針灸療法與西藥治療纖維肌痛綜合征的有效性比較：網(wǎng)狀meta分析

吳林納，馬慶韜，宋蕊好，林 盛，李桂平

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300193)

纖維肌痛綜合征(FMS)又名纖維肌痛癥，是一種以全身骨骼肌肉彌漫性疼痛為主癥的風(fēng)濕免疫疾病，并伴感覺(jué)異常、睡眠障礙及情緒紊亂等非特異性癥狀，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量，影響身心健康[1-2]。本病病因不明，主流觀點(diǎn)為中樞敏化[3-5]，其他如神經(jīng)功能異常[6-7]、神經(jīng)遞質(zhì)失衡[5-6]等方面也與疾病的發(fā)生密切相關(guān)。目前臨床常用普瑞巴林、阿米替林、帕羅西汀等藥物治療FMS[8-9]，但國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道部分患者服用西藥后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[7-8]，故尋求補(bǔ)充替代療法，其中有許多中醫(yī)外治法的臨床療效明確[9-11]。有研究表明，針灸治療FMS具有很好療效，且可以減少西藥帶來(lái)的不良反應(yīng)[12-14]。針灸療法種類(lèi)繁多，如毫針、電針、內(nèi)熱針、艾灸、穴位埋線(xiàn)等，但鮮見(jiàn)比較不同針灸療法效果的報(bào)道。本文基于網(wǎng)狀meta分析方法，依據(jù)臨床指標(biāo)，對(duì)不同針灸療法與藥物之間的療效進(jìn)行比較，篩選最優(yōu)治療措施，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索建庫(kù)至2022年2月1日前The Cochrane library、PubMed、EMbase、Web of Science、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)，搜集針灸治療FMS的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(CCT)，手工檢索數(shù)據(jù)包括優(yōu)秀碩博士學(xué)位論文，會(huì)議論文予以補(bǔ)充。中文庫(kù)檢索式為(纖維肌痛癥or纖維肌痛綜合征)and(針刺 or 針灸 or 電針 or 毫針 or 撳針 or 針刀 or 溫針灸 or 內(nèi)熱針 or 艾灸 or 天灸 or 隔物灸 or 熱敏灸 or 穴位埋線(xiàn) or 穴位注射 or 經(jīng)皮穴位電刺激)等，英文庫(kù)檢索式為(fibromyalgia syndrome or fibromyalgia or FMS) and (acupuncture or acupuncture and moxibustion or electroacupuncture or moxibustion or transcutaneous electrical acupoint stimulation or acupuncture point injection therapy) and (controlled trials or randomized controlled trials or RCT or CCT) 。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)文獻(xiàn)類(lèi)型：臨床對(duì)照試驗(yàn)，包括RCT和CCT；語(yǔ)種為中/英文。(2)研究對(duì)象：患者臨床診斷符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會(huì)(ACR)提出的FMS診斷標(biāo)準(zhǔn)[15-16]，或中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)提出的FMS診斷治療指南[17]，或纖維肌痛臨床診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)編寫(xiě)組撰寫(xiě)的纖維肌痛臨床診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[18]。(3)干預(yù)方式：在基線(xiàn)治療一致的前提下，試驗(yàn)組單純采用針灸療法，或聯(lián)合藥物，或聯(lián)合推拿、罐法、神燈照射等中醫(yī)外治療法，針灸療法包括針灸、電針、毫針、撳針、浮針、針刀、艾灸、內(nèi)熱針、溫針灸、隔物灸、熱敏灸、穴位埋線(xiàn)等。試驗(yàn)使用針灸材料、針灸部位、療程、時(shí)間不作具體要求。對(duì)照組則采用西藥治療，西藥包括阿米替林、曲馬多等。若試驗(yàn)/對(duì)照組均采用針灸治療必須為不同類(lèi)型的針灸療法，如電針與穴位埋線(xiàn)。(4)結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非臨床多臂RCT和CCT，如病例個(gè)案報(bào)道、理論探討、文獻(xiàn)研究、自身前后對(duì)照、動(dòng)物研究等；(2)重復(fù)發(fā)表；(3)診斷不明確或合并其他疾??；(4)療效判定不明確、無(wú)基線(xiàn)資料評(píng)估、基線(xiàn)治療措施不同、無(wú)主要結(jié)局指標(biāo)、因涉及其他治療措施而影響最終療效的因果關(guān)系判定；(5)隨機(jī)分組方法不正確、研究結(jié)果不明、數(shù)據(jù)存在錯(cuò)誤。

