甲苯磺酸瑞馬唑侖聯(lián)合瑞芬太尼對(duì)無痛胃鏡置入反應(yīng)的藥效學(xué)研究及其性別差異

蔡璐，陳公錦，王昌盛

無痛胃鏡檢查常規(guī)應(yīng)用丙泊酚等藥物以維持患者中度至深度的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，但存在低血壓及呼吸抑制不良反應(yīng)，存在一定風(fēng)險(xiǎn)[1]。瑞馬唑侖是新型苯二氮艸卓類藥物，具有起效迅速、藥效無蓄積、維持及蘇醒時(shí)間短等特點(diǎn)，且呼吸抑制及低血壓等不良反應(yīng)發(fā)生率低，可用于短時(shí)間鎮(zhèn)靜[2]。臨床發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用瑞馬唑侖常出現(xiàn)鎮(zhèn)靜不足現(xiàn)象，且個(gè)體劑量差異性較大，部分患者因劑量不足需追加劑量，影響手術(shù)進(jìn)程，因此常與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用。瑞芬太尼屬于超短效類阿片受體激動(dòng)劑，具有可控性好、起效快、無蓄積、半衰期短、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，是無痛胃鏡常用麻醉藥物之一，與鎮(zhèn)靜藥物聯(lián)合應(yīng)用后可進(jìn)一步提升麻醉效果[3]。本研究擬探討甲苯磺酸瑞馬唑侖聯(lián)合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應(yīng)的半數(shù)有效劑量（ED50）和95%有效劑量（ED95），以及性別差異，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021年1—6月于浙江省紹興第二醫(yī)院醫(yī)共體總院行無痛胃鏡檢查者66例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有胃鏡檢查適應(yīng)證；（2）年齡20 ～60歲，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為19 ～24 kg/m2，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；（3）患者簽署知情同意書，研究獲得紹興第二醫(yī)院醫(yī)共體總院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在內(nèi)鏡檢查禁忌證者；（2）伴發(fā)哮喘、呼吸暫停睡眠綜合征、嚴(yán)重心血管疾病及呼吸系統(tǒng)疾病者；（3）伴發(fā)嚴(yán)重肝腎功能不全、凝血功能障礙者；（4）對(duì)本次研究所用藥物過敏者。將66例患者分為A、B 及C 組。A組20例，其中男13例，女7例；B 組23例，均為男性；C 組23例，均為女性。

1.2 麻醉方法 麻醉前常規(guī)禁食禁水，10 mg 達(dá)克羅寧膠漿（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20041523，規(guī)格：10 ml×12 支/盒）口服?；颊咦髠?cè)臥位，鼻導(dǎo)管吸氧，氧流量6 L/min，建立上肢外周靜脈通道，監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)患者心率、血壓、血氧飽和度及呼吸頻率等生命體征。

0.5 g/kg 瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030197，規(guī)格：1 mg×5 瓶/盒）緩慢靜脈注射，30 s 注射完畢。瑞芬太尼注射1 min 后，Dixon 改良序貫法對(duì)應(yīng)劑量甲苯磺酸瑞馬唑侖（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20190034，規(guī)格：36 mg×1 支）靜脈注射，注射時(shí)間30 ～60 s。當(dāng)患者改良警覺鎮(zhèn)靜評(píng)分≤3 分時(shí)開始進(jìn)鏡檢查，在進(jìn)鏡檢查過程中，血氧飽和度＜93%，增加吸入氧流量，血氧飽和度＜80%實(shí)施面罩加壓吸氧；心率＜50 次/min，予0.5 mg阿托品靜脈注射；收縮壓較基礎(chǔ)值下降30%以上，予5 mg 麻黃堿靜脈注射。

1.3 序貫方法 參考Borkett 等[4]方法，將瑞馬唑侖的初始劑量設(shè)定為0.2mg/kg，根據(jù)上一例患者的用藥反應(yīng)決定下一例患者的用藥劑量：以0.05 mg/kg 為劑量梯度，出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)，劑量增加一級(jí)；出現(xiàn)陰性反應(yīng)，劑量降低一級(jí)。陽(yáng)性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)：在進(jìn)鏡及胃鏡檢查操作過程中，患者出現(xiàn)吞咽、嗆咳、體動(dòng)、皺眉或其他影響檢查操作動(dòng)作，若未出現(xiàn)上述反應(yīng)，則判定未陰性反應(yīng)。若患者在瑞馬唑侖注射3 min 后改良警覺鎮(zhèn)靜評(píng)分仍高于3分或在檢查過程中出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)，予25～50 mg丙泊酚靜脈注射以完成胃鏡檢查，以陽(yáng)性反應(yīng)轉(zhuǎn)陰性為交叉點(diǎn)，在第7個(gè)交叉點(diǎn)出現(xiàn)后結(jié)束研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件比較，正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，Graphpad prism 8 軟件繪制瑞馬唑侖序貫實(shí)驗(yàn)圖及量效關(guān)系曲線圖，Probit回歸分析計(jì)算ED50、ED95及95%CI。P ＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 3 組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），有可比性。見表1。3 組均未出現(xiàn)靜脈注射痛、肌肉僵痛及頭暈等不良反應(yīng)，僅A 組與C 組各有1例麻醉蘇醒后出現(xiàn)惡心、嘔吐現(xiàn)象，自行緩解。

