促性腺激素釋放激素激動劑對卵巢儲備功能影響的研究進展

方倩倩，馬建婷

作者單位： 315400 寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院

促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH a）是人工合成的促性腺激素釋放激素的衍生物，能夠抑制垂體促性腺激素的分泌，使垂體功能受到抑制，導(dǎo)致卵泡刺激素、黃體生成素及卵巢性激素水平明顯下降，但其對卵巢儲備功能是否有影響沒有明確的結(jié)論。結(jié)合近年來國內(nèi)外文獻，本文就GnRHa對相關(guān)卵巢儲備功能預(yù)測指標(biāo)的影響進展進行闡述。

1 GnRHa

促性腺激素釋放激素是由下丘腦分泌的多肽激素，可刺激垂體合成促性腺激素，從而促進卵巢分泌性激素。GnRHa是人工合成的促性腺激素釋放激素的衍生物，其通過改變促性腺激素釋放激素的第6 位和第10 位氨基酸，導(dǎo)致新產(chǎn)生的肽鏈結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，半衰期延長，與相應(yīng)受體的結(jié)合能力也增加100 ～200 倍，使得GnRHa 能夠抑制垂體促性腺激素的分泌。其具體表現(xiàn)為在首次用藥7 ～14 d內(nèi)使垂體促性腺激素短暫升高，如持續(xù)使用，則使垂體功能受到抑制，導(dǎo)致卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）及卵巢性激素水平明顯下降，這種低促性腺激素狀態(tài)被稱為下調(diào)調(diào)節(jié)[1]。因此，GnRHa在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療對雌孕激素敏感的相關(guān)女性生殖系統(tǒng)疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥（EMT）、子宮肌瘤、子宮腺肌癥及子宮內(nèi)膜癌等。GnRHa 使用是否對卵巢儲備功能有影響，現(xiàn)文獻少有報道。卵巢儲備功能是指卵巢中卵母細胞的數(shù)量及質(zhì)量，其有效反映了女性排卵、性激素分泌能力及生殖潛能，是評價女性生育能力的重要指標(biāo)。正常情況下，隨著年齡的增長，卵母細胞內(nèi)線粒體含量逐漸減少，ATP含量降低，DNA變異及非整倍體增多，卵母細胞質(zhì)量及隨后形成的胚胎活性降低，卵巢儲備功能下降[2]。目前評估卵巢儲備功能和預(yù)測卵巢反應(yīng)指標(biāo)有實驗室檢查和超聲檢查。

2 卵巢儲備功能的檢測

2.1 實驗室檢測指標(biāo)

2.1.1 雌激素（E2） E2 屬于類固醇激素，除卵巢分泌外，脂肪、肝臟、腎上腺、乳腺及神經(jīng)組織也可分泌[3]。以經(jīng)期第1 ～3天為基礎(chǔ)值，研究表明女性月經(jīng)周期第2天血清E2 水平逐漸升高[4]，并通過負反饋調(diào)節(jié)抑制血清FSH 水平，因此在卵巢儲備功能下降（DOR）早期，E2較FSH 早升高[5]，且會隨著月經(jīng)周期波動，單獨用于預(yù)測卵巢儲備功能準(zhǔn)確度較低[6-8]。張秀萍等[9]研究發(fā)現(xiàn)在IVF-ET治療的218例26 ～45歲女性中，均在月經(jīng)周期的第2 ～4天測量血清E2，按年齡分為26 ～30歲組，31 ～35歲組，36 ～40歲組，41 ～45歲組，年齡≤40對的3 組基礎(chǔ)E2 水平無差異（P ＞0.05），而41 ～45歲組E2 水平高于其他年齡組（P ＜0.05）。而該研究中根據(jù)卵巢反應(yīng)性分組，正常反應(yīng)組血清E2 水平與不良反應(yīng)組無差異（P ＞0.05）。何于夏等[10]研究報道年齡介于23 ～46歲接受體外受精的不孕癥婦女中，正常卵巢反應(yīng)組、低卵巢反應(yīng)組與高卵巢反應(yīng)組血清基礎(chǔ)E2 水平無差異（P ＞0.05）。以上研究表明E2 水平有一定的年齡相關(guān)性，但不能準(zhǔn)確預(yù)測卵巢儲備功能及卵巢反應(yīng)性。

2.1.2 基礎(chǔ)卵泡刺激素/黃體生成素（FSH/LH）比值 由于卵巢-垂體反饋，在卵巢儲備功能下降，剩余卵泡減少時，對垂體促性腺激素反應(yīng)低下，雌激素分泌減少，負反饋減弱，導(dǎo)致FSH 及LH 分泌增加，而FSH 升高早于LH 升高，因此，在卵巢儲備功能下降早期，F(xiàn)SH/LH 比值表現(xiàn)為升高[11]。FSH/LH 預(yù)測卵巢儲備功能及卵巢反應(yīng)性閾值至今無統(tǒng)一定值，現(xiàn)有的研究報道在≥2.0 或≥3.0 不等[12-19]。在劉穎等[12]的研究中，bFSH/bLH≥2.0 的不孕癥患者其卵巢反應(yīng)明顯差于bFSH/bLH＜2.0 組（P ＜0.05），而賀春等[19]發(fā)現(xiàn)當(dāng)FSH/LH＞3.0 時，F(xiàn)SH/LH比值逐漸增大，卵巢儲備功能隨著下降。