1.4文獻(xiàn)篩選 將不同數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNoteX9軟件內(nèi)，建立相應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)。下載全文后由2名研究員獨(dú)立篩選內(nèi)容并提取資料，再交叉核對(duì)結(jié)果。

1.5資料提取 (1)文獻(xiàn)基礎(chǔ)信息：題目名稱(chēng)、作者姓名、發(fā)表年份等；(2)試驗(yàn)/對(duì)照組信息：研究對(duì)象的例數(shù)、性別、年齡、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)；(3)文獻(xiàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型；(4)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)信息。

1.6質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行。根據(jù)Cochrane5.1手冊(cè)推薦的評(píng)價(jià)工具[19]，從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、對(duì)受試者/研究人員/結(jié)局評(píng)估人員施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)完整程度、選擇性報(bào)告和其他偏倚等方面的描述評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。意見(jiàn)不同時(shí)，經(jīng)第三方協(xié)助解決。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.3軟件評(píng)估文獻(xiàn)質(zhì)量與偏倚風(fēng)險(xiǎn)，設(shè)置檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。首先采用STATA15.1軟件，以總有效率為結(jié)局指標(biāo)繪制治療措施比較的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖，若有雙臂以上試驗(yàn)可拆分成雙臂組合再進(jìn)行分析；若網(wǎng)狀圖出現(xiàn)閉環(huán)結(jié)構(gòu)則選擇loop檢驗(yàn)進(jìn)行不一致檢測(cè)；繪制比較-校正漏斗圖評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚和小樣本研究的效應(yīng)。

其次采用GeMTC軟件，利用馬爾可夫鏈-蒙特卡羅(MCMC)擬合一致模型行貝葉斯推斷，采用4條鏈進(jìn)行模擬，設(shè)置初始值為2.5，步長(zhǎng)為10，迭代次數(shù)為50 000次。其中，迭代次數(shù)前20 000次用于消除初始值的影響，后30 000次用于抽樣。假定MCMC達(dá)到穩(wěn)定收斂狀態(tài)時(shí)潛在的標(biāo)尺縮減參數(shù)(PSRF)接近1，說(shuō)明收斂性良好。計(jì)數(shù)資料用比值比(OR)表示；計(jì)量資料以均數(shù)差(MD)表示，各效應(yīng)量之間以95%可信區(qū)間(95%CI)表示，其中OR數(shù)值大于1表明試驗(yàn)組干預(yù)措施優(yōu)于對(duì)照組，OR數(shù)值小于1表明試驗(yàn)組干預(yù)措施次于對(duì)照組；若95%CI區(qū)間值不包含1，則具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；反之則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用點(diǎn)分法模型編程(NodeSplit)進(jìn)行非一致性模型檢驗(yàn)，若P>0.05則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用一致性模型進(jìn)行分析；反之采用非一致性模型分析。

最后計(jì)算所有干預(yù)措施的最優(yōu)概率值和排序概率，若某種干預(yù)措施在Rank 1處對(duì)應(yīng)的數(shù)值越大，說(shuō)明其療效最優(yōu)的概率越大，依次類(lèi)推余下的排序位置。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及篩選流程結(jié)果 檢出文獻(xiàn)共702篇，包括西班牙文2篇，英文336篇，中文364篇。經(jīng)過(guò)3次篩選最終納入21篇。累計(jì)樣本量1 413例，其中試驗(yàn)組和對(duì)照組分別為719、694例，篩選流程如圖1。按發(fā)表時(shí)間對(duì)納入文獻(xiàn)排序，基本情況如表1。

