疽愈生肌膏聯(lián)合精準(zhǔn)血運(yùn)重建術(shù)治療糖尿病足潰瘍療效觀察

史麗娜，蘇 坤，萬(wàn) 春，孫云朝，張 欣，楚信強(qiáng)，張 雅，左敬雅，周萍捷，馬云龍

(1. 河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 石家莊 050091；2. 河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院/河北省中醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

糖尿病足是糖尿病患者踝關(guān)節(jié)以遠(yuǎn)的皮膚及其深層組織破壞，常合并感染和(或)下肢不同程度的動(dòng)脈閉塞，而糖尿病足潰瘍(DFU)是糖尿病足最常見(jiàn)的表現(xiàn)之一，全球每年約有400萬(wàn)糖尿病患者發(fā)生DFU，這也是糖尿病患者截肢的最主要起因[1]。DFU治療困難，前期足潰瘍愈合的難點(diǎn)往往在于下肢動(dòng)脈缺血，且以膝下動(dòng)脈的狹窄或閉塞最為常見(jiàn)。Angiosome是一個(gè)解剖單元，可直譯為“血管區(qū)域”，主要由源動(dòng)脈和特定的引流靜脈及其由他們提供血液供應(yīng)的皮膚、皮下組織、筋膜、肌肉和骨骼等構(gòu)成，以此為理論基礎(chǔ)指導(dǎo)的精準(zhǔn)血運(yùn)重建技術(shù)可以為缺血性創(chuàng)面的愈合提供必備的供血條件[2]。此后，該技術(shù)的廣泛應(yīng)用也為DFU的愈合創(chuàng)造了良好的條件。血運(yùn)開(kāi)通后，創(chuàng)面的修復(fù)成為治療的重點(diǎn)，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在創(chuàng)面修復(fù)方面經(jīng)驗(yàn)豐富、效優(yōu)價(jià)廉，但DFU創(chuàng)面治療周期較長(zhǎng)，長(zhǎng)期口服中藥患者依從性較差，中醫(yī)外治法則發(fā)揮了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。DFU后期具有“本虛標(biāo)實(shí)、毒浸迅速、腐肉難去、新肌難生”之特點(diǎn)。疽愈生肌膏為軟膏制劑，是由中醫(yī)外科學(xué)界素有“生肌神藥”之稱的生肌玉紅膏結(jié)合長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)用藥加減而成，可益氣養(yǎng)陰、化腐祛瘀、拔毒斂瘡、潤(rùn)膚生肌，適用于DFU后期，余邪未清、正氣已虛的創(chuàng)面修復(fù)階段?；诖耍P者選擇2019年12月—2021年2月行腔內(nèi)精準(zhǔn)血運(yùn)重建術(shù)成功開(kāi)通膝下病變血管的DFU患者80例，應(yīng)用自行熬制的疽愈生肌膏治療，以重組人表皮生長(zhǎng)因子凝膠換藥作為對(duì)比，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1糖尿病足的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)糖尿病足診治指南》[3]標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病患者，有足部組織營(yíng)養(yǎng)障礙(潰瘍或壞疽)，伴有一定下肢神經(jīng)和(或)血管病變，三者缺一不可。

1.1.2中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻證 結(jié)合《糖尿病足中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[4]和糖尿病足的臨床特點(diǎn)制定： 主癥為患肢麻木、疼痛，夜間尤甚，痛有定處，或患足肉芽生長(zhǎng)緩慢，壞死組織脫落后創(chuàng)面久不愈合；次癥為足部皮膚暗紅或見(jiàn)紫斑，局部皮膚發(fā)涼，肌肉萎縮，下垂更甚，或間歇性跛行；舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，苔薄白，脈細(xì)澀，趺陽(yáng)脈弱或消失。

