藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管科學(xué)研究相關(guān)工作的概述

【作 者】田佳鑫，王永清

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京市，100081

0 引言

近年來，藥械組合產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)數(shù)量和種類日益增多，產(chǎn)品技術(shù)難度不斷上升，創(chuàng)新型組合產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。為科學(xué)監(jiān)管該類產(chǎn)品，2019年4月，國家藥品監(jiān)督管理局（簡(jiǎn)稱“國家局”）將“藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)研究”納入第一批監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目。

該項(xiàng)目組由國家局醫(yī)療器械注冊(cè)管理司、藥品注冊(cè)管理司牽頭，醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（簡(jiǎn)稱“器審中心”）和中國食品藥品檢定研究院醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心（簡(jiǎn)稱“標(biāo)管中心”）具體實(shí)施，藥品審評(píng)中心（簡(jiǎn)稱“藥審中心”）、清華大學(xué)、中國藥品監(jiān)督管理研究會(huì)、四川大學(xué)醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究院、山東大學(xué)、中國生物材料學(xué)會(huì)共同參與，針對(duì)藥械組合產(chǎn)品的多學(xué)科跨部門的特點(diǎn)，采取多部門多單位協(xié)作的方式，研究在審評(píng)審批制度改革和創(chuàng)新型組合產(chǎn)品涌現(xiàn)的背景下，如何建立藥械組合產(chǎn)品科學(xué)管理模式，逐步解決制約行業(yè)發(fā)展的瓶頸問題。

項(xiàng)目組在藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)研究監(jiān)管科學(xué)工作方案中將工作內(nèi)容分解為多個(gè)分任務(wù)，分階段完成，制訂了各項(xiàng)分任務(wù)的計(jì)劃目標(biāo)和完成指標(biāo)要求，項(xiàng)目歷時(shí)兩年，總體進(jìn)展順利，各項(xiàng)任務(wù)分別落實(shí)完成，現(xiàn)結(jié)合任務(wù)開展和完成情況，介紹項(xiàng)目組為優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管工作而開展的研究工作和研究成果，以期促進(jìn)藥械組合產(chǎn)品相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和創(chuàng)新。

1 調(diào)研藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管模式，為國家局科學(xué)決策提供參考

項(xiàng)目組根據(jù)任務(wù)分工，通過多項(xiàng)專題調(diào)研，分別完成《藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評(píng)模式調(diào)研報(bào)告及建議》《藥械組合產(chǎn)品申報(bào)各環(huán)節(jié)存在的問題及建議》《國際藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管模式與我國的差異以及借鑒研究報(bào)告》《我國市場(chǎng)上藥械組合產(chǎn)品的現(xiàn)狀、存在問題及建議研究報(bào)告》《國際藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作流程和判定基本原則調(diào)研》等5份調(diào)研報(bào)告（見表1），調(diào)研了申請(qǐng)人反映的藥械組合產(chǎn)品屬性界定尚未公布基本判定原則，聯(lián)審時(shí)限長、進(jìn)度查詢難、聯(lián)審中向協(xié)作單位咨詢的路徑不通暢、缺乏相關(guān)技術(shù)評(píng)價(jià)文件指導(dǎo)等問題，針對(duì)如何優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品屬性界定、技術(shù)審評(píng)和聯(lián)合審評(píng)等環(huán)節(jié)的工作，研究解決制約藥械組合產(chǎn)品上市的痛點(diǎn)問題，為國家局制定藥械組合相關(guān)政策的科學(xué)決策提供參考建議，并在本項(xiàng)目的其他分任務(wù)中以調(diào)研到的問題為目標(biāo)導(dǎo)向，研究對(duì)應(yīng)的解決方案。

表1 調(diào)研報(bào)告的牽頭單位和主要調(diào)研內(nèi)容Tab.1 The lead units and main research content of the research reports

2 優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管要求

為適應(yīng)行業(yè)發(fā)展的需要和法律法規(guī)變化，國家局醫(yī)療器械注冊(cè)管理司在藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管科學(xué)項(xiàng)目的研究基礎(chǔ)上，于2020年9月牽頭開展了《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》（2009年第16號(hào)）[1]的修訂工作。