圖1 針灸治療FMS的文獻(xiàn)篩選檢索流程

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

作者干預(yù)措施試驗(yàn)組對(duì)照組療程結(jié)局指標(biāo)不良反應(yīng)及脫落梁艷等[20]2017撳針普瑞巴林14 d①②③未提及楊曉明等[21]2017內(nèi)熱針+推拿阿米替林4周①②③未提及吳笛等[22]2016穴位埋線(xiàn)+阿米替林/穴位埋線(xiàn)阿米替林8周①②③④⑤每組均脫落(2),未提及原因余建峰等[23]2016毫針+正清風(fēng)痛寧阿米替林6周①②③⑥未提及

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2納入文獻(xiàn)基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 共21項(xiàng)研究，其中含11種干預(yù)措施，包括針刺、灸法、西藥、針刺+藥物、針刺+罐法、針刺+物理因子療法、電針+罐法、內(nèi)熱針+推拿、電針+藥物+罐法、針刺+藥物+物理因子療法、針刺+藥物+罐法；療程12 d至3個(gè)月不等。6篇文獻(xiàn)[26,34-38]報(bào)告不良事件，包括心悸11例、口干16例、頭暈8例、多汗9例、乏力4例、惡心2例、納差3例、便秘9例、滯針2例、暈針4例、視物模糊1例、排尿障礙4例、頭昏嗜睡4例、針刺處出血2例、肝腎功指標(biāo)改變3例，共發(fā)生不良反應(yīng)96例，其中西藥組87例、針刺組1例、針刺+物理因子療法組2例、電針+罐法組2例、電針+藥物+罐法4例；3篇文獻(xiàn)[22,24,29]報(bào)道脫落人數(shù)，但未報(bào)道原因；1篇文獻(xiàn)[37]報(bào)道脫落人數(shù)，但報(bào)道脫落原因不明；2篇文獻(xiàn)[34-35]報(bào)道脫落、剔除人數(shù)及其原因；3篇文獻(xiàn)[28,36,39]報(bào)道未見(jiàn)脫落。

納入文獻(xiàn)均為隨機(jī)分組，9篇文獻(xiàn)[20-22,25-26,29,32,37,40]采用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分組，2篇文獻(xiàn)[34-35]采用計(jì)算機(jī)軟件隨機(jī)分組，其余10篇文獻(xiàn)僅提及“隨機(jī)”字樣，具體隨機(jī)方法未進(jìn)行描述；4篇文獻(xiàn)[25,28,34-35]進(jìn)行隨機(jī)分配隱藏，7篇文獻(xiàn)[24,26,28,34-35,37,39]對(duì)測(cè)量結(jié)局指標(biāo)的研究員實(shí)施盲法，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚情況概述

2.3網(wǎng)狀meta分析結(jié)果

2.3.1各項(xiàng)干預(yù)措施的網(wǎng)狀關(guān)系 本研究共納入21項(xiàng)研究，包括11項(xiàng)RCTs和10項(xiàng)CCTs，結(jié)局指標(biāo)為總有效率，對(duì)照組干預(yù)措施為西藥。網(wǎng)狀關(guān)系圖中，樣本量大小以圓點(diǎn)表示，納入文獻(xiàn)的數(shù)量用線(xiàn)條的粗細(xì)代表。由圖3可得針刺、西藥、針刺+藥物各組樣本量較大；針刺對(duì)比西藥、針刺+藥物對(duì)比西藥研究出現(xiàn)頻率的較多。11項(xiàng)干預(yù)措施形成3個(gè)閉合環(huán)，圓點(diǎn)相連者為干預(yù)措施的直接比較，圓點(diǎn)不相連者為干預(yù)措施的間接比較。

A.針刺；B.灸法；C.西藥；D.內(nèi)熱針+推拿；E.針刺+藥物；F.針刺+藥物+物理因子療法；G.針刺+罐法；H.電針+藥物+罐法；I.針刺+物理因子療法；J.針刺+藥物+罐法；K.電針+罐法。圖3 納入21項(xiàng)研究總有效率的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)圖

2.3.2不一致性檢驗(yàn) 共3個(gè)閉合環(huán)，其中藥物-電針聯(lián)合藥物+罐法-電針+罐法閉合環(huán)僅有直接比較，故無(wú)法進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)。余下2個(gè)閉合環(huán)IF值介于0～0.95,95%CI下限均包含0,可見(jiàn)無(wú)明顯不一致性，如圖4。

