母體血清內(nèi)脂素、脂肪酸結(jié)合蛋白4及妊娠相關(guān)血漿蛋白A水平對高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)測價(jià)值

劉曉娟，王蘇敏，楊彩，黃春蘭

作者單位：秦皇島市婦幼保健院內(nèi)科，河北 秦皇島 066000

妊娠期糖尿病是一種常見的妊娠并發(fā)癥，指女性在妊娠后首次發(fā)現(xiàn)患有糖尿病，在我國的發(fā)病率約為5%～10%［1］。高齡產(chǎn)婦是指分娩年齡在35歲及以上的產(chǎn)婦。妊娠期糖尿病病人和高齡產(chǎn)婦均會(huì)增加圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有研究調(diào)查顯示［2］，高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生率約為24.15%，明顯高于正常妊娠者的5.43%。圍產(chǎn)兒不良結(jié)局會(huì)對母兒的身心健康造成嚴(yán)重的影響，因此分析能夠預(yù)測高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的相關(guān)指標(biāo)是非常重要的。相關(guān)研究顯示［3-5］，母體血清中內(nèi)脂素（Visfatin）、脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）和妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）的水平異常均能夠?qū)a(chǎn)兒結(jié)局造成影響。另有研究顯示［6-7］，血清中Visfatin、FABP4 和PAPP-A 的水平變化與高齡妊娠期糖尿病有一定的關(guān)系，Visfatin、FABP4 和PAPP-A 在胰島素抵抗中均有著重要的作用。但母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平對高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局是否有預(yù)測價(jià)值及聯(lián)合應(yīng)用是否有更高的預(yù)測效能還尚未清楚。因此本研究選取164例高齡妊娠期糖尿病病人和145例高齡正常妊娠者、148例正常年齡段妊娠者進(jìn)行觀察，探討高齡妊娠期糖尿病病人血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平對其圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①觀察組均符合妊娠期糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，即孕婦在孕24～28周期間采用75 g葡萄糖負(fù)荷進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)診斷，診斷界值為空腹時(shí)血糖值為5.1 mmol/L，服糖后1 h 血糖值為10.0 mmol/L 和服糖后2 h 血糖值為8.5 mmol/L，當(dāng)診斷結(jié)果中的任意一項(xiàng)大于或等于診斷界值時(shí)即確診為妊娠期糖尿病，年齡≥35 歲；②高齡對照組均為正常妊娠者，年齡≥35 歲；③適齡對照組均為正常年齡段妊娠者，年齡20～34歲；④高齡對照組和適齡對照組均為健康孕婦；⑤單胎妊娠；⑥均簽署知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有糖尿病史者；②先天性心臟病者；③伴全身急慢性感染者；④伴其他妊娠期并發(fā)癥如心臟病、高血壓等；⑤伴腎臟、心血管、免疫系統(tǒng)及血液系統(tǒng)疾病者。

1.1.3 資料概況 按照上述標(biāo)準(zhǔn)選取2018 年6 月至2020年6月秦皇島市婦幼保健院收治的164例高齡妊娠期糖尿病病人作為觀察組，另選取同期接診的145例高齡正常妊娠者作為高齡對照組、148例正常年齡段妊娠者作為適齡對照組。觀察組年齡范圍為35～47 歲，年齡（39.25±4.18）歲；納入研究時(shí)孕周范圍為28～36 周，孕周（31.17±2.23）周；孕次：1 次49 例，2 次84 例，3 次24 例，4 次7 例；初產(chǎn)婦78 例，經(jīng)產(chǎn)婦86 例；孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）16.41～27.86 kg/m2，BMI（22.64±3.53）kg/m2。高齡對照組年齡范圍為35～48 歲，年齡（39.36±4.37）歲；納入研究時(shí)孕周范圍為28～35 周，孕周（31.22±2.24）周；孕次：1 次43 例，2 次74 例，3 次23 例，4 次5 例；初產(chǎn)婦69 例，經(jīng)產(chǎn)婦76 例；孕前BMI 18.05～24.87 kg/m2，BMI（22.38±3.48）kg/m2。適齡對照組年齡范圍為20～34歲，年齡（26.75±3.89）歲；納入研究時(shí)孕周范圍為28～34 周，孕周（31.45±2.56）周；孕次：1 次45 例，2 次75 例，3 次24 例，4 次4 例；初產(chǎn)婦85 例，經(jīng)產(chǎn)婦63例；孕前BMI 18.01～24.93 kg/m2，BMI（22.25±3.71）kg/m2。組間納入研究時(shí)孕周、孕次、生育史、孕前BMI 對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且觀察組和高齡對照組年齡對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法

