腸道菌群失調(diào)與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的關(guān)系進展

張幼芬，王耀文

作者單位： 315010 寧波，寧波市第一醫(yī)院

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，主要表現(xiàn)為夜間睡眠時上氣道塌陷引起呼吸暫停、通氣不足、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、打鼾、頻發(fā)血氧飽和度降低等[1]。慢性間歇低氧（CIH）是OSAHS 最重要的病理生理學(xué)特征[2]。OSAHS 與高血壓、2 型糖尿病、代謝綜合征、肥胖及腦卒中等各系統(tǒng)疾病相關(guān)[2-3]。腸道菌群失調(diào)是近年的研究熱點，正常情況下，腸道菌群與宿主相互依賴、制約，維持著動態(tài)平衡，當(dāng)腸道菌群動態(tài)平衡被打破時，會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[4]。腸道菌群失調(diào)與肥胖、動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓、炎癥性腸病及結(jié)腸癌等疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[5-10]。近年來，越來越多的研究表明腸道菌群失調(diào)與OSAHS存在相關(guān)性。隨著對腸道菌群研究的深入，越來越多的動物模型實驗及回顧性研究證明OSAHS能引起腸道菌群紊亂。現(xiàn)對OSAHS 相關(guān)的腸道菌群失調(diào)主要表現(xiàn)進行綜述。

1 腸道菌群的多樣性、豐度及組成的改變

成人腸道定植細(xì)菌細(xì)胞數(shù)量多達1014個，種類超過500 種，主要為厭氧菌，其中絕大多數(shù)腸道菌群屬于厚壁菌門和擬桿菌門。Moreno-India 等[11]分別將10只小鼠在常氧與CIH 環(huán)境中刺激6 周后，對兩組小鼠行糞便微生物分析發(fā)現(xiàn)兩組小鼠糞便微生物組成、豐度存在差異；同時通過對糞便與腸內(nèi)氧濃度的測定，發(fā)現(xiàn)腸內(nèi)氧濃度隨著間歇低氧的波動而波動。王麗娟等[2]分析了不同嚴(yán)重程度OSAHS患者的腸道菌群的多樣性、豐度及組成，通過對門屬水平的分析發(fā)現(xiàn)腸道菌群與OSAHS 及其嚴(yán)重程度相關(guān)。由上述研究可知，OSAHS 引起腸道菌群多樣性、豐度及組成改變，其機制可能與CIH 導(dǎo)致腸道氧濃度改變有關(guān)。同時，腸道菌群失調(diào)與OSAHS 嚴(yán)重程度有關(guān)。

2 腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物的變化

腸道細(xì)菌能發(fā)酵食物中不能分解的碳水化合物，將其轉(zhuǎn)化為短鏈脂肪酸（SCFA），主要包括乙酸、丙酸與丁酸，為宿主提供能量，為細(xì)菌生長繁殖提供營養(yǎng)。腸道菌群也可以與宿主共代謝，參與膽汁酸及脂肪代謝等[10]。Ko 等[5]通過對93例OSAHS 患者及20 名正常人行腸道微生物組分析及相關(guān)血清炎癥因子檢測發(fā)現(xiàn)，OSAHS引起的腸道菌群紊亂與SCFA及其產(chǎn)生細(xì)菌的減少有關(guān)。OSAHS 患者糞便中產(chǎn)生SCFA 的細(xì)菌減少，病原體增加，伴隨著血清中IL-6 水平升高；同時，糞便中乳酸菌水平與血清中同型半胱氨酸（HCY）水平相關(guān)。Ganesh等[6]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）會減少大鼠盲腸醋酸鹽水平，增加盲腸IL-1 和IL-6 的mRNA 水平，加重炎癥反應(yīng)。Jin 等[12]通過動物實驗證實了間歇低氧（IH）可改變腸道菌群及其代謝產(chǎn)物，腸道環(huán)境的變化可影響腸道通透性、炎癥反應(yīng)、微生物代謝產(chǎn)物三甲胺 N-氧化物/三甲胺（TMA/TMAO）、膽汁酸和脂質(zhì)代謝。因此，OSAHS 能引起腸道菌群某些代謝產(chǎn)物變化，并導(dǎo)致腸道局部及全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，同時影響膽汁酸及脂質(zhì)等代謝。

3 腸道上皮屏障的損傷

腸道菌群是人體抵御病原體入侵的重要屏障之一。腸道內(nèi)共生菌與腸道病原菌競爭腸上皮粘附位點，抵制病原菌侵入腸上皮；同時腸道部分細(xì)菌能產(chǎn)生細(xì)菌素，抑制機會致病菌生長[10]。有研究證明CIH 導(dǎo)致腸道厭氧菌增加，同時釋放內(nèi)毒素，進而導(dǎo)致腸道上皮受損及通透性增加，使腸道菌群異位，同時進一步導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)[5,6,8,12-13]。

OSAHS會導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，影響相關(guān)代謝產(chǎn)物的改變，致使腸道上皮細(xì)胞損傷，腸道通透性改變，加重炎癥反應(yīng)，并與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。同時，腸道菌群也為疾病的診斷、治療提供了新思路，通過調(diào)節(jié)或改善腸道菌群紊亂，起到治療疾病的目的。目前已有動物實驗支持這一假設(shè)，通過應(yīng)用益生菌可以改善腸道上皮損傷，減輕腸道菌群失調(diào)，預(yù)防高血壓的形成[6]。

