肺泡一氧化氮在咳嗽變異性哮喘診治中的意義*

劉鴻宇，盧明海，周峻林

(上海市東方醫(yī)院吉安醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西 吉安 343000)

咳嗽變異性哮喘(CVA)是頑固性慢性咳嗽最為常見的原因之一。隨著人們生活水平的逐漸提升、環(huán)境污染的加重，慢性咳嗽癥狀患者不斷升高。因CVA患者缺乏典型哮喘的喘鳴、氣短及胸悶等臨床表現(xiàn)，且其發(fā)病率、發(fā)病年齡不定性等特點(diǎn)，容易漏診或誤診，進(jìn)而延誤治療時(shí)機(jī)[1]。因此早期診斷、治療及預(yù)防并發(fā)癥具有重要作用。目前臨床主要以支氣管舒張?jiān)囼?yàn)或激發(fā)試驗(yàn)作為輔助診斷項(xiàng)目，但支氣管激發(fā)試驗(yàn)不能直接反映氣道炎癥水平，且可能誘發(fā)氣道痙攣；支氣管舒張?jiān)囼?yàn)對(duì)CVA等特殊哮喘的評(píng)估敏感性欠佳，故其在臨床上使用受到一定限制[2]。肺功能測(cè)定在支氣管哮喘的臨床診斷中也經(jīng)常被應(yīng)用，但其并不能反映氣道的炎癥水平。

一氧化氮作為一種小分子氣體，脂溶性高、無色，為呼出氣中的一種標(biāo)志物，可以反映氣道氧化應(yīng)激變化及炎癥狀況。研究表明，呼出氣一氧化氮(FeNO)與氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性顯著相關(guān)，是重要?dú)獾姥仔苑磻?yīng)的標(biāo)志物，能夠反映氣道炎癥水平[3]，因其檢測(cè)技術(shù)簡(jiǎn)便、快捷、操作簡(jiǎn)單、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)[4-5]，故臨床醫(yī)務(wù)工作者逐漸將FeNO測(cè)定用在早期診斷 CVA 及臨床治療效果評(píng)估上。

CaNO已被大家公認(rèn)為一種氣道炎癥分子標(biāo)志物，其參與肺部病理生理過程，人體內(nèi)的一氧化氮產(chǎn)生有賴于一氧化氮合酶，部分一氧化氮合酶可參與人體生理狀態(tài)下NO的調(diào)節(jié)，當(dāng)肺泡存在炎性病變時(shí)，肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞受到各種炎性因子刺激，一氧化氮合酶表達(dá)增強(qiáng)，一氧化氮含量增高，導(dǎo)致肺內(nèi)一氧化氮含量增加[6-7]，CaNO檢測(cè)可作為哮喘發(fā)展趨勢(shì)與炎癥位置的非侵入性指標(biāo)。

基于此，本研究選取本院呼吸內(nèi)科門診CVA患者為對(duì)象，統(tǒng)計(jì)CVA患者治療前后CaNO變化，分析CaNO在CVA診治中的價(jià)值及意義，將CaNO推廣用于CVA患者的診治，便于CVA患者診治及隨訪，避免延誤患者的治療時(shí)機(jī)，減少患者醫(yī)療支出?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2020年6月至2022年6月呼吸內(nèi)科門診CVA患者80例為研究對(duì)象，其中男44例，女36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均依據(jù)2019年《全球哮喘防治倡議哮喘指南》及2015版中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的《咳嗽的診斷與治療指南》標(biāo)準(zhǔn),且新型冠狀病毒核酸檢測(cè)結(jié)果為陰性。在測(cè)試前應(yīng)排除飲食、飲酒、吸煙、運(yùn)動(dòng)、藥物等影響因素。診斷標(biāo)準(zhǔn)：首次篩檢以臨床癥狀和FeNO測(cè)定水平為依據(jù)，即CVA的FeNO診斷最佳閾值為35 ppb，當(dāng)慢性咳嗽患者FeNO>35 ppb時(shí)，可初步判斷為CVA；而FeNO≤35 ppb時(shí)，則初步判斷為非CVA[5]，均行2次檢測(cè)，同時(shí)記錄CaNO值(正常參考值為 0.1～4.0 ppb)[8]。