1.2.1 血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平檢測 在孕婦清晨空腹時(shí)采集肘靜脈血5 mL，經(jīng)3 000 r/min離心20 min 后取上清液血清于-80 ℃超低溫冰箱中保存，采用酶聯(lián)反應(yīng)吸附法測定血清中Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平，試劑盒由上海聯(lián)邁生物工程有限公司提供，采用的儀器為美國GenPOCT 公司GPT1000 時(shí)間分辨熒光免疫分析儀。檢測時(shí)間：觀察組自確診后至分娩前每2 周檢測1 次血清Visfatin、FABP4、PAPP-A水平，高齡對照組和適齡對照組均同步檢測，結(jié)果取其平均值。

1.2.2 觀察組治療方法和目標(biāo) 觀察組均參照文獻(xiàn)［9］控制血糖，包括飲食和運(yùn)動(dòng)療法、胰島素降糖等，血糖控制目標(biāo)：空腹及餐前血糖＜5.3 mmol/L；餐后2 h血糖＜6.7 mmol/L；避免夜間血糖＜3.3 mmol/L。

1.2.3 圍產(chǎn)兒不良結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)：高級醫(yī)師進(jìn)階》［10］判定圍產(chǎn)兒結(jié)局，其中圍產(chǎn)兒不良結(jié)局包括胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量兒、巨大兒、新生兒窒息和早期新生兒死亡等。其中胎兒宮內(nèi)窘迫診斷標(biāo)準(zhǔn)為胎心監(jiān)護(hù)顯示胎心率＜120 bpm，基線振幅＜5 bpm，羊水污染Ⅱ～Ⅲ度［11］；早產(chǎn)是指胎兒在妊娠滿28 周但不足37 周之間娩出；低出生體質(zhì)量兒是指新生兒體重低于2.5 kg；巨大兒是指新生兒體重超過4 kg；新生兒窒息診斷標(biāo)準(zhǔn)為新生兒1 min 阿氏評分（Apgar）評分≤7 分或者新生兒5 min Apgar評分下降至≤7分［12］；早期新生兒死亡是指新生兒在出生后0～6 d 內(nèi)死亡。將高齡妊娠期糖尿病圍產(chǎn)兒發(fā)生不良結(jié)局者記為不良結(jié)局組，將高齡妊娠期糖尿病圍產(chǎn)兒未發(fā)生不良結(jié)局者記為良好結(jié)局組。

1.3 觀察指標(biāo) （1）對比3 組母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平。（2）對比3 組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率。圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率=圍產(chǎn)兒不良結(jié)局例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。（3）對比高齡妊娠期糖尿病圍產(chǎn)兒發(fā)生不良結(jié)局者與未發(fā)生不良結(jié)局者血清中Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平。（4）分析母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平對高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)測價(jià)值。繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平及聯(lián)合檢測對高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)測價(jià)值，記錄最佳截?cái)帱c(diǎn)、靈敏度、特異度、曲線下面積（AUC）和95%可信區(qū)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將SPSS 25.0 軟件作為統(tǒng)計(jì)學(xué)工具。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布以±s描述，多組間比較單因素方差分析，事后檢驗(yàn)采用LSD 檢驗(yàn)，兩樣本采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以“%”描述，以χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。繪制ROC曲線分析母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平及聯(lián)合檢測對高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)測價(jià)值，記錄最佳截?cái)帱c(diǎn)、靈敏度、特異度、AUC 和95%CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多組間計(jì)數(shù)資料的兩兩比較需要調(diào)整檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)整為α’=α/k×（k-1）/2，其中α=0.05，k為組數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 三組母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平對比 觀察組母體血清Visfatin、FABP4 水平均高于高齡對照組和適齡對照組（P＜0.05），且高齡對照組均高于適齡對照組（P＜0.05）；觀察組血清PAPP-A水平低于高齡對照組和適齡對照組（P＜0.05），且高齡對照組低于適齡對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 三組母體血清內(nèi)脂素（Visfatin）、脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）、妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）水平對比/（μg/L，±s）

