加味桃核承氣湯治療2型糖尿病血瘀脈絡(luò)證療效及對血管內(nèi)皮功能、血清炎癥因子的影響*

王 祺，蔣 磊

安徽省第二人民醫(yī)院，安徽 合肥 230041

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是指因胰島素分泌不足或（和）胰島素應(yīng)用障礙導(dǎo)致的一種以慢性高血糖為主要標(biāo)志的代謝性疾病，其中2型糖尿病（type 2 diabetic mellitus，T2DM）占95%左右［1］。國際糖尿病聯(lián)盟（The International Diabetes Federation，IDF）最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球成年人患病率為9.3%左右，我國DM患者人數(shù)位居世界首位，約1.14億人［2］。研究表明［3］，長期T2DM會造成神經(jīng)、腎、眼以及心血管等臟器功能損害，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，已成為全球公共衛(wèi)生問題關(guān)注的焦點?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對T2DM的發(fā)病機制有一定了解，但尚未形成統(tǒng)一且高效的綜合性治療方案，當(dāng)前仍以控制病情發(fā)展為主，雖然可適當(dāng)改善臨床癥狀，但僅對某個單致病靶點實施治療或預(yù)防，不足以對其病理發(fā)展產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)或阻斷效果，且副作用較多，易耐藥［4-5］。

中醫(yī)藥能夠發(fā)揮多靶點、多層次及雙向調(diào)節(jié)等綜合作用，具有多樣性和整體性，能切合DM發(fā)病機制，擁有廣闊的治療前景［6］。DM屬中醫(yī)“消渴”“消癉”等范疇，熊曼琪教授認(rèn)為其病機多為氣陰兩虛、瘀熱互結(jié)，據(jù)此病機，在桃核承氣湯的基礎(chǔ)上創(chuàng)制加味桃核承氣湯，主治下焦蓄血證，具有益氣養(yǎng)陰、逐瘀瀉熱等功效，臨床治療DM取得了良好療效［7-8］。實驗發(fā)現(xiàn)［9-10］，加味桃核承氣湯可降低大鼠空腹血糖濃度，具有抑制胰高血糖素，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素以及刺激肝糖原快速合成等作用，另外，還能有效改善血管內(nèi)皮功能，保護(hù)DM大鼠心肌細(xì)胞，防治DM大血管病變等，同時，對DM腎病、抗DM大鼠的肝脂氧化具有改善作用。因此本研究選用加味桃核承氣湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療血瘀脈絡(luò)證T2DM，探討其臨床療效及其對血管內(nèi)皮功能及血清炎癥因子水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2018年4月至2019年3月在安徽省第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM血瘀脈絡(luò)證患者124例采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組各62例。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］?？崭寡牵╢asting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥7.0 mmol/L；或餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 h PG）≥11.1 mmol/L；或隨機血糖≥11.1 mmol/L。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《糖尿病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于DM制定標(biāo)準(zhǔn)［12］，中醫(yī)辨證為血瘀脈絡(luò)。主癥：胸痛，背痛，腰痛，脅痛，或為刺痛，肢體麻木，疼痛夜甚；次癥：面部瘀斑，口唇紫暗，肌膚甲錯，心煩失眠，健忘心悸；舌脈：舌質(zhì)暗，舌下脈絡(luò)青紫迂曲，脈弦，或沉而澀。主癥必備聯(lián)合2項以上次癥，參考舌、脈即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）T2DM病史≥3年；3）在本院糖尿病慢性管理門診就診≥3次，愿意接受門診隨訪≥24周；4）年齡≥18歲，性別不限；5）糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbAlc）≥7.5%；6）能配合服用中藥湯劑。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)1）智力低下或精神疾病者；2）妊娠或哺育期女性；3）對本研究治療藥物過敏者或不能耐受或有用藥禁忌者；4）近60天內(nèi)存在T2DM急性并發(fā)癥發(fā)生者；5）1型糖尿病者；6）近30天內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重低血糖者；7）存在嚴(yán)重心腦腎肺肝等功能損害或惡性腫瘤疾病者；8）臨床資料不全者。

