基于“病證經(jīng)緯”理論探討中醫(yī)風(fēng)濕病藥靶方略

姜 雯，姜 泉，周新堯，韓 曼，鞏 勛，王 建，李克嵩，唐曉頗

(中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053)

風(fēng)濕病歷來被歸于疑難雜病的范疇。風(fēng)濕病對應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多種自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、強(qiáng)直性脊柱炎(AS)、干燥綜合征(SS)、痛風(fēng)等，屬于祖國醫(yī)學(xué)“痹癥”范疇。中醫(yī)藥治療風(fēng)濕病歷史悠久，療效卓越。隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)已經(jīng)極大地?cái)U(kuò)展了傳統(tǒng)中醫(yī)四診范疇，使得近幾十年來中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)取得了較大進(jìn)展。雖然目前風(fēng)濕病臨床緩解達(dá)標(biāo)率還不是很理想，但是風(fēng)濕病中醫(yī)診療水平較前已有明顯提高，相繼頒布了RA、痛風(fēng)、OA等風(fēng)濕病病證結(jié)合診療指南，認(rèn)識(shí)到控制風(fēng)濕病發(fā)作是提高臨床緩解達(dá)標(biāo)率的關(guān)鍵?；陲L(fēng)濕病具有活動(dòng)期和緩解期相交替的動(dòng)態(tài)演變規(guī)律，提出“病證經(jīng)緯”理論[1]，針對風(fēng)濕病不同時(shí)期的中醫(yī)證候特點(diǎn)進(jìn)行分期論治，活動(dòng)期以祛邪為主，緩解期以安正為主。同時(shí)，整合人工智能、現(xiàn)代藥理、多組學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)體系，通過系統(tǒng)辨證、靶向給藥、精準(zhǔn)治療，充分突顯中醫(yī)藥個(gè)性化治療優(yōu)勢。本文作一闡釋以期為風(fēng)濕病臨床診療提供參考。

1 以“病”為經(jīng)，祛邪安正

風(fēng)濕病的發(fā)生發(fā)展具有活動(dòng)期與平穩(wěn)期的縱向動(dòng)態(tài)演變過程，風(fēng)濕病由平穩(wěn)期轉(zhuǎn)變?yōu)榛顒?dòng)期即為風(fēng)濕病發(fā)作。根據(jù)風(fēng)濕病不同時(shí)期的病機(jī)特點(diǎn)，應(yīng)采取有針對性治療，活動(dòng)期以祛邪為主，緩解期以安正為主。“祛邪安正”是基于風(fēng)濕病病機(jī)特點(diǎn)提出的中醫(yī)治療風(fēng)濕病總策略。

1.1分期論治，溯源祛邪 風(fēng)濕病發(fā)作時(shí)正邪平衡被打破，出現(xiàn)邪盛正衰。風(fēng)濕病活動(dòng)期以邪盛為主，應(yīng)加大祛邪力度，“重拳出擊”，以充分達(dá)到“一擊必中”的效果，以免延誤、加重病情，增加靶器官的損害。例如RA病機(jī)特點(diǎn)可簡單概括為“濕、熱、瘀、痰、虛”，早期風(fēng)寒濕邪痹阻經(jīng)絡(luò)，關(guān)節(jié)疼痛時(shí)有時(shí)無或癥狀較輕，免疫學(xué)指標(biāo)可無明顯異?；蜉p度升高，治以祛風(fēng)散寒除濕、通絡(luò)止痛；活動(dòng)期以濕熱瘀阻為核心病機(jī)[2]，主要表現(xiàn)為晨僵、關(guān)節(jié)腫痛癥狀加重，炎性指標(biāo)如紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)明顯升高，治療重在祛邪，以清熱祛濕解毒、活血通絡(luò)為主；緩解期正虛邪實(shí)為主[3]，如氣血不足、氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)型，治以標(biāo)本兼顧，扶正祛邪；晚期關(guān)節(jié)嚴(yán)重變形，明顯骨破壞，多見于痰瘀痹阻[4]、肝腎不足型，治以化痰通絡(luò)、活血行瘀或補(bǔ)益肝腎、蠲痹通絡(luò)。再如SLE急性活動(dòng)期多為熱毒熾盛型，臨床表現(xiàn)以熱證實(shí)證多見，病勢兇猛，免疫指標(biāo)明顯異常，重在清熱解毒，佐以滋陰涼血；瘀熱痹阻型多為SLE的中期活動(dòng)階段，以血管炎表現(xiàn)為主，可見于抗磷脂抗體綜合征，活血通絡(luò)之品應(yīng)貫穿始終；脾腎陽虛型為SLE的晚期活動(dòng)階段，以腎損害為主，病情較重，預(yù)后較差，治以溫陽利水、補(bǔ)益脾腎；氣陰兩虛型為SLE的恢復(fù)期穩(wěn)定階段,患者一般狀況良好，各項(xiàng)免疫指標(biāo)基本正常，緩解期重在益氣固本[5-6]。因此，風(fēng)濕病不同病期應(yīng)分期論治，熟悉各期證型的不同特點(diǎn)，有利于縱觀全局、動(dòng)態(tài)把握，全面判斷病情與預(yù)后，以便早期干預(yù)，從而減少風(fēng)濕病發(fā)作，改善患者預(yù)后。