在文件修訂的過程中，國家局結(jié)合藥械組合產(chǎn)品屬性界定、受理要求、技術(shù)審評(píng)等工作中發(fā)現(xiàn)的問題以及前期調(diào)研收集到的申請(qǐng)人反饋意見，借鑒國際經(jīng)驗(yàn)，深入討論了藥械組合產(chǎn)品的定義及范圍、上市證明文件有關(guān)要求、審評(píng)中心聯(lián)審協(xié)調(diào)工作機(jī)制等內(nèi)容，形成了修訂草案公開征求意見稿，于2021年1月向社會(huì)公開征求意見[2]。征求意見稿共計(jì)收到43家單位的95條反饋意見，國家局進(jìn)行了逐條研究和討論，進(jìn)一步修訂完善，于2021年7月正式發(fā)布新版《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》（2021年第52號(hào)）[3]和解讀[4]。

2021年第52號(hào)通告調(diào)整了2009年第16號(hào)通告關(guān)于藥械組合產(chǎn)品中所含藥品的上市證明要求，整合并修訂了《國家藥監(jiān)局關(guān)于調(diào)整藥械組合產(chǎn)品屬性界定有關(guān)事項(xiàng)的通告》（2019年第28號(hào)）[5]關(guān)于藥械組合產(chǎn)品屬性界定相關(guān)內(nèi)容，明確了藥械組合產(chǎn)品聯(lián)審時(shí)兩家審評(píng)中心應(yīng)當(dāng)協(xié)同開展聯(lián)審產(chǎn)品的溝通、咨詢等工作，進(jìn)一步優(yōu)化了藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管要求。

3 優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品的屬性界定工作

標(biāo)管中心牽頭開展系列措施，以優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品的屬性界定工作。標(biāo)管中心自2019年6月啟用了“藥械組合產(chǎn)品屬性界定信息系統(tǒng)”，實(shí)現(xiàn)了屬性界定的全程電子化申報(bào)和辦理，方便申請(qǐng)人辦理；結(jié)合界定工作中形成的技術(shù)共識(shí)、典型產(chǎn)品等，研究起草了藥械組合產(chǎn)品屬性界定相關(guān)指導(dǎo)原則，并公開征求意見[6]，以更好地指導(dǎo)申請(qǐng)人和監(jiān)管部門明確藥械組合產(chǎn)品的屬性；基于目前藥械組合產(chǎn)品屬性界定申請(qǐng)受理和辦理情況，結(jié)合工作需求，探索建立了標(biāo)管中心、藥審中心和器審中心的“藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作函詢聯(lián)絡(luò)機(jī)制”；制定了《標(biāo)管中心藥械組合屬性界定工作流程》《標(biāo)管中心藥械組合產(chǎn)品屬性界定咨詢專家管理規(guī)定》等內(nèi)部相關(guān)規(guī)范性文件，明確了藥械組合產(chǎn)品屬性界定工作各環(huán)節(jié)的工作細(xì)則。

通過上述工作，國家局進(jìn)一步明確了藥械組合產(chǎn)品屬性界定的基本判定原則，規(guī)范了屬性界定工作流程，確保了工作的規(guī)范化、制度化，提高了工作效率和質(zhì)量。

4 優(yōu)化藥械組合產(chǎn)品的聯(lián)審工作

器審中心自2020年9月啟動(dòng)《醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評(píng)操作規(guī)范》的起草工作，經(jīng)多輪討論、會(huì)商、征求意見和審議，完成正式稿，于2021年12月印發(fā)實(shí)施。

該規(guī)范是在《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》《藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評(píng)工作程序》的基礎(chǔ)上研究制定的，進(jìn)一步細(xì)化了藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評(píng)的內(nèi)部工作流程，明確了作為牽頭單位發(fā)起聯(lián)審的流程、作為協(xié)作單位接收聯(lián)審的流程、聯(lián)審各環(huán)節(jié)職責(zé)和時(shí)限要求等內(nèi)容，將聯(lián)審工作納入器審中心審評(píng)質(zhì)量體系管理。