1.5 治療方法

1.5.1 常規(guī)干預(yù) 兩組患者均服用阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司；國藥準(zhǔn)字J20171021；規(guī)格：100 mg×30 s/盒）每天1次，每次100 mg；伴高血壓服用苯磺酸氨氯地平片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103356，規(guī)格：5 mg/片），每天1次，每次5 mg；伴高血脂服用阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20051408；規(guī)格：20 mg×7片），每晚1次，每次20 mg；同時給予飲食和運動等健康指導(dǎo)。

1.5.2 對照組 對照組在常規(guī)干預(yù)的基礎(chǔ)上口服鹽酸二甲雙胍片（山東司邦得制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20060230；規(guī)格：0.5 g×30 s/盒）每日3次，每次0.5 g；口服阿卡波糖片（杭州中美華東制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H2020202；規(guī)格：50 mg×30 s/盒）每日3次，每次50 mg，持續(xù)治療24周，可在治療期間根據(jù)血糖水平調(diào)整用藥劑量。

1.5.3 觀察組 觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上口服加味桃核承氣湯。藥物組成：桃仁12 g，大黃6 g，桂枝6 g，甘草3 g，芒硝（后下）6 g，黃芪30 g，生地黃12 g，玄參10 g，麥冬12 g。以上藥物（除芒硝）加水800 mL大火煮沸，煎煮30 min過濾，再次加水400 mL煎煮，過濾藥渣合并濾液后加入芒硝，充分?jǐn)嚢枋蛊淙芙?，每?劑，分早晚2次服用，連續(xù)治療24周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 血清炎癥因子檢測 抽取患者治療前后空腹靜脈血5 mL，室溫放置10 min，離心半徑5 cm，3 000 r/min離心5 min后取血清，保存于低溫箱中待檢。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（北京四正柏生物科技有限公司）檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）水平。

1.6.2 血管內(nèi)皮功能檢測 治療前后采用放射免疫法檢測內(nèi)皮素1（endothelin-1，ET-1），比色法測定一氧化氮（nitric oxide，NO，上?；鈱崢I(yè)有限公司提供）。

1.6.3 血糖指標(biāo)檢測 治療前后檢測兩組患者FPG、2 h PG和HbA1c水平。

1.6.4 中醫(yī)癥狀評分［13］治療前后采用Likert 4級計分法分別對胸脅痛、肢體麻木、失眠健忘等癥狀根據(jù)嚴(yán)重程度計為0分（無）、2分（輕）、4分（中）、6分（重）。

1.6.5 臨床療效［13］參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，無效：證候積分降低＜30%，體征及癥狀沒有減弱甚至加深；有效：證候積分降低＞30%，體征及癥狀有所好轉(zhuǎn)；顯效：證候積分降低＞70%，體征及癥狀明顯好轉(zhuǎn)；臨床治愈：證候積分降低＞95%，體征及癥狀消失或基本消失。

總有效率（%）=（有效+顯效+臨床治愈）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.6.6 不良反應(yīng) 治療前后進(jìn)行心電圖、腎、肝功能及血、便、尿等常規(guī)檢查，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 24.0軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，應(yīng)用χ2檢驗，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血管內(nèi)皮功能治療后兩組患者ET-1水平較治療前下降、NO水平較治療前上升（P＜0.05），且觀察組改善優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后ET-1、NO比較（±s）

表2 兩組患者治療前后ET-1、NO比較（±s）

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05；*表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別對照組觀察組例數(shù)62 62時間治療前治療后治療前治療后ET-1（ng/L）90.56±10.25 76.47±7.79#90.71±10.33 64.62±7.38#*NO（μmol/L）48.34±5.47 55.68±6.84#47.79±5.24 64.17±7.36#*

2.2 血清炎癥因子治療后兩組患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平較治療前下降（P＜0.05），觀察組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子比較（±s） ng/L