1.2方法 所有患者在排除其他病因診斷為CVA后，均給予吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)治療4周，對(duì)所有患者密切隨訪復(fù)診，觀察治療效果，并做好治療前后咳嗽癥狀評(píng)分、肺功能、FeNO及CaNO資料收集及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。所有檢查均由上海市東方醫(yī)院吉安醫(yī)院呼吸內(nèi)科肺功能室專員嚴(yán)格按要求進(jìn)行，保證檢查的準(zhǔn)確性與嚴(yán)謹(jǐn)性。

1.2.1FeNO、CaNO的檢測(cè) 受試者取坐位，平靜呼吸。操作者向患者講解呼氣要求，注意各接口緊密相連，防止漏氣。在靜息狀態(tài)下，患者手持吸氣過濾器，口含緊濾嘴，口部吸氣2～3 s，立即以50 mL/s±10%恒定流速緩慢呼氣。當(dāng)呼氣流速低于或超過50 mL/s±10%時(shí)，引導(dǎo)受試者調(diào)整呼氣力度。如呼氣期間出現(xiàn)漏氣、換氣、憋氣或噴出口水等情況，應(yīng)立即終止測(cè)試，待患者恢復(fù)靜息狀態(tài)后，重復(fù)上述檢查步驟。完成檢測(cè)后儀器自動(dòng)分析、生成測(cè)試報(bào)告，記錄相關(guān)檢測(cè)數(shù)據(jù)。

1.2.2支氣管舒張?jiān)囼?yàn)檢測(cè) 使用Care Fusion Gemary 234 GmbH leibnizstrasse 7 D-97204 Hoechberg 型肺功能測(cè)試儀(德國(guó)Care Fusion公司)，所有患者均在測(cè)定第1秒用力呼氣容積(FEV1)后吸入沙丁胺醇400 μg，15 min后重復(fù)測(cè)定FEV1，以吸藥后 FEV1改善12%且絕對(duì)值提高大于200 mL為支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性。

1.2.3肺功能檢測(cè) 因肺功能檢測(cè)時(shí)可瞬間降低FeNO值，故將FeNO及CaNO檢測(cè)安排在肺功能檢測(cè)前，避免相關(guān)因素影響數(shù)據(jù)結(jié)果。

2 結(jié) 果

通過對(duì)比80例CAV患者吸入ICS前、后數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，患者在吸入ICS治療4周后日間、夜間咳嗽癥狀評(píng)分均明顯改善，F(xiàn)eNO、CaNO值均降至正常范圍內(nèi)。經(jīng)過配對(duì)t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，治療前后日間、夜間咳嗽癥狀評(píng)分及FeNO、CaNO值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1、2。

表1 患者治療前后咳嗽癥狀評(píng)分比較分，n=80)

表2 患者治療前后FeNO、CaNO值比較

3 討 論

CVA在我國(guó)是慢性咳嗽的原因之一，其臨床發(fā)病率較高，病程較長(zhǎng)，反復(fù)發(fā)作，誤診或治療不當(dāng)會(huì)嚴(yán)重影響患者身體健康[9]。世界各國(guó)普遍認(rèn)同，CVA的病理生理過程與典型哮喘并無本質(zhì)區(qū)別，一部分CVA可進(jìn)展為典型哮喘。

2015版中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組制定的《咳嗽的診斷與治療指南》將FeNO加入按慢性咳嗽病因分類的診療路徑，作為CVA的輔助檢查。FeNO陽(yáng)性可提示CVA，采用ICS治療；FeNO陰性則進(jìn)一步進(jìn)行舒張或激發(fā)試驗(yàn)確定病因。同時(shí)歐美最新頒布的指南[10-12]推薦FeNO作為診治CVA的首選檢查，陽(yáng)性納入，采用ICS治療；陰性則進(jìn)一步進(jìn)行舒張或激發(fā)試驗(yàn)確定病因。