1.1.3臨床分級(jí) 參照《糖尿病足創(chuàng)面修復(fù)治療專家共識(shí)》[5]，0級(jí)：臨床表現(xiàn)有發(fā)生足潰瘍的危險(xiǎn)因素，但目前無(wú)潰瘍；1級(jí)：足部表淺潰瘍，無(wú)感染征象，穿透皮膚表層或全層；2級(jí)：深達(dá)韌帶、肌腱、關(guān)節(jié)囊或深筋膜的潰瘍，無(wú)膿腫或骨髓炎；3級(jí)：深部潰瘍伴膿腫、骨髓炎或敗血癥；4級(jí)：局限性壞疽(趾、足跟或前足背)，其特征為缺血性壞疽，通常合并神經(jīng)病變；5級(jí)：全足壞疽。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合2型糖尿病足診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者均同意參與研究，并簽署知情同意書(shū)；②存在慢性創(chuàng)面，符合氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻證表現(xiàn)；③年齡45～75歲，糖尿病病史>10年；④Wagner分級(jí)為1～2級(jí)；⑤術(shù)前和術(shù)后血糖控制在10 mmol/L之內(nèi)，血壓≤140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa);⑥患者成功開(kāi)通膝下病變血管;⑦每個(gè)患者只選取1處較大潰瘍進(jìn)行觀察，創(chuàng)面最大直徑≤5 cm。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①由于其他原因引起的皮膚潰瘍或潰瘍處存在惡性病變者；②嚴(yán)重心肝腎功能不全、造血系統(tǒng)、精神類疾病和惡性腫瘤等疾病者;③血糖、血壓嚴(yán)重不穩(wěn)定及存在介入禁忌者或介入手術(shù)失敗者；④對(duì)藥物過(guò)敏者;⑤難以控制的嚴(yán)重感染或存在深部潛行竇道者；⑥預(yù)估依從性較差，或隨訪配合度較差者。

1.4剔除標(biāo)準(zhǔn) ①病情惡化者；②中途停藥者；③合并其他疾病或改用其他治療者。

1.5一般資料 選取上述時(shí)期河北省中醫(yī)院周?chē)芸品霞{入標(biāo)準(zhǔn)的2型DFU住院患者80例。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者隨機(jī)分為治療組(40例)和對(duì)照組(40例)，2組患者均行腔內(nèi)精準(zhǔn)血運(yùn)重建成功開(kāi)通膝下病變血管。2組患者的性別、年齡、糖尿病病程、潰瘍時(shí)間、血糖、血壓、血脂等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)河北省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)(HBZY2022-KY-003-01)。

表1 2組糖尿病足潰瘍患者基線指標(biāo)比較

1.6治療方法 2組患者住院期間全程予以糖尿病足健康宣教、足部護(hù)理、戒煙及運(yùn)動(dòng)管理等專業(yè)指導(dǎo)，均根據(jù)病情予以個(gè)性化的降糖、降壓、降脂、抗栓、抗感染、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、擴(kuò)血管等基礎(chǔ)治療。2組患者術(shù)前均依據(jù)血管分區(qū)理念明確病變血管，在局麻下經(jīng)患肢股動(dòng)脈順行穿刺, 路圖技術(shù)引導(dǎo)下置入血管鞘 (5F-COOK),經(jīng)鞘送V-18可控導(dǎo)絲(Boston Scientific)到達(dá)病灶，并且依據(jù)血管直徑逐級(jí)逐段應(yīng)用sterling 2.0-3.0/80-150 mm球囊 (Boston Scientific)，從遠(yuǎn)端至近端擴(kuò)張病變動(dòng)脈。順行開(kāi)通困難者,則逆行穿刺,置入 V-18可控導(dǎo)絲(Boston Scientific)及支撐導(dǎo)管(Boston Scientific)逆向開(kāi)通病變血管或采用LOOP技術(shù)開(kāi)通足底動(dòng)脈弓。 如逆穿仍無(wú)法開(kāi)通直接供血?jiǎng)用},則開(kāi)通鄰近血管，以缺血區(qū)見(jiàn)到的連續(xù)性血流灌注為手術(shù)成功標(biāo)志。