1.2審證求因，預(yù)先安正 在風(fēng)濕病緩解期，正與邪達(dá)到相對平衡，亦不可松懈，應(yīng)注意固本守中，避免出現(xiàn)各種擾亂正安的因素。臨床研究發(fā)現(xiàn)，多種誘因可以導(dǎo)致風(fēng)濕病急性發(fā)作，如減停藥、風(fēng)寒濕邪、勞累、飲食不當(dāng)、情志不遂、感染、外傷、手術(shù)等。所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，脾胃為后天之本，與正氣息息相關(guān)。風(fēng)濕病發(fā)作常因正氣不足而誘發(fā)，故治療時(shí)應(yīng)時(shí)刻重視顧護(hù)脾胃，以扶養(yǎng)正氣。國醫(yī)大師路志正先生提出健脾和胃“三階梯”方案，指出應(yīng)貫穿風(fēng)濕病治療始終：第一階梯“治未病”，常選用生谷麥芽、炒神曲、生姜、甘草，以和中開胃；第二階梯健脾消食，常選促進(jìn)藥物吸收的藥物，如炒三仙、雞內(nèi)金，蓮子肉、炒扁豆；第三階梯全程顧護(hù)脾胃、扶正御邪，常選白術(shù)、山藥、茯苓、炒苡仁等[7-8]。同時(shí)，患者自身應(yīng)規(guī)律用藥，積極通過飲食、鍛煉、生活調(diào)攝達(dá)到安正的目的。姜泉教授建議風(fēng)濕病患者居家調(diào)養(yǎng)的一個(gè)食療方為生薏米30 g、山藥30 g、防風(fēng)10 g、粳米30 g，具有平和的健脾祛濕、祛風(fēng)止痛之效，可以起到養(yǎng)護(hù)正氣、固本守中的作用，以避免風(fēng)濕病發(fā)作[2，9]。風(fēng)濕病患者應(yīng)忌食辛溫燥熱和滋補(bǔ)之品，以免助生濕熱，誘發(fā)疾病活動(dòng)。病情平穩(wěn)期可選擇太極拳、八段錦等傳統(tǒng)體育項(xiàng)目進(jìn)行鍛煉，避免爬山、負(fù)重等引起勞累。此外，還應(yīng)注意保持情緒穩(wěn)定[2]。

綜上，通過洞悉疾病發(fā)展因果脈絡(luò)，祛除病因，對風(fēng)濕病的發(fā)展預(yù)后有預(yù)期性動(dòng)態(tài)把握，可以及時(shí)止損，未病先防，已病防變，這充分體現(xiàn)了中醫(yī)“治未病”理念。

