái)建設(shè)

通過(guò)應(yīng)用信息化平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了受試者、申辦方、研究者及倫理委員會(huì)成員與辦公室人員等信息高效交互。倫理審查會(huì)議召開(kāi)前，申辦方、研究者等各方在平臺(tái)召開(kāi)線上會(huì)議確定試驗(yàn)方案后，平臺(tái)將方案推送給委員會(huì)成員審閱。全體委員審閱通過(guò)后召開(kāi)倫理審查會(huì)，會(huì)議通過(guò)CA電子簽名[5]形式留痕，會(huì)議紀(jì)要通過(guò)電子形式歸檔，方便隨時(shí)調(diào)閱。信息化流程節(jié)約了各方線下溝通協(xié)調(diào)的成本，會(huì)議的召開(kāi)也不受時(shí)間和空間的限制，盡可能實(shí)現(xiàn)按期舉行，為藥物臨床試驗(yàn)的推進(jìn)節(jié)約了寶貴時(shí)間。

倫理審查通過(guò)后，研究者通過(guò)信息化平臺(tái)將相關(guān)知情同意書(shū)發(fā)送給準(zhǔn)入組的受試者，待受試者對(duì)試驗(yàn)的過(guò)程、風(fēng)險(xiǎn)了解后，與研究者的溝通便主要以答疑的形式進(jìn)行，并通過(guò)信息化平臺(tái)對(duì)告知的過(guò)程進(jìn)行記錄存檔，減少溝通時(shí)間，提高溝通效率和效果。

在試驗(yàn)過(guò)程中，研究者將試驗(yàn)過(guò)程記錄上傳至平臺(tái)，降低了紙質(zhì)材料丟失的風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)時(shí)存檔也省去了后期整理的繁瑣工作。此外，委員會(huì)等監(jiān)管方也可以通過(guò)平臺(tái)對(duì)試驗(yàn)過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)督和追蹤，快速發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)中出現(xiàn)的問(wèn)題，及時(shí)要求整改，加強(qiáng)對(duì)試驗(yàn)過(guò)程的監(jiān)管，控制試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 加強(qiáng)法律法規(guī)的監(jiān)管力度，增強(qiáng)對(duì)公眾的宣傳教育

由于公開(kāi)招募受試者的形式愈發(fā)復(fù)雜多樣，承載信息的各平臺(tái)有責(zé)任對(duì)招募信息的內(nèi)容進(jìn)行嚴(yán)格地審核，確保對(duì)公眾負(fù)責(zé)。另外，需要加強(qiáng)相關(guān)立法保護(hù)，在GCP的基礎(chǔ)上增加一些強(qiáng)制性的法律法規(guī)，賦予相關(guān)政府職能部門(mén)或區(qū)域倫理委員會(huì)等對(duì)網(wǎng)絡(luò)招募進(jìn)行嚴(yán)格審查的職責(zé)，切實(shí)將保護(hù)人的生命倫理問(wèn)題納入法律監(jiān)管的范圍。

目前多數(shù)藥物臨床試驗(yàn)均在醫(yī)院開(kāi)展，因此醫(yī)院對(duì)于受試者入院宣教起到首要作用。醫(yī)院作為國(guó)家公益性質(zhì)的事業(yè)單位，理應(yīng)承擔(dān)起對(duì)公眾的宣傳教育義務(wù)，對(duì)入院患者進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)的有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)及如何保護(hù)自身安全和權(quán)益開(kāi)展宣傳教育。

此外，還應(yīng)該發(fā)揮主流媒體的作用，增加科普藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)刊物和文章，特別是具有普遍教育指導(dǎo)意義文章的發(fā)表，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)科普教育。尤其對(duì)網(wǎng)絡(luò)招募受試者等文章需要嚴(yán)格審核，甚至提交政府有關(guān)監(jiān)管部門(mén)審查通過(guò)后再予以發(fā)表，避免對(duì)公眾造成誤導(dǎo)。

3 結(jié)束語(yǔ)

藥物臨床試驗(yàn)促進(jìn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，但也帶來(lái)了一系列問(wèn)題，尤其是對(duì)受試者的保護(hù)問(wèn)題，加強(qiáng)對(duì)受試者安全和權(quán)益的保護(hù)不容忽視。本文提出以下建議：充分發(fā)揮倫理委員會(huì)作用，做好各類(lèi)倫理審查工作，在試驗(yàn)過(guò)程中追蹤審查，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)有效解決，對(duì)申辦方和研究者提出行之有效的建議和措施，從而保護(hù)受試者的安全和權(quán)益；真正做到受試者知情同意，讓受試者了解與自己切身利益有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)事項(xiàng)，從而更好地維護(hù)自身權(quán)益；充分利用信息化方式，提高申辦方、研究者及倫理委員會(huì)工作效率和效果；加強(qiáng)立法監(jiān)管和擴(kuò)大主流媒體宣傳等方法，促使倫理審查工作不斷完善，從而最大限度地保護(hù)受試者的安全和權(quán)益。