1.6.1治療組 術(shù)后常規(guī)消毒清創(chuàng)后，創(chuàng)面外敷疽愈生肌膏(組方：黃芪、黃精、當(dāng)歸、血竭、白芷、紫草、甘草、黃蠟、麻油、輕粉、冰片。熬制方法:先把黃芪、黃精、當(dāng)歸、白芷、紫草、甘草浸入麻油中浸泡3 d，文火熬微枯，除去殘?jiān)瑸V清；然后加入研細(xì)的血竭化盡，再入黃蠟溶化作為固化增稠劑，然后將油膏傾倒入容器中水浴降溫；候片刻，待油微溫后，加入輕粉末、冰片末，最后拌勻成膏裝入廣口磨砂玻璃瓶中，陰涼處避光封存)，以無(wú)菌紗布覆蓋，每日換藥1次。

1.6.2對(duì)照組 術(shù)后適時(shí)清創(chuàng)，常規(guī)消毒沖洗后，創(chuàng)面外敷重組人表皮生長(zhǎng)因子凝膠(桂林華諾威基因藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20020112，規(guī)格：10萬(wàn)IU/20 g/支)，以無(wú)菌紗布覆蓋，每日換藥1次。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1創(chuàng)面愈合療效 參照《糖尿病肢體動(dòng)脈閉塞癥臨床診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]與《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]擬定創(chuàng)面愈合療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：創(chuàng)面基本愈合，90%≤愈合率≤100%；顯效：創(chuàng)面面積明顯縮小，60%≤愈合率<90%；有效：創(chuàng)面面積有所縮小,30%≤愈合率<60%；無(wú)效：創(chuàng)面面積稍有縮小，甚至無(wú)縮小或較治療前有所擴(kuò)大，愈合率<30%。創(chuàng)面愈合率=(治療前面積-治療后面積)/治療前面積×100%。

1.7.2踝肱指數(shù)(ABI) 術(shù)前、術(shù)后即刻及術(shù)后1個(gè)月測(cè)定ABI。測(cè)量時(shí)患者平臥，測(cè)得患者肱動(dòng)脈的收縮壓，取最高值；再測(cè)得踝部動(dòng)脈的收縮壓，與測(cè)得的肱動(dòng)脈收縮壓之比即為踝肱指數(shù)。

1.7.3經(jīng)皮氧分壓(TcPO2) 術(shù)前、術(shù)后即刻及術(shù)后1個(gè)月測(cè)定TcPO2(氧氣從毛細(xì)血管中彌散至皮下組織及皮膚電極測(cè)得的皮膚氧分壓，可反映出皮膚組織的實(shí)際供氧量)。測(cè)量時(shí)將電極放在患者第一跖趾間的皮膚上，避開(kāi)骨骼、大血管、皮損和毛發(fā)；如有潰瘍，則選擇潰瘍上方完整皮膚測(cè)量，如有紅腫則在紅腫邊緣檢測(cè)；待結(jié)果穩(wěn)定，數(shù)值在5 min內(nèi)波動(dòng)<2 mmHg后讀取數(shù)值。

1.7.4創(chuàng)面pH 術(shù)前、術(shù)后即刻及術(shù)后1個(gè)月，采用便攜式pH值酸度計(jì)及玻璃平面電極，待酸度計(jì)數(shù)校正后進(jìn)行低溫滅菌備用,傷口經(jīng)無(wú)菌生理鹽水沖洗待干后測(cè)量創(chuàng)面中心部位pH值。

1.7.5創(chuàng)面面積 術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月測(cè)定創(chuàng)面面積。采用一次性使用防水敷料描記潰瘍邊緣，用數(shù)碼相機(jī)拍攝描記的圖像輸入電腦，最后利用Image J圖像軟件進(jìn)行分析。

1.7.6VAS疼痛評(píng)分 術(shù)前、術(shù)后即刻及術(shù)后1個(gè)月應(yīng)用中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)會(huì)監(jiān)制的視覺(jué)模擬量表卡評(píng)估疼痛程度。0分:無(wú)痛;3分以下:有輕微疼痛,能忍受;4～6分:疼痛并影響睡眠,尚能忍受;7～10分:有漸強(qiáng)烈的疼痛,疼痛難忍,影響食欲、睡眠。

