應(yīng)用HCG 4 h后GnRHa聯(lián)合HCG雙扳機(jī)的兩次扳機(jī)治療卵子成熟障礙綜合征1例

殷麗學(xué)，梁蘭蘭，賈學(xué)玲，袁 月，張禮偉

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，甘肅 蘭州 730000)

卵子成熟障礙綜合征(OMD)作為原發(fā)性不孕癥的比較罕見的病因之一，主要表現(xiàn)在重復(fù)產(chǎn)生大多數(shù)未成熟的卵母細(xì)胞，且體外培養(yǎng)無效，采用卵胞漿內(nèi)單精子注射受精(ICSI)失敗，該病很早就被報道，但尚無有效的治療方法[1-2]。該病的全球發(fā)病率尚無準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，估計值約為 1%[3]，一旦發(fā)生，將給患者帶來嚴(yán)重的精神心理負(fù)擔(dān)。本案例中的OMD患者，接受2個輔助生殖技術(shù)(ART)取卵周期。第1次取卵周期取卵18枚，GV期8枚，MⅠ期3枚，MⅡ期7枚，行ICSI受精失敗，未獲得可移植胚胎。第2次取卵周期，停針日采用注射用絨促性素(HCG)4 h后促性腺激素釋放激素的激動劑(GnRHa)聯(lián)合HCG雙扳機(jī)的兩次扳機(jī)的方法，患者取卵16枚，GV期2枚，MⅠ期3枚，MⅡ期11枚，行ICSI受精，受精10枚，獲5枚可移植胚胎，行全胚冷凍。

1 臨床資料

患者，女，31歲，原發(fā)不孕2年，自訴月經(jīng)周期不規(guī)律，初潮13歲，自2019年10月起月經(jīng)周期延長，30～50 d，量正常，色暗紅，有血塊及痛經(jīng)。2019年患者實驗室檢查示：促卵泡刺激素(FSH) 4.7 mIU/mL，促黃體生成素(LH) 3.4 mIU/mL，雌二醇E2 9.7 pg/mL，孕酮(P)1.21 ng/mL，血清泌乳素(PRL)24.5 μIU/mL，促甲狀腺素(TSH)2.86 μIU/mL；陰道超聲檢查示：雙側(cè)卵巢呈多囊狀態(tài)；子宮輸卵管造影示：雙側(cè)輸卵管通而不暢，傘端粘連，盆腔粘連。男方年齡29歲，采用世界衛(wèi)生組織第5版標(biāo)準(zhǔn)評估男方精液參數(shù)在正常參考值范圍內(nèi)。2019年11月起患者連續(xù)4個周期行藥物促排卵治療，指導(dǎo)同房未孕。男女雙方行染色體檢查示：女方46XX，男方46XY。初步診斷：原發(fā)不孕，輸卵管功能障礙，多囊卵巢綜合征(PCOS)。符合ART標(biāo)準(zhǔn)，擬行ART助孕治療。

2020年3月第1周期采用拮抗劑方案，使用重組促卵泡素注射液(450 IU∶33 μg，德國默克公司)225 IU/d于月經(jīng)第2天啟動，促排第6天使用醋酸加尼瑞克(0.25 mg，美國默沙東制藥)0.5 mg/st，第7天醋酸加尼瑞克(0.25mg，美國默沙東制藥)減量為0.25 mg/d至扳機(jī)日，患者人促性腺激素(Gn)用藥共計9 d，總量2 025 IU。Gn第1、4、6、8天血清E2水平分別為9.7、296.7、1 073.0、2 305.0 pg/mL。Gn第10天血清E2 4 662 pg/mL、LH 2.9 mIU/mL、P 1.21 ng/mL，陰道超聲示雙側(cè)卵巢≥14 mm 卵泡共有 18枚(直徑≥17 mm主導(dǎo)卵泡共計15枚，其中左側(cè)11枚，右側(cè)4枚)，當(dāng)日給予 HCG(麗珠制藥)2 000 U和醋酸曲普瑞林(醋酸曲普瑞林0.1 mg，益普生法國生物技術(shù)公司) 0.2 mg 扳機(jī)，扳機(jī)36 h后行超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵術(shù)，穿刺卵泡18枚(左側(cè)13枚，右側(cè)5枚)，獲卵18枚(GⅤ期8枚，MⅠ期3枚，MⅡ7枚)，行ICSI受精失敗，未獲得可移植胚胎。