2 以“證”為緯，靶向給藥

證，廣義指“病”“癥”“證”三個(gè)大的概念，以“證”為緯、橫向擴(kuò)展，這里特指風(fēng)濕病某一狀態(tài)刻下的實(shí)際病情以及系統(tǒng)辨證。運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，通過分析證候要素的系統(tǒng)辨證，為“病-證-法-方-藥-靶”軸的實(shí)現(xiàn)提供了有力手段，有助于實(shí)現(xiàn)抗風(fēng)濕中藥從“特效藥”到“錨定藥”的升級。

2.1系統(tǒng)辨證，瞄準(zhǔn)證靶 中醫(yī)四診辨證是基于證候要素的系統(tǒng)化評價(jià)，即系統(tǒng)辨證，是以“征象要素”為工具，構(gòu)建疾病過程的證據(jù)鏈，有助于制定標(biāo)準(zhǔn)化診療規(guī)范[10]，提供個(gè)性化診療[11-12]。例如系統(tǒng)辨證脈學(xué)將復(fù)雜的傳統(tǒng)脈象分解為25對脈象要素，通過探求脈象要素間信息的交互網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系規(guī)律，識(shí)別風(fēng)濕病發(fā)生、發(fā)展過程和疾病結(jié)局，為精準(zhǔn)辨證提供客觀依據(jù)[13-14]。多組學(xué)技術(shù)及人工智能在中醫(yī)舌診[15-16]、目診[17-18]、處方[19-20]等領(lǐng)域的應(yīng)用開發(fā)對于中醫(yī)證素評價(jià)、系統(tǒng)辨證起到重要作用[21-22]。例如RA寒熱證及SLE合并股骨頭壞死不同證型之間的蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等表達(dá)有顯著差異[23-24]。影像組學(xué)分析與風(fēng)濕病中醫(yī)證型建立聯(lián)系，為系統(tǒng)辨證提供客觀依據(jù)?？傊?，系統(tǒng)辨證使中醫(yī)辨證不僅僅依靠證候和四診來實(shí)現(xiàn)，而是通過引入現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)進(jìn)行客觀量化，闡釋風(fēng)濕病證候的科學(xué)內(nèi)涵，有助于實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)“證靶”，推動(dòng)未來中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)研究。

2.2驗(yàn)效方藥，錨定藥靶 風(fēng)濕病“病證經(jīng)緯”之交匯點(diǎn)即為藥靶，精準(zhǔn)藥靶是打破病理機(jī)轉(zhuǎn)、阻斷疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。中藥分為復(fù)方、單藥、單體三個(gè)層次，通過整合現(xiàn)代藥理學(xué)技術(shù)，使“病靶-證靶-藥靶”之間建立橋接聯(lián)系，實(shí)現(xiàn)中醫(yī)風(fēng)濕病精準(zhǔn)靶向治療。

2.2.1復(fù)方之宗 方劑是中醫(yī)藥靶的靈魂，中藥復(fù)方治療風(fēng)濕病較西藥有個(gè)體化治療、藥力穩(wěn)定而持久、毒副作用小、遠(yuǎn)期效果更好、適用人群廣泛等優(yōu)勢。清熱活血方是國內(nèi)指南[25]推薦治療活動(dòng)期RA濕熱痹阻型的經(jīng)驗(yàn)方，具有清熱利濕、活血化瘀之功效。一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對照研究顯示，清熱活血方能夠顯著改善癥狀，減低免疫指標(biāo)，提高治療達(dá)標(biāo)率，且較西藥不良反應(yīng)小[26]；同時(shí)，清熱活血方組5年隨訪病情穩(wěn)定率高，能顯著延緩RA遠(yuǎn)期骨破壞進(jìn)展速率[27]。痛風(fēng)急性發(fā)作期濕熱蘊(yùn)結(jié)證首選四妙丸、當(dāng)歸拈痛湯、竹葉石膏湯加減治療，清熱活血方亦有很好的臨床療效；高尿酸血癥以健脾泄?jié)釣榛局畏ㄘ灤┦冀K，宜選平胃五苓散加減[28]。清瘟敗毒飲或化斑湯加減治療急性活動(dòng)期或重癥SLE熱毒熾盛證；四妙勇安湯加減治療SLE活動(dòng)期以血管炎表現(xiàn)為主，合并抗磷脂抗體綜合征之瘀熱痹阻證；久病之陰虛內(nèi)熱證宜選用知柏地黃丸合玉女煎加減[5-6]?；顒?dòng)期AS濕熱痹阻證選用清熱強(qiáng)脊湯治療，恢復(fù)期AS腎虛瘀阻證宜選用補(bǔ)腎強(qiáng)脊湯治療，療效確切[29]。