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子比較（±s） ng/L

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05；*表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別對照組觀察組例數(shù)62 62時間治療前治療后治療前治療后hs-CRP 18.12±2.34 10.34±1.67#18.25±2.43 7.11±1.22#*IL-6 30.52±3.67 21.21±2.38#30.78±3.75 17.38±2.17#*TNF-α 35.64±4.62 25.87±3.77#35.17±4.58 19.72±3.65#*

2.3 血糖指標(biāo)檢測治療后兩組患者FPG、2 h PG、HbA1c水平較治療前下降（P＜0.05），觀察組低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)比較（±s）

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05；*表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別對照組觀察組例數(shù)62 62時間治療前治療后治療前治療后FPG（mmol/L）10.68±1.45 7.92±1.15#10.75±1.69 6.44±0.82#*2 h PG（mmol/L）14.35±2.34 9.82±1.41#14.42±2.42 8.27±1.04#*HbA1c（%）9.72±1.23 7.21±0.64#9.82±1.27 6.36±0.53#*

2.4 中醫(yī)癥狀評分治療后兩組患者中醫(yī)癥狀評分較治療前下降（P＜0.05），觀察組低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（±s） 分

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（±s） 分

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05；*表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別對照組觀察組例數(shù)64 64時間治療前治療后治療前治療后胸脅痛4.72±0.36 3.68±0.35#4.81±0.38 1.47±0.26#*肢體麻木5.14±0.63 2.87±0.14#5.22±0.64 1.24±0.11#*肢體疼痛4.65±0.56 2.74±0.26#4.72±0.63 1.02±0.14#*失眠5.12±0.36 2.31±0.25#5.17±0.39 0.76±0.08#*健忘5.12±0.55 2.97±0.23#5.25±0.51 1.46±0.13#*小便頻數(shù)4.58±0.63 1.98±0.29#4.62±0.68 0.76±0.09#*

2.5 臨床療效臨床治愈、顯效、有效、無效及總有效率觀察組分別為20例、26例、14例、2例及96.77%（60/62），對照組分別為12例、25例、16例、9例及85.48%（53/62），觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

2.6 不良反應(yīng)情況治療期間對照組出現(xiàn)惡心3例，嘔吐2例，便秘1例，疲乏1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.29%；觀察組出現(xiàn)惡心2例，嘔吐1例，腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.45%，對癥治療后癥狀均消失。腎、肝功能及血、便、尿、心電圖等未見異常（P＞0.05）。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為過食肥甘、情志失調(diào)、五臟虛弱與DM密切相關(guān)，其病變臟腑主要在于腎、肺、胃，三者之間可相互作用，相互影響［14］?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云，“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴?！毕食跗冢瑹崾㈥幪?，加之嗜食肥甘厚味，味厚者易壅塞氣機，甘滿化熱，損傷脾胃。陽明胃津受損，水谷無以正常腐熟，則食從痰化；或傷及陽明大腸津液，大腸傳導(dǎo)受損，糟粕無以及時排除，則壅郁生毒、生熱，最終形成痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，長期糖代謝紊亂或高血糖會引起氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，可通過多種途徑損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)血管壁脂質(zhì)浸潤和血管平滑肌細(xì)胞異常增殖，致使動脈內(nèi)膜逐漸增厚，從而形成動脈粥樣硬化，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險［15-16］。