OSAHS 會引起腸道菌群改變，同時，腸道菌群失調(diào)也會影響睡眠結(jié)構(gòu)。Badran 等[14]將小鼠分別暴露在IH 和空氣（RA）環(huán)境中6 周后，將兩組小鼠糞便微生物群移植（FMT）至正常小鼠，用16s rRNA 測序分析兩組小鼠腸道菌群后發(fā)現(xiàn)相較FMT-RA 組，F(xiàn)MT-IH 組出現(xiàn)嗜睡增加。由此證明，腸道菌群失調(diào)能引起睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。

OSAHS 引起的腸道菌群失調(diào)與糖尿病存在相關(guān)性。Khalyfa 等[15]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，IH 能引起腸道微生物群變化，增加腸道通透性，并改變血漿外泌體，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞功能障礙，致使胰島素抵抗增加。已有動物實驗證實，將OSAHS小鼠糞便微生物轉(zhuǎn)移至受體小鼠后，受體小鼠出現(xiàn)了胰島素抵抗[9,15]。因此，OSAHS 引起的腸道菌群失調(diào)可以導(dǎo)致胰島素抵抗。

50%的OSAHS 患者同時患有高血壓。目前，大量OSAHS 動物模型證實了，OSAHS引起的高血壓病與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。Durgan 等[16]發(fā)現(xiàn)高脂肪飲食和OSA同時作用大鼠時，會導(dǎo)致大鼠血壓增高，腸道菌群改變（包括產(chǎn)生短鏈脂肪酸丁酸鹽的細(xì)菌類群）。而將OSA 和高脂飲食共同刺激下的高血壓大鼠的盲腸內(nèi)容物移植至飲食、血壓正常的受體大鼠中，會導(dǎo)致與受體大鼠血壓增高。由此證實，OSA 引起的高血壓與腸道菌群失調(diào)，特別是腸道中丁酸鹽的減少有關(guān)。Ganesh 等[6]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)OSAHS 導(dǎo)致大鼠盲腸醋酸濃度降低，腸上皮功能障礙，并加劇了神經(jīng)炎癥和高血壓；而增加盲腸醋酸鹽濃度可以減少腸道生態(tài)失調(diào)和上皮損傷，預(yù)防神經(jīng)炎癥和高血壓。由此推斷，腸道醋酸鹽產(chǎn)生受損是OSAHS 誘導(dǎo)的高血壓生成的重要機制之一。同時，Ganesh 等[6]提出OSAHS 相關(guān)的高血壓與腸道的神經(jīng)炎癥有關(guān)，腸道中的乙酸鹽通過腸神經(jīng)元上的SCFA 受體向大腦傳入信號，造成血壓變化。通過上述研究發(fā)現(xiàn)OSAHS 相關(guān)的腸道菌群失調(diào)通過多種途徑導(dǎo)致血壓升高。

OSAHS 引起動脈粥樣硬化也與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。Hu 等[17]以16sRNA 測序技術(shù)檢測對照組、AS 組、AS+CIH 組三組小鼠腸道菌群，發(fā)現(xiàn)CIH 會改變腸道菌群，加重AS 小鼠動脈粥樣硬化，其機制與微生物復(fù)制重組和修復(fù)蛋白功能、聚糖合成和代謝，以及輔因子和維生素代謝有關(guān)。Jin等[12]對比常氧組、IH組、間歇性高碳酸（IC）組小鼠腸道菌群及動脈粥樣硬化情況，發(fā)現(xiàn)IH 比IC 更能引起腸道菌群改變，微生物及其代謝產(chǎn)物則通過炎癥與脂質(zhì)代謝途徑促進動脈粥樣硬化。因此，OSAHS 通過腸道微生物代謝、脂質(zhì)代謝途徑及炎癥反應(yīng)等影響動脈粥樣硬化。

4 小結(jié)與展望

OSAHS 與腸道菌群失調(diào)存在相關(guān)性。OSAHS 相關(guān)的腸道菌群失調(diào)主要表現(xiàn)為：（1）腸道菌群的多樣性、豐度及組成的改變。（2）腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物的變化。（3）腸道上皮屏障的損傷。同時，OSAHS引起的腸道菌群失調(diào)與高血壓、睡眠障礙、動脈粥樣硬化及胰島素抵抗等存在相關(guān)性。腸道菌群失調(diào)是當(dāng)下的研究熱點，同時也伴隨著巨大的挑戰(zhàn)，OSAHS 相關(guān)的腸道菌群失調(diào)尚在研究早期，其機制、影響途徑等目前尚不明確；腸道菌群數(shù)量龐大、組成復(fù)雜，這些都為進一步的探索與研究造成了阻礙。從另一方面來看，腸道菌群的研究存在無限可能。腸道菌群失調(diào)的預(yù)防與治療方法多樣便捷，包括改善飲食習(xí)慣、合理運用抗生素、糞菌移植及益生菌的應(yīng)用等[18-19]。改善腸道菌群失調(diào)，為高血壓、糖尿病等疾病的診治、預(yù)防提供了新思路。而腸道菌群復(fù)雜的組成與功能，可能預(yù)示著OSAHS 相關(guān)的疾病與腸道菌群之間存在多方位的關(guān)系，而這些有待進一步的實驗與研究。