圖4 針灸治療FMS網(wǎng)狀meta分析的不一致性檢測(cè)圖

2.3.3發(fā)表偏倚和小樣本效應(yīng)評(píng)價(jià) 2種干預(yù)措施的直接比較用漏斗圖中點(diǎn)的不同顏色表示。如圖5所示，圖形大致對(duì)稱(chēng)，但底部?jī)蓚?cè)仍有差異，提示本研究可能存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)。

圖5 針灸治療FMS網(wǎng)狀meta分析的比較-校正漏斗圖

2.3.4PSRF參數(shù)及非一致性模型檢驗(yàn) 采用GeMTC軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如表2所示，在一致性模型下，PSRF參數(shù)接近1，表明收斂性尚可，可應(yīng)用一致性模型進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，同時(shí)采用點(diǎn)分法模型編程進(jìn)行非一致性模型檢驗(yàn)。結(jié)果，P-value均>0.05，說(shuō)明臨床總有效率非一致性模型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明一致性較好。

表2 PSRF參數(shù)

2.3.5不同治療措施數(shù)據(jù)分析 分析隨機(jī)效應(yīng)模型的數(shù)據(jù)結(jié)果后可得表3。研究結(jié)果顯示，相比西藥治療，針刺+藥物的OR值為4.51,95%CI2.13～9.33；針刺+罐法的OR值為6.51,95%CI1.90～27.28；針刺+物理因子療法的OR值為8.34,95%CI1.95～72.91，提示針刺+藥物、針刺+罐法、針刺+物理因子療法的療效明顯優(yōu)于西藥(95%CI區(qū)間值不包含1，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。

表3 針灸治療FMS的臨床療效網(wǎng)狀meta分析OR(95%CI)

干預(yù)措施FGHIJKA1.56(0.28,9.20)2.12(0.56,9.52)0.48(0.11,2.48)2.78(0.66,22.58)1.16(0.09,79.44)0.55(0.11,2.68)B1.72(0.24,12.77)2.39(0.45,13.31)0.53(0.09,3.80)3.11(0.48,35.90)1.32(0.08,91.24)0.60(0.10,4.29)C4.71(0.96,26.20)6.51(1.90,27.28)1.43(0.35,7.33)8.34(1.95,72.91)3.56(0.31,236.67)1.62(0.36,7.88)D1.07(0.09,12.63)1.49(0.19,12.61)0.33(0.03,5.55)2.08(0.19,26.47)0.88(0.04,75.74)0.37(0.03,3.45)E1.04(0.18,6.53)1.49(0.32,7.39)0.33(0.06,1.91)1.88(0.37,17.53)0.81(0.06,62.54)0.37(0.06,2.04)F11.36(0.16,12.48)0.31(0.03,3.51)1.94(0.16,27.11)0.81(0.04,62.49)0.35(0.04,3.15)G10.22(0.03,2.72)1.36(0.18,16.50)0.56(0.04,35.42)0.25(0.03,1.77)H15.82(0.61,72.57)2.59(0.13,161.22)1.08(0.22,4.86)I10.40(0.02,32.78)0.18(0.02,1.59)J10.42(0.01,8.11)K1

2.3.6臨床療效排序 對(duì)不同干預(yù)措施治療FMS的總有效率進(jìn)行排序，表格數(shù)值結(jié)合圖形進(jìn)行判斷，得出不同治療手段的排序結(jié)果，提示針刺+物理因子療法為治療FMS的最佳措施。如表4、圖6所示。

表4 各項(xiàng)干預(yù)措施治療FMS的臨床療效排序比較

圖6 不同干預(yù)措施治療FMS的臨床療效排序概率圖

3 討 論

3.1中西醫(yī)認(rèn)識(shí) FMS是一種以全身骨骼肌肉彌漫性疼痛為主癥的風(fēng)濕免疫疾病，并伴感覺(jué)異常、睡眠障礙及情緒紊亂等癥狀，病因不明。雖然中醫(yī)古籍中并沒(méi)有“纖維肌痛綜合征”“纖維肌痛癥”等病名，但根據(jù)其臨床特點(diǎn)，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為FMS頗似《靈樞》之“周痹”“周痹者，在于血脈之中，隨脈以上，隨脈以下，不能左右，各當(dāng)其所”，均以全身彌漫性疼痛為特點(diǎn)?！鹅`樞》又論其病機(jī)“此內(nèi)不在臟，而外未發(fā)于皮，獨(dú)居分肉之間，真氣不能周”，可見(jiàn)氣機(jī)失調(diào)是發(fā)病的關(guān)鍵因素之一。