1.7.7安全性指標(biāo) 監(jiān)測(cè)2組血尿便常規(guī)、腎功能、心功能、肝功能等。

1.7.8終點(diǎn)事件發(fā)生率 DFU患者病情無(wú)改善甚至惡化，或者發(fā)生截肢的比例。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料滿足正態(tài)分布采用表示，2組比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)量資料不滿足正態(tài)分布則用M(P25,P75)表示，采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組術(shù)后1個(gè)月創(chuàng)面療效比較 治療組總有效率為97.5%，對(duì)照組為95.0%，2組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療組的痊愈率和顯效率明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組糖尿病足潰瘍患者術(shù)后1個(gè)月創(chuàng)面療效比較 例(%)

2.22組不同時(shí)間點(diǎn)觀察指標(biāo)比較 術(shù)后即刻2組的ABI、TcPO2、VAS疼痛評(píng)分、創(chuàng)面pH均較術(shù)前明顯改善(P均<0.05)，但術(shù)后即刻2組間各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。術(shù)后1個(gè)月治療組ABI、TcPO2、VAS疼痛評(píng)分、創(chuàng)面pH均較術(shù)后即刻明顯改善(P均<0.05)，創(chuàng)面面積明顯小于術(shù)前(P<0.05)，而對(duì)照組僅有TcPO2、創(chuàng)面pH較術(shù)后即刻明顯改善(P均<0.05)，創(chuàng)面面積明顯小于術(shù)前(P<0.05),且治療組患者各項(xiàng)指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組糖尿病足潰瘍患者不同時(shí)間點(diǎn)觀察指標(biāo)比較

2.32組安全性指標(biāo)比較 2組患者治療后均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

2.42組終點(diǎn)事件發(fā)生率比較 在觀察周期內(nèi)，2組均無(wú)截肢患者； 術(shù)后1個(gè)月，對(duì)照組有2例病情有繼續(xù)惡化趨勢(shì)；治療組有1例病情無(wú)明顯改善。

3 討 論

近年來(lái)，腔內(nèi)治療發(fā)展迅速，因其成功率高、微創(chuàng)、可重復(fù)、并發(fā)癥少、適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn),現(xiàn)已逐漸代替?zhèn)鹘y(tǒng)開(kāi)放手術(shù)成為糖尿病足膝下動(dòng)脈病變治療的首選。利用血管分區(qū)理念精準(zhǔn)開(kāi)通血運(yùn)的方式，使得直接供血?jiǎng)用}快速得到改善，為DFU的愈合創(chuàng)造了良好的條件，為患足的挽救贏得了寶貴的時(shí)間窗，為中醫(yī)藥療效更好、更充分地發(fā)揮亦創(chuàng)造了條件。