為解決申請(qǐng)人無法追蹤聯(lián)審產(chǎn)品在協(xié)作單位的審評(píng)人員、產(chǎn)品進(jìn)度，向協(xié)作單位申請(qǐng)溝通咨詢困難等問題，器審中心與藥審中心協(xié)商建立了聯(lián)審反饋機(jī)制。該規(guī)范中明確，牽頭單位在聯(lián)審項(xiàng)目轉(zhuǎn)送協(xié)作單位后，可及時(shí)收到協(xié)作單位反饋的聯(lián)審人、聯(lián)審協(xié)調(diào)人、項(xiàng)目編號(hào)等信息。根據(jù)反饋信息，申請(qǐng)人可通過協(xié)作單位的申請(qǐng)人之窗查詢聯(lián)審項(xiàng)目在協(xié)作單位的審評(píng)進(jìn)度，對(duì)于協(xié)作單位提出的聯(lián)審項(xiàng)目補(bǔ)正意見，申請(qǐng)人可根據(jù)反饋表中提示的方式向協(xié)作單位申請(qǐng)溝通、咨詢等。聯(lián)審反饋機(jī)制的建立，進(jìn)一步落實(shí)了2021年第52號(hào)通告中對(duì)兩家審評(píng)中心協(xié)同開展溝通咨詢等工作的要求。

此外，對(duì)于已進(jìn)入牽頭單位創(chuàng)新、優(yōu)先、應(yīng)急等特殊注冊(cè)程序或急需、罕見病等優(yōu)先注冊(cè)情形的聯(lián)審項(xiàng)目，牽頭單位可在聯(lián)審時(shí)予以注明，協(xié)作單位給予配合和支持。

該規(guī)范的實(shí)施，將有助于加強(qiáng)兩家審評(píng)中心在藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評(píng)中的工作協(xié)同性，建立更有效的聯(lián)審機(jī)制，提高聯(lián)合審評(píng)工作的效率；也將有助于解決申請(qǐng)人在聯(lián)審項(xiàng)目溝通咨詢上的困難，提高聯(lián)審工作的公開透明性。

5 制定藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)相關(guān)指導(dǎo)原則

項(xiàng)目組組織各參與單位合作，研究起草藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)相關(guān)指導(dǎo)原則。器審中心、藥審中心總結(jié)了既往該類產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，并參考了國際藥械組合產(chǎn)品相關(guān)指導(dǎo)原則、我國藥品相關(guān)指導(dǎo)原則、ICH相關(guān)藥品指導(dǎo)原則，合作編寫完成《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》；藥物及其含量、體外釋放行為是藥械組合產(chǎn)品在臨床使用中藥物能否發(fā)揮預(yù)期作用的重要影響因素，需對(duì)上述問題開展研究，且相關(guān)研究結(jié)果可為后續(xù)開展生物學(xué)評(píng)價(jià)、動(dòng)物試驗(yàn)研究和臨床評(píng)價(jià)等提供重要信息，器審中心、藥審中心、山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院結(jié)合該類產(chǎn)品檢驗(yàn)和審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，合作編寫完成《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性、定量及體外釋放研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》。兩項(xiàng)指導(dǎo)原則明確了該類產(chǎn)品的申報(bào)資料要求、技術(shù)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)等內(nèi)容，已于2022年1月17日由國家局正式發(fā)布[7]，有助于指導(dǎo)申請(qǐng)人研發(fā)和評(píng)價(jià)藥械組合產(chǎn)品，提高產(chǎn)品申報(bào)資料質(zhì)量。

6 結(jié)語

隨著科技的發(fā)展，藥械組合產(chǎn)品評(píng)價(jià)的技術(shù)難度和復(fù)雜性不斷上升，給監(jiān)管帶來了挑戰(zhàn)和機(jī)遇，藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)研究監(jiān)管科學(xué)的研究成果，將有利于藥械組合產(chǎn)品未來的創(chuàng)新發(fā)展。針對(duì)藥械組合產(chǎn)品各環(huán)節(jié)疑難問題，通過監(jiān)管科學(xué)研究合作，國家局建立了監(jiān)管機(jī)構(gòu)和技術(shù)審評(píng)、屬性界定職能部門等技術(shù)支撐部門聯(lián)合、兩家審評(píng)中心聯(lián)合、審評(píng)中心與檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)及高校/研究院所等單位聯(lián)合，研究制定相關(guān)文件、指導(dǎo)原則的合作模式和長效工作機(jī)制，將在后續(xù)工作中逐步完善藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管框架和技術(shù)評(píng)價(jià)體系建設(shè)，促進(jìn)相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

致謝

藥械組合產(chǎn)品技術(shù)評(píng)價(jià)項(xiàng)目得到國家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃的支持，感謝項(xiàng)目各參與單位、成員及行業(yè)對(duì)本研究的積極參與和大力支持。