加味桃核承氣湯方中桃仁味苦甘平，可活血化瘀；大黃味苦、性寒，可瀉熱毒，破積滯，行瘀血，兩者共為君藥，合用可瘀熱并治；芒硝味咸苦、性寒，有瀉下通便、潤腸軟堅等功效，可助大黃下瘀瀉熱；桂枝辛甘溫，通行血脈，有溫經(jīng)通絡(luò)等功效，既可助桃仁活血祛瘀，又可防大黃、芒硝寒涼凝血之弊，共為臣藥。桂枝與大黃、芒硝同用，相輔相成，桂枝得大黃、芒硝溫通而不助熱；大黃、芒硝得桂枝寒下又不涼遏。黃芪可補氣升陽；玄參清熱涼血、滋陰解毒；生地黃養(yǎng)陰生津、抗凝血、降血糖；麥冬養(yǎng)陰生津，潤肺清心，共為佐藥，可扶中氣，兼補五臟陰津；甘草為使藥和胃安中，調(diào)和諸藥之峻烈。諸藥搭配合理，藥癥相符，可切中病機，起到活血化瘀、益氣養(yǎng)陰、潤腸通下等作用。另外，二甲雙胍為降血糖常用藥物，其優(yōu)勢是起效快，藥效持續(xù)時間長，同時還具有較少的低血糖反應(yīng)和較強的促胰外分泌作用等。阿卡波糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)為假性四糖，由核心結(jié)構(gòu)及二分子右旋葡萄糖組成，可通過抑制α-糖苷酶延緩寡糖和雙糖在小腸的水解，延緩餐后單糖吸收，故選為對照藥［17］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后胸脅痛、肢體麻木和失眠健忘等中醫(yī)癥狀評分低于對照組，治療后觀察組患者FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于對照組，觀察組總有效率高于對照組，其不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，提示加味桃核承氣湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療血瘀脈絡(luò)證T2DM可有效改善患者臨床癥狀，降低血糖，具有更好的臨床療效，且安全性較高。

研究表明，T2DM是一種慢性低度炎癥狀態(tài)，患者體內(nèi)炎癥因子水平能夠預(yù)測T2DM的發(fā)生發(fā)展及嚴(yán)重程度，并在心血管病變的發(fā)生發(fā)展中起推動作用［18］。TNF-α可刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放血小板生長因子，誘導(dǎo)基質(zhì)膠原酶的活化和白細(xì)胞介素mRNA表達(dá)，加速內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；IL-6可作用于血管壁，損傷血管。二者共同參與降低動脈粥樣斑塊穩(wěn)定性，誘導(dǎo)血管發(fā)生病變［19-20］。健康人體內(nèi)胰島素能夠抑制hs-CRP，而T2DM患者體內(nèi)胰島素對hs-CRP的抑制作用會減弱。高h(yuǎn)s-CRP水平會活化各種炎癥細(xì)胞，失活并減少一氧化氮活性，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，形成大量自由基，致使動脈硬化［21］。內(nèi)皮功能受損是T2DM的重要特征之一，ET-1、NO是內(nèi)皮收縮和舒張關(guān)鍵因子，ET-1升高，NO降低，會導(dǎo)致機體失去動態(tài)平衡，促進(jìn)發(fā)生血管病變［22］。因此抑制炎癥介質(zhì)形成和拮抗炎癥反應(yīng)在治療T2DM中具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于對照組，ET-1低于對照組，NO高于對照組。提示加味桃核承氣湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可抑制促炎因子表達(dá)，改善血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而有助于對心血管病變的防治。張英軍等［23］研究發(fā)現(xiàn)加味桃核承氣湯具有調(diào)節(jié)免疫機制，保護(hù)血管內(nèi)皮，降低血黏度，抑制血小板凝聚和血栓形成，降低血脂、血糖等作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，方中桃仁含苦杏仁苷等成分，具有降低血液黏度，增強局部血流量，改善血液流變學(xué)等作用［24］；大黃中含有大黃酸、大黃素等成分，具有清除氧自由基，抑制炎癥反應(yīng)等作用［25］；桂枝含有桂皮醛、揮發(fā)油等成分，具有降壓、擴張血管、抗血小板聚集、抗炎、抗凝血等多種藥理活性［26］；黃芪和甘草含有槲皮素、山柰酚和異鼠李素，槲皮素具有抗炎、防治糖尿病和動脈粥樣硬化等作用；山柰酚具有調(diào)節(jié)糖脂代謝紊亂、降低空腹血糖和改善胰島素抵抗等作用；異鼠李素具有抗血栓及血小板凝集、降血壓、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞以及抗動脈粥樣硬化等作用［27］。

綜上所述，加味桃核承氣湯聯(lián)合二甲雙胍+阿卡波糖治療T2DM療效更好，可有效抑制炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能，降低血糖和中醫(yī)癥狀評分，并且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性較高。