目前尚無公認(rèn)的FeNO評(píng)估CVA的切點(diǎn)，因?yàn)镕eNO的切點(diǎn)受到多因素的影響，如合并鼻炎患者的切點(diǎn)顯著升高，韓國(guó)指南和歐美綜述報(bào)道的FeNO評(píng)估CVA的切點(diǎn)在30～40 ppb[13-14]，均在2011年美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ATS)指南推薦的25～50 ppb范圍內(nèi)，因此臨床實(shí)踐大都采用25 ppb作為切點(diǎn)。2020年日本FeNO指南[15]推薦FeNO單獨(dú)用于哮喘診斷，切點(diǎn)為35 ppb。

CaNO作為一種公認(rèn)的氣道炎癥分子標(biāo)志物，在氣道炎癥性疾病的診療中常被使用。早在1991年有學(xué)者認(rèn)為內(nèi)源性一氧化氮參與肺部病理生理過程，與氣道炎癥相關(guān)。正常生理狀態(tài)下，呼氣中可產(chǎn)生少量的一氧化氮，當(dāng)肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等受到各種炎性因子的刺激時(shí)，一氧化氮合酶表達(dá)增強(qiáng)，一氧化氮含量增高。

根據(jù)2017年歐洲呼吸學(xué)會(huì)《肺疾病呼氣標(biāo)志物技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》[16]，肺泡一氧化氮或CaNO可經(jīng)變流速呼氣一氧化氮測(cè)定值計(jì)算獲得。根據(jù)2017年一項(xiàng)歐洲多國(guó)多中心的研究結(jié)果，歐洲人的CaNO正常參考值為 0.1～4.0 ppb(中國(guó)人CaNO正常值略高，可達(dá)到5 ppb)[9]。CaNO包括肺泡及周邊氣道(小氣道)產(chǎn)生及非氣道產(chǎn)生擴(kuò)散至肺泡的NO。CaNO高于正常值(如5 ppb)，通常與小氣道或全身炎癥有關(guān)。哮喘大都涉及大氣道炎癥，可通過低流速呼氣測(cè)定的FeNO50輔助診斷，指導(dǎo)評(píng)估常規(guī)性ICS使用；但也涉及小氣道與全身炎癥，特別是難治性與重癥哮喘，需要小氣道炎癥指標(biāo)CaNO輔助診斷，指導(dǎo)評(píng)估小顆粒ICS或全身性激素的使用。

2019年歐洲的一篇臨床綜述認(rèn)為，變流速呼氣測(cè)定的CaNO主要表征是小氣道炎癥，但也與全身炎癥、小氣道肺通氣與彌散功能、血嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)[17]。同時(shí)2020年8月的一篇?dú)W洲綜述指出，CaNO是小氣道肺泡炎癥的生物標(biāo)志物，與肺彌散、肺纖維化等小氣道病變參數(shù)呈負(fù)相關(guān)，因此認(rèn)為，CaNO>5 ppb時(shí)提示小氣道肺泡炎癥[18]。

雖CaNO受干擾因素較多，其與肺泡炎癥活動(dòng)程度、肺彌散功能與肺纖維化程度相關(guān)，對(duì)肺泡炎、矽肺與石棉肺等塵肺、特發(fā)性肺纖維化、非特異性間質(zhì)性肺炎、閉塞型毛細(xì)支氣管炎、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)間質(zhì)性肺病等升高，對(duì)嗜酸性肺炎顯著升高，與小氣道的肺通氣及彌散功能指標(biāo)相關(guān)，在本研究病例篩選時(shí)已相對(duì)排除有關(guān)影響因素及疾病情況，結(jié)果提示CVA患者在治療前CaNO值均高于正常參考范圍，有效規(guī)律吸入ICS后，在咳嗽評(píng)分、FeNO均明顯改善的情況下，CaNO值降至參考值范圍內(nèi)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，CaNO作為小氣道肺泡炎癥的生物標(biāo)志物，CVA患者中高CaNO值，提示存在小氣道肺泡炎癥，經(jīng)過有效規(guī)律吸入ICS后CaNO值均明顯下降，因此認(rèn)為，CaNO在CVA診治過程中反映出小氣道及肺泡炎癥情況，CaNO在一定程度上體現(xiàn)CVA治療效果，在CVA診治過程中有一定參考價(jià)值。