表1 3 組患者基礎(chǔ)資料比較

2.2 A 組ED50、ED95及95%CI 依據(jù)Dixon 改良序貫法，A 組瑞馬唑侖聯(lián)合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應(yīng)的ED50為0.206mg/kg，95%CI為0.161 ～0.234mg/kg；ED95為0.320 mg/kg，95%CI 為0.244 ～0.501mg/kg，見圖1。量效擬合曲線方程為Y=475.613X－48.082，R2=0.994，見圖2。

圖1 A組瑞馬唑侖聯(lián)合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應(yīng)序貫實(shí)驗(yàn)圖

圖2 A組瑞馬唑侖聯(lián)合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應(yīng)量-效關(guān)系圖

2.3 B 組ED50、ED95及95%CI 依據(jù)Dixon 改良序貫法，B組ED50為0.177mg/kg，95%CI 為0.148 ～0.232 mg/kg；ED95為0.253mg/kg，95%CI 為 0.213 ～0.417mg/kg，見圖3。

圖3 B組患者瑞馬唑侖聯(lián)合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應(yīng)序貫實(shí)驗(yàn)圖

2.4 C 組ED50、ED95及95%CI 依據(jù)Dixon 改良序貫法，C 組ED50為0.229 mg/kg，95%CI 為0.185 ～0.274mg/kg；ED95為0.354 mg/kg，95%CI 為0.270 ～0.536 mg/kg，見圖4。

圖4 C組患者瑞馬唑侖聯(lián)合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應(yīng)序貫實(shí)驗(yàn)圖

2.5 3 組ED50及ED95比較 3 組中C組ED50及ED95最高，A 組次之，B 組最低。見表2。

表2 3 組瑞馬唑侖聯(lián)合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應(yīng)的ED50 及ED95 比較 mg/kg

3 討論

在無痛胃鏡檢查時(shí)，多采用丙泊酚復(fù)合阿片類鎮(zhèn)痛藥對(duì)患者實(shí)施麻醉[5]，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果良好，但丙泊酚對(duì)循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)抑制作用明顯，劑量較低時(shí)無法達(dá)到“無痛”效果，劑量較高則導(dǎo)致麻醉風(fēng)險(xiǎn)增加[6]。

作為新型苯二氮艸卓類藥物，瑞馬唑侖作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABAa受體，其進(jìn)入血液后可被非特異性血漿酯酶迅速分解代謝為唑侖丙酸（與GABAa受體親和力僅為瑞馬唑侖1/400），藥理活性顯著降低，因此患者麻醉后清醒時(shí)間短、清醒質(zhì)量高，適用于胃鏡等門診檢查[7]，且瑞馬唑侖效應(yīng)可被氟馬西尼快速逆轉(zhuǎn)，安全性高。但單獨(dú)應(yīng)用瑞馬唑侖麻醉時(shí)，不同個(gè)體劑量差異較大，部分患者易出現(xiàn)鎮(zhèn)靜不足現(xiàn)象，因此多采取聯(lián)合用藥麻醉方式[8]。瑞芬太尼屬于新型超短效阿片 受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛效應(yīng)強(qiáng)，起效及時(shí)、清除迅速，劑量易控，無蓄積效應(yīng)，經(jīng)紅細(xì)胞和組織非特異性酯酶代謝分解并經(jīng)腎臟排出，其清除率不受肝腎功能影響，適用范圍廣[9]。

ED50及ED95是藥效學(xué)常用評(píng)價(jià)指標(biāo)[10]，能夠有效體現(xiàn)藥物的量-效關(guān)系，本研究中選用的Dixon 改良序貫法是ED50、ED95的常用計(jì)算方法[11]。本研究中，A組性別不限，瑞馬唑侖聯(lián)合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應(yīng)的ED50為

0.206 mg/kg，ED95為0.320 mg/kg，高于孫虎等[12]報(bào)道的ED500.14 mg/kg 及ED95 0.17 mg/kg，分析原因考慮為孫虎等[12]研究中序貫試驗(yàn)折返次數(shù)為6 次，而本研究折返次數(shù)為7次，納入研究對(duì)象數(shù)更多，結(jié)果更為精確。此外孫虎等[12]研究中采用瑞瑪唑侖聯(lián)合舒芬太尼麻醉，而本研究中聯(lián)合麻醉藥物為瑞芬太尼，亦是導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)差異的原因之一。

本研究還對(duì)不同性別患者瑞馬唑侖聯(lián)合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應(yīng)的藥效學(xué)進(jìn)行探討，結(jié)果顯示不同性別間瑞馬唑侖的藥效學(xué)存在一定差異，女性患者ED50及ED95明顯高于男性患者，考慮不同性別間藥物的吸收、代謝、生物利用度、體內(nèi)分布存在一定差異，此外女性機(jī)體雌激素水平更高、脂肪儲(chǔ)量更多，亦會(huì)影響藥物的分布和代謝，關(guān)于其具體機(jī)制仍有待后續(xù)研究進(jìn)一步明確。

綜上所述，甲苯磺酸瑞馬唑侖聯(lián)合瑞芬太尼抑制無痛胃鏡置入反應(yīng)的ED50為0.206 mg/kg，ED95為0.320 mg/kg，且女性患者ED50及ED95高于男性患者。