2020年9月第2周期采用高孕激素狀態(tài)下促排卵方案(PPOS)，使用醋酸甲羥孕酮10 mg/d口服，注射用尿促性素(HMG)(75 IU,麗珠制藥)225 IU/d于月經(jīng)第2天啟動，促排第4天HMG加至300 IU/d，同時加用枸櫞氯米芬片50 mg/d口服，直至扳機(jī)日，患者Gn用藥共計14 d,Gn總量3 975 IU。Gn第4、6、8、10、12、14天LH分別為0.7、0.8、0.4、0.9、1.0、0.3 mIU/mL；E2分別為28.7、161.6、389.2、956.0、2 052.0、3 588.0 pg/mL。Gn第15天血清E2 3 671.0 pg/mL、LH 0.5 mIU/mL、P 1.23 ng/mL，陰道超聲示雙側(cè)卵巢內(nèi)直徑≥14 mm 卵泡共有18枚(直徑≥17 mm主導(dǎo)卵泡共計16枚，其中左側(cè)7枚，右側(cè)9枚)，當(dāng)日17：30 給予HCG 4 000 U扳機(jī)，21：30給予HCG 4 000 U和醋酸曲普瑞林0.2 mg 二次扳機(jī)。二次扳機(jī)36 h后行經(jīng)超聲引導(dǎo)下陰道穿刺取卵術(shù)，穿刺卵泡共計19枚(左側(cè)11枚，右側(cè)8枚)，獲卵16枚(GⅤ期2枚，MⅠ期3枚，MⅡ期11枚)，行ICSI受精，采用Timelapse培養(yǎng)系統(tǒng)，受精10枚，獲5枚可移植胚胎(6Ⅲ胚胎2枚、10Ⅱ胚胎1枚、9Ⅱ胚胎1枚、7Ⅱ胚胎1枚)，行全胚冷凍。

2 討 論

OMD病因尚未完全明確，缺乏或不完全LH峰、周圍卵丘細(xì)胞的信號傳導(dǎo)機(jī)制的紊亂、卵母細(xì)胞內(nèi)在因子變化及影響減數(shù)分裂的基因突變等[4-5]與該病的致病機(jī)制相關(guān)。

眾所周知，女性排卵前卵泡周圍的壁層顆粒細(xì)胞中會表達(dá)高濃度的LH受體，使卵泡被LH峰激活，促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟、排除[6]，因此缺乏或不完全LH峰會造成卵子成熟障礙。

HCG與黃體生成激素具有相似的生物學(xué)活性，因此在輔助生殖超排卵治療中HCG常被用于模擬生理性LH峰以誘導(dǎo)卵母細(xì)胞第一極體的排出，促進(jìn)卵母細(xì)胞的成熟及黃體的形成。而GnRHa通過與垂體GnRH受體結(jié)合，誘導(dǎo)內(nèi)源性LH峰的生成，進(jìn)而達(dá)到相同的效果。

本案例中，第1周期采用HCG 2 000 IU和GnRHa 0.2 mg扳機(jī)雙扳機(jī)，取卵18枚，MⅡ期僅有7枚，行ICSI受精失敗，考慮此7枚卵子為MⅡ期阻滯型卵子成熟障礙。研究表明PPOS方案獲卵數(shù)、受精率、卵裂率、可用胚胎數(shù)、優(yōu)胚數(shù)等與拮抗劑方案無顯著性差異，且可以降低超排卵治療成本[7]，故患者第2周期治療采用了PPOS方案，但扳機(jī)策略有所改變，第1次給予HCG 4 000 IU，4 h后給予HCG 4 000 IU和醋酸曲普瑞林0.2 mg雙扳機(jī)，取卵16枚，其中 MⅡ期11枚，受精10枚，獲5枚可移植胚胎。結(jié)合病例分析，患者第2周期采用首次HCG扳機(jī)模擬生理性LH峰，第2次HCG聯(lián)合GnRHa雙扳機(jī)后在增強模擬生理性LH峰同時也誘導(dǎo)內(nèi)源性LH分泌，這使得卵泡細(xì)胞可以充分暴露于內(nèi)源LH峰值中，從而促進(jìn)了卵子的成熟，提高獲卵率[8-10]。目前也已經(jīng)有研究證實，兩次扳機(jī)能誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的成熟卵母細(xì)胞[11]。

卵子成熟過程受多種因子調(diào)控，對于卵子成熟障礙引發(fā)的女性不孕癥目前暫無有效的臨床治療手段，針對此類病例，本案例采用兩次扳機(jī)的方案，提高了LH對卵母細(xì)胞的作用強度及延長了作用時間，從而提高了患者的卵子成熟率、受精率及獲胚率，為臨床治療此類不孕癥患者提供參考。