DFU屬于中醫(yī)學(xué)“消渴脫疽”的范疇，其基本病機(jī)為氣陰耗傷、脈絡(luò)瘀阻。氣不足則行血無(wú)力，陰不足則精血津液虧少，加之消渴病遷延不愈，久病入絡(luò)，進(jìn)一步加重脈絡(luò)瘀阻，使得經(jīng)脈失養(yǎng)，肌肉失榮，進(jìn)而導(dǎo)致了足潰瘍、足壞疽的發(fā)生[8]。清代《醫(yī)宗金鑒》中就有“腐不去則新肉不生，氣虛之人以化腐之藥治療”的主張。疽愈生肌膏是根據(jù)DFU的基本病機(jī)和術(shù)后余邪未清、正氣已虛的特點(diǎn)，以益氣養(yǎng)陰、化腐祛瘀、斂瘡生肌為治療大法，結(jié)合前人治療潰瘍的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出的經(jīng)驗(yàn)方。方中黃芪味甘，性微溫，歸肺、脾經(jīng)，可補(bǔ)氣行血、托毒生肌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，黃芪單味藥在治療糖尿病的處方中使用率最高[9]。其除了具有良好的降糖作用外，還可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖,減少白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，促進(jìn)足潰瘍的愈合[10]。黃精味甘，平，歸脾、肺、腎三經(jīng)，具有養(yǎng)陰益氣之功，《中華本草》《中藥大辭典》《藥典》中均記載其可主治消渴，現(xiàn)代研究表明黃精具有降糖、降脂、神經(jīng)保護(hù)、增強(qiáng)免疫力和抗菌等多種藥理作用[11]。此二藥養(yǎng)陰益氣行血、托毒斂創(chuàng)生肌為主藥。當(dāng)歸具有活血補(bǔ)血、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗血栓、擴(kuò)血管等作用，有利于改善血液循環(huán)[12]；白芷可消腫排膿，具有抗炎、抗菌、抗氧化等作用[13]；紫草清熱解毒，可促進(jìn)外周皮膚血液循環(huán)，改善細(xì)胞新陳代謝，具有抗炎、抑菌、止血等功效[14]；血竭味甘, 性咸平, 歸心、肝經(jīng)，具有散瘀止痛、生肌斂瘡之效，其在古籍文獻(xiàn)所載的生肌類方劑中應(yīng)用頻率最高[15]，具有穩(wěn)定血糖、抗凝、抗菌和直接修復(fù)創(chuàng)面等作用[16]；輕粉為汞的氯化合物中毒性最低的外科用藥，具有殺菌作用，利于控制感染，且無(wú)耐藥性[17]；冰片辛香透散，能促進(jìn)多種藥物透皮吸收，且具有長(zhǎng)效緩釋而無(wú)劑量依賴性的特點(diǎn)[18]；以上諸藥共奏拔毒斂瘡、祛瘀生肌、消腫止痛之功。黃蠟具有補(bǔ)中、益氣、續(xù)斷傷金創(chuàng)的功效，現(xiàn)代藥理研究表明黃蠟具有抗?jié)?、抗皮膚炎癥、降血脂、抗氧化、抗血栓等作用[19]；麻油能提供近似生理濕度的愈合環(huán)境，能減少創(chuàng)面的滲出，預(yù)防感染，避免紗布與創(chuàng)面粘連，有利于創(chuàng)面愈合[20]，其與黃蠟是絕佳的固化增稠劑。生甘草清熱解毒、調(diào)和諸藥，全方構(gòu)方嚴(yán)謹(jǐn)，可謂藥精力專。

疽愈生肌膏制作時(shí)，黃芪、黃精、當(dāng)歸、甘草、紫草和白芷提前3 d浸入油中，使其有效成分充分溶解，文火熬至微枯濾清后血竭后入，黃蠟與麻油調(diào)和作為固化增稠劑，輕粉受熱毒性增加則待油溫后再加入，最后加入冰片，辛香透散，可增強(qiáng)全方藥物之療效。該藥膏集先輩醫(yī)家生肌類驗(yàn)方優(yōu)勢(shì)與治療消渴和瘡瘍病專藥、要藥之優(yōu)勢(shì)，可改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)炎癥、水腫消退，防止創(chuàng)面再感染，促進(jìn)健康肉芽組織生長(zhǎng)，最終達(dá)到益氣養(yǎng)陰、化腐祛瘀、斂瘡生肌之功。本研究表明疽愈生肌膏及重組人表皮生長(zhǎng)因子凝膠聯(lián)合精準(zhǔn)血運(yùn)重建術(shù)均可有效治療DFU，但疽愈生肌膏綜合療效和遠(yuǎn)期療效優(yōu)于重組人表皮生長(zhǎng)因子凝膠。

綜上所述，疽愈生肌膏與精準(zhǔn)血運(yùn)重建術(shù)的結(jié)合可起到中西醫(yī)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的效果。然而，糖尿病足發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可供研究的內(nèi)容龐雜，此次研究涉及的內(nèi)容有限，樣本量較少,觀察及隨訪周期較短,實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能不具有普遍性，還有待于進(jìn)一步完善。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。