2.1.3 抑制素B（INH-B） INH-B 為異二聚體糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長因子 超家族。在卵巢儲備功能下降早期，卵巢分泌的INH-B 通過下丘腦-垂體-卵巢軸負反饋抑制垂體分泌FSH，INH-B水平的下降早于FSH 升高[20]，當(dāng)INH-B ＜45ng/L 時提示卵巢儲備功能降低[21]。INH-B 水平存在周期內(nèi)及周期間變異，在卵泡發(fā)育早期開始升高，中期達峰值，在整個黃體期處于較低水平[6]，常在月經(jīng)周期2 ～5d檢測[22]。由于其受月經(jīng)周期影響波動較大，單獨評估卵巢儲備功能價值有限[23]。

2.1.4 抗苗勒管激素（AMH） AMH 屬于轉(zhuǎn)化生長因子 家族[24]，來自卵巢內(nèi)的顆粒細胞，通過旁分泌與自分泌的方式影響卵泡的生長發(fā)育，獨立于下丘腦-垂體-性腺軸[25]，在月經(jīng)周期內(nèi)及月經(jīng)周期間波動小，穩(wěn)定性好，可以隨時檢測[26]。女性在23 ～25歲時血清AMH 水平最高[27]，隨年齡增長，竇卵泡不斷減少，AMH 水平不斷下降[28]，其變化早于FSH、LH 及E2，可以更早反應(yīng)卵巢功能下降[29]。

2.2 卵巢功能的超聲檢查 竇卵泡計數(shù)（AFC）：基礎(chǔ)AFC 為早卵泡期經(jīng)陰道超聲檢測到的直徑2 ～10 mm的竇卵泡數(shù)量[30]，能間接反映出卵泡池中的剩余卵泡數(shù)，其敏感度和特異度高于其他檢測手段，預(yù)測價值可與AMH 等同[31-32]。但有研究認(rèn)為AFC僅反映卵泡的數(shù)量，對評估卵泡質(zhì)量價值有限[6]，主要是用于預(yù)測卵巢反應(yīng)性，評估活卵數(shù)等。

3 GnRHa 對卵巢儲備功能的影響

3.1 GnRHa 對AMH 的影響 最近Peng 等[33]運用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）技術(shù)分離出GnRHa DNA 片段，證明其中一段長380 bp 的片段存在于黃體顆粒細胞，證明GnRHa可以調(diào)節(jié)人黃體顆粒細胞上存在的促性腺激素釋放激素受體的表達，并誘導(dǎo)顆粒細胞凋亡，這說明了其有直接作用于卵巢的可能性。Mohamed 等[34]報道在3個月內(nèi)每隔4 周注射3.6 mg 戈舍瑞林的21 名II～IV期子宮內(nèi)膜異位癥患者，第4 周用藥前與第8 周用藥前血清中的AMH 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；另Marschalek 等[35]報道3個月內(nèi)每隔4 周注射3.75 mg 亮丙瑞林治療的22 名子宮內(nèi)膜異位癥患者，用藥前、第4 周、第8周及第12 周血清中的AMH水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。上述研究說明治療子宮內(nèi)膜異位癥患者，應(yīng)用GnRHa在12 周內(nèi)對其血清AMH水平無顯著影響。在周密等[36]的研究中，對50 名腹腔鏡手術(shù)后的子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后3～5 d 內(nèi)注射GnRHa 3.6 mg，1 次/28 d，連用3 次的實驗組，術(shù)后6、12個月隨訪血清AMH 水平均高于僅接受腹腔鏡下單側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)的患者（對照組）（P ＜0.05）。而在劉榮等[37]的研究中，對40例年齡20 ～38歲行腹腔鏡下單側(cè)卵巢異位囊腫剝除術(shù)的患者于術(shù)后3 d 皮下注射3.75 mg 醋酸曲普瑞林，1次/28d，連用6次，用藥后6個月血清AMH較用藥前明顯下降（P ＜0.05）。結(jié)合以上研究可以得出腹腔鏡治療單側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫可造成患者血清AMH 下降，但術(shù)后應(yīng)用GnRHa 可使垂體功能受抑后使卵巢處于暫時性“休眠狀態(tài)”。在缺乏高雌激素的反饋性抑制作用下，更多不依賴于FSH 的原始卵泡不斷被募集、生長和發(fā)育，而其表面顆粒細胞可分泌更多的AMH，從而表現(xiàn)為血清AMH 水平升高，這也有利于術(shù)后卵泡池的調(diào)節(jié)與恢復(fù)，從而促進卵巢功能恢復(fù)。Su 等[38]在黃體中期對33 名平均年齡為（30.3±8.5）歲的健康女性注射1 次亮丙瑞林3.5mg，注射后第7天與用藥前比較AMH水平下降（P ＜0.05），然后逐漸升高，到第14天與第30天分別比黃體中期高13%和32%（P ＜0.05）。而Drakopoulos 等[39]研究發(fā)現(xiàn)52 名18 ～43歲卵巢正常反應(yīng)的IVF患者在月經(jīng)周期第21天起予0.1mg曲普瑞林皮下注射連續(xù)14d，血清AMH在第7天較用藥前下降（下降14.9%，P ＜0.05），在第14天較第7天升高（17.4%，P＜0.05），與用藥前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。該研究表明GnRHa 可使卵巢正常反應(yīng)女性血清AMH水平短暫下降后升高至用藥前水平，甚至超過用藥前水平，盡管用藥后第14天與用藥前相比僅有數(shù)值上少量升高，但因測量間隔較短，考慮可能為GnRHa未完全起效所致。綜上所述，GnRHa 的應(yīng)用可使不同卵巢反應(yīng)性的育齡期女性AMH升高，對卵巢儲備功能具有保護作用。