2.2.2對藥之慧 “藥對”是在長期風(fēng)濕病診療中積累的寶貴經(jīng)驗(yàn)，是醫(yī)者智慧的結(jié)晶?；诓∽C經(jīng)緯理論風(fēng)濕病經(jīng)典藥對總結(jié)如下。①早期。a.祛風(fēng)：防風(fēng)配防己，共奏祛風(fēng)化濕之功[30-31]；穿山龍配威靈仙，加強(qiáng)祛風(fēng)除濕通絡(luò)之功，善治關(guān)節(jié)腫痛；地膚子配炒蒺藜，功善祛風(fēng)止癢，用于皮膚瘙癢之癥。b.通絡(luò)：木瓜配伸筋草，功善舒筋活絡(luò)，改善關(guān)節(jié)屈伸不利；當(dāng)歸配雞血藤，功善補(bǔ)血活血通絡(luò)。c.理氣：陳皮配竹茹，共奏健脾化痰開胃之功；厚樸配炒枳實(shí)，功善行氣消積，治療脘腹脹滿。②活動(dòng)期。a.清熱：金銀花配土茯苓，共奏清熱利濕之功；白花蛇舌草配積雪草，加強(qiáng)清熱利濕、消腫解毒之功，善治狼瘡性腎炎；紅藤配赤芍，功善清熱活血通絡(luò)，用于陰虛內(nèi)熱、瘀血阻絡(luò)之SS。b.利濕：秦艽配地骨皮，善于清陰分伏熱，適用于風(fēng)濕病活動(dòng)期尤見低熱者；車前草配虎杖，增強(qiáng)利尿消腫止痛之效，用于痛風(fēng)發(fā)作。c.化痰：膽南星配炒皂刺，功善化痰消腫，用于RA關(guān)節(jié)腫脹日久不消，形成類風(fēng)濕結(jié)節(jié)者。③緩解期。a.養(yǎng)陰：生地配熟地，共奏滋陰生津、補(bǔ)血潤燥之功；赤芍配白芍，共奏清熱活血養(yǎng)陰之功；丹皮配玄參，共奏清熱涼血之功；制鱉甲配青蒿，共奏清熱滋陰之功，用于陰虛內(nèi)熱之SLE，配止血補(bǔ)虛之仙鶴草，用于貧血之癥。b.健脾：烏梅炭配芡實(shí)，功善澀腸固精，用于脾腎陽虛之久瀉不止；山藥配茯苓或炒薏仁，增強(qiáng)健脾滲濕之功，用于脾虛泄瀉。c.補(bǔ)腎：女貞子配墨旱蓮或山萸肉，加強(qiáng)補(bǔ)益肝腎之功。