3.2針灸的臨床療效 西醫(yī)常規(guī)選用抗抑郁藥、止痛藥等[41]藥物治療，但時(shí)有不良反應(yīng)發(fā)生，故臨床上常用多種措施聯(lián)合干預(yù)本病。相比西藥而言，針灸治療方案突顯出有效、簡(jiǎn)便、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)，為臨床常用的治療措施。

本研究共納入11項(xiàng)RCTs和10項(xiàng)CCTs，比較11種不同干預(yù)措施治療FMS的臨床療效，發(fā)現(xiàn)針刺+物理因子療法的療效最佳。針灸調(diào)暢氣機(jī)，疏通經(jīng)絡(luò)，治療慢性疼痛具有優(yōu)勢(shì)[42-43]，此外，針灸在改善失眠[44-45]和情緒障礙[46-47]方面也有很好療效。2017年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)的FMS治療管理指南[9,48]中提出，中等質(zhì)量證據(jù)表明針灸能夠有效減輕FMS患者骨骼肌肉疼痛，提高生活質(zhì)量。物理因子療法應(yīng)用天然或人工物理因子能作用于人體，以預(yù)防和治療疾病，包括磁療(TDP照射等)、光療(紅光照射等)、電療等，研究表明TDP照射可提升體內(nèi)腦啡肽的含量[49]，紅光治療能調(diào)節(jié)炎癥因子水平[50]，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。臨床可參考meta分析結(jié)果選擇針刺結(jié)合物理因子療法治療患者，兩者聯(lián)合可提高療效，同時(shí)緩解患者的畏針心理。

3.3本研究存在的局限性 針灸相關(guān)療法龐雜，拘泥于傳統(tǒng)meta分析2種療法的局限對(duì)比，目前尚缺乏各類(lèi)針灸療法之間的對(duì)比。隨著循證方法的不斷完善，網(wǎng)狀meta分析能同時(shí)對(duì)多項(xiàng)干預(yù)措施進(jìn)行比較，使研究者有系統(tǒng)的認(rèn)知。本文檢索了國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析比較，說(shuō)明了針灸相關(guān)療法治療FMS有較大的臨床優(yōu)勢(shì)，但也存在著諸多不足，主要有以下3點(diǎn)：(1)納入研究的質(zhì)量參差不齊，半數(shù)文獻(xiàn)未提及具體的隨機(jī)分配方式、未采用分配隱藏、缺失對(duì)分配者和評(píng)估者的施盲，使結(jié)果存在較大的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；未報(bào)告治療后的隨訪(fǎng)及不良反應(yīng)，則無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估針灸和西藥治療的安全性比較。(2)缺乏高投入、多中心、大樣本的RCT，存在文獻(xiàn)證據(jù)等級(jí)降低的可能；國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)結(jié)果陽(yáng)性的占比高，存在發(fā)表偏倚的可能。(3)各項(xiàng)研究的針刺手法、選穴、療程、留針時(shí)間等方面存在諸多差異，導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)結(jié)果內(nèi)部異質(zhì)性高、合并性差。

綜上所述，通過(guò)嚴(yán)格質(zhì)量評(píng)價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)后進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析，研究結(jié)果可知，各項(xiàng)干預(yù)措施中，研究樣本量最大為針刺，其次為針刺+藥物、電針+藥物+罐法、電針+罐法；出現(xiàn)頻率較多的對(duì)比研究為西藥與針刺、西藥與針刺+藥物；與西藥治療相比，針刺+物理因子療法、針刺+罐法、針刺+藥物療效顯著。根據(jù)療效排序概率表，提示優(yōu)先推薦針刺+物理因子療法。由于受到文獻(xiàn)質(zhì)量的限制，最終結(jié)論的推廣仍需要高水平的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。