3.2 GnRHa 對血清性激素的影響 在Mohamed 等[34]的報道中，3個月內(nèi)每隔4 周注射3.6 mg 戈舍瑞林的21 名II ～IV期子宮內(nèi)膜異位癥患者，第4 周用藥前患者FSH/LH 較用藥前下降，第8 周用藥前患者FSH/LH 較前下降，但下降率較前降低，而第4 周用藥前E2 與第8周用藥前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在Marschalek 等[35]的研究中，3個月內(nèi)每隔4 周注射3.75 mg 亮丙瑞林治療的22 名子宮內(nèi)膜異位癥患者，用藥前、第4周、第8 周及第12 周血清中的FSH 水平僅第4 周下降（P ＜0.05），而血清LH水平用藥后均較前下降（均P ＜0.05），且第4 周時FSH 變化率低于LH 變化率，因此可得用藥后FSH/LH 均較前下降，E2 水平使用激動劑后與用藥前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P ＜0.05）。Su 等[38]對黃體中期的33名平均年齡為（30.3±8.5）歲的健康女性予亮丙瑞林3.5 mg 肌肉注射1 次，用藥后7 及14dFSH 均較前下降（均P ＜0.05），用藥后30 d 恢復(fù)用藥前水平（P ＞0.05）；而血清LH 用藥后7 d 較前無明顯變化（P ＞0.05），用藥后14 及30 d較前均下降（均P ＜0.05）。由此可得用藥后7 d 患者FSH/LH 比值下降，而用藥30 d后FSH/LH 比值升高，E2 水平用藥后均較前下降（均P ＜0.05）。綜上所述，GnRHa可使卵巢子宮內(nèi)膜患者FSH/LH比值及E2 均下降，使卵巢正常反應(yīng)的女性FSH/LH 比值短期內(nèi)下降，后升高，E2下降，其對女性血清性激素的影響沒有統(tǒng)一的結(jié)論。

3.3 GnRHa對AFC的影響 在邱詩賢等[40]進行的關(guān)于接受腹腔鏡下雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剔除手術(shù)的60 名22～35歲卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者術(shù)后卵巢儲備功能影響的研究中，將患者隨機分為3 組，A 組20 名患者術(shù)后1 周肌肉注射GnRHa（醋酸曲普瑞林）3.75 mg，1次/28 d，連用3個月；B 組20 名患者連用6個月；C組20 名患者不予藥物治療，停用GnRHa，月經(jīng)恢復(fù)后下一個月經(jīng)周期第5天測量AFC；術(shù)前3 組AFC 無明顯差異（P ＞0.05），術(shù)后A 組及B 組AFC均高于C 組（均P ＜0.05）。由此可得GnRHa 對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后患者卵巢儲備功能具有保護作用，但由于GnRHa 對AFC 影響的相關(guān)研究目前較少，不能得出其對卵巢反應(yīng)正?；颊逜FC的影響。

4 總結(jié)

GnRHa是臨床上常用的治療子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥及IVF 藥物，可有效防止復(fù)發(fā)、減輕癥狀及提高IVF-ET 成功率，而目前已有的研究表明其可使女性血清AMH 及AFC 升高，這提示GnRHa對卵巢儲備功能具有保護作用?，F(xiàn)有研究中涉及基礎(chǔ)血清FSH/LH 比值變化及基礎(chǔ)血清E2 變化的研究沒有一致的定論，考慮其受月經(jīng)周期變化浮動較大，對于預(yù)測卵巢儲備功能的價值有限。因此關(guān)于在使用GnRHa 后卵巢儲備功能預(yù)測的相關(guān)研究中，應(yīng)主要參考血清AMH及AFC這兩項指標(biāo)，相對準(zhǔn)確率較高，從而減少不必要的檢測，減少醫(yī)保支出。