2.2.3單體之效 中藥提取物在風(fēng)濕病治療中占有重要地位。風(fēng)濕痹癥是慢性病，病情易纏綿反復(fù)，需長期治療。在風(fēng)濕病活動(dòng)期轉(zhuǎn)為平穩(wěn)以后，可以根據(jù)實(shí)際情況選擇中成藥來替代湯劑，以提高患者依從性。雷公藤提取物可以通過辨病給藥，治療RA、SLE、白塞病[32]等多種免疫性疾病療效確切，代表中成藥有雷公藤多苷片和復(fù)方昆仙膠囊。值得一提的是，復(fù)方昆仙膠囊由昆明山海棠、仙靈脾、枸杞子、菟絲子組成，主要含有雷公藤甲素(25 μg/粒)、淫羊藿苷、甜菜堿、黃酮等有效成分，雷公藤甲素具有強(qiáng)免疫抑制、抗炎作用，而其他成分具有類激素樣、保護(hù)生殖系統(tǒng)、護(hù)骨、護(hù)肝、調(diào)節(jié)免疫的減毒增效作用，對于RA、SLE尤其合并尿蛋白、腎臟損害者臨床療效顯著[33-35]。綠原酸是金銀花、忍冬藤的主要有效成分，具有抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、降壓降糖等作用，代表中成藥有濕熱痹膠囊[36-37]。落新婦苷是土茯苓的主要有效成分，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、利膽護(hù)肝等作用，代表中成藥有痛風(fēng)定膠囊[38-39]。姜黃素是片姜黃、莪術(shù)的主要有效成分，具有抗炎、抗氧化、抗凝血、抗腫瘤、保肝利膽、護(hù)骨等作用[40-41]，代表中成藥有瘀血痹膠囊。

3 三因制宜，雜合以治

以“病證經(jīng)緯”為綱，通過因人、因時(shí)、因地之“三因制宜”，將當(dāng)下病證與“祛邪安正”藥靶理論整合起來，充分實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)與個(gè)體化用藥，同時(shí)，靈活運(yùn)用中藥外治法、中藥與DMARDs、生物制劑、激素等藥物聯(lián)合，使風(fēng)濕病患者得到最適宜治療，方為上策。

中藥外治法是祖國醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)特色療法，中醫(yī)外治宗師清·吳師機(jī)《理論駢文》曰：“外治之理即內(nèi)治之理；外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者，法耳?！蓖庵畏軌虮苊飧闻K的首過效應(yīng)，并且避免胃腸道功能對藥物吸收的影響，減少藥物的不良反應(yīng)，直接作用于病變局部，生物利用度高，操作簡便，具有個(gè)體化、精準(zhǔn)治療、減毒增效的特點(diǎn)[42]。有研究以復(fù)方雷公藤制劑外敷患處，發(fā)現(xiàn)其不僅可以快速控制RA病情、降低疾病活動(dòng)度，且安全性良好[43]。

在風(fēng)濕病不同時(shí)期可靈活運(yùn)用中藥聯(lián)合DMARDs、生物制劑、激素等藥物，臨床經(jīng)驗(yàn)及研究表明，中藥能夠明顯減少患者激素等西藥使用量，減少耐藥情況產(chǎn)生，還能加快激素藥物的安全撤減[44]，減輕使用激素等西藥的不良反應(yīng)及后遺效應(yīng)。研究證實(shí)，中西藥聯(lián)用的病證結(jié)合治療策略可以為風(fēng)濕病患者帶來更多遠(yuǎn)期獲益[27]。

北方多燥，南方多濕。風(fēng)濕病除了具有分期的特點(diǎn)，地域因素亦使風(fēng)濕病在證型上具有不同體現(xiàn)。但萬變不離其宗，臨證仍當(dāng)以“祛邪安正”為總的治療原則，仔細(xì)辨別即可。

4 小 結(jié)

綜上所述，基于“病證經(jīng)緯”理論的中醫(yī)治療風(fēng)濕病“祛邪安正”藥靶方略，通過整合人工智能、現(xiàn)代藥理學(xué)、高通量組學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)體系，使傳統(tǒng)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)資源優(yōu)勢互補(bǔ)，可大大提高臨證病因預(yù)判、病情評估和疾病診療的水平；現(xiàn)代科技體系的融入，有利于豐富中醫(yī)理論科學(xué)內(nèi)涵，為未來中醫(yī)風(fēng)濕病研究指明方向，對于推動(dòng)現(xiàn)代中醫(yī)風(fēng)濕病學(xué)發(fā)展具有重要意義。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。