表1 三組母體血清內(nèi)脂素（Visfatin）、脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）、妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）水平對比/（μg/L，±s）

注：①與適齡對照組比較，P＜0.05。②與高齡對照組比較，P＜0.05。

PAPP-A 30.12±4.67 28.02±4.12①22.17±3.98①②147.57＜0.001組別適齡對照組高齡對照組觀察組F值P值例數(shù)148 145 164 Visfatin 95.44±14.16 105.46±12.16①149.25±33.64①②249.33＜0.001 FABP4 14.88±3.51 19.02±2.39①25.47±4.40①②349.78＜0.001

2.2 三組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局對比 觀察組共有40 例圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生，圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率為24.39%；高齡對照組共有8例圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生，圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率為5.52%；適齡對照組共有5例圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生，圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率為3.38%。觀察組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率高于高齡對照組和適齡對照組（P＜0.017）。見表2。

表2 3組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局對比/例（%）

2.3 觀察組中不良結(jié)局組和良好結(jié)局組母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平對比 觀察組中不良結(jié)局組母體血清Visfatin、FABP4 水平均高于良好結(jié)局組（P＜0.05），PAPP-A 水平低于良好結(jié)局組（P＜0.05）。見表3。

表3 觀察組中不良結(jié)局組和良好結(jié)局組母體血清內(nèi)脂素（Visfatin）、脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）、妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）水平對比/（μg/L，±s）

表3 觀察組中不良結(jié)局組和良好結(jié)局組母體血清內(nèi)脂素（Visfatin）、脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）、妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）水平對比/（μg/L，±s）

組別不良結(jié)局組良好結(jié)局組t值P值例數(shù)40 124 Visfatin 180.66±24.20 139.11±29.82 8.00＜0.001 FABP4 29.36±4.48 24.23±3.60 7.32＜0.001 PAPP-A 26.46±2.18 20.79±3.40 9.90＜0.001

2.4 母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平對高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)測價(jià)值進(jìn)一步探討母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平對高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)測價(jià)值：以不良結(jié)局病人作為陽性樣本（n=40），以良好結(jié)局組為陰性樣本（n=124），建立ROC 診斷分析模型。再以軟件擬合之ROC 曲線讀取約登指數(shù)最大值點(diǎn)，對應(yīng)計(jì)算理論閾值和各項(xiàng)參數(shù)。并按實(shí)測樣本計(jì)算敏感度、特異度、準(zhǔn)確度。結(jié)果：Visfatin、FABP4、PAPP-A 單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，診斷效能較高。而三指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，診斷效能高于三指標(biāo)單獨(dú)使用。結(jié)果見表4。

表4 母體血清內(nèi)脂素（Visfatin）、脂肪酸結(jié)合蛋白4（FABP4）、妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）水平對高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)測價(jià)值

3 討論

高齡妊娠期糖尿病病人由于高齡產(chǎn)婦自身生理?xiàng)l件的影響以及血糖水平較高會(huì)導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常，從而造成圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生，圍產(chǎn)兒不良結(jié)局則會(huì)影響到母兒的身心健康［13］。本研究中觀察組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率為24.39%，高于高齡對照組的5.52%和適齡對照組的3.38%，與柴國路等［14］報(bào)道的高齡妊娠期糖尿病圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率24.56%和高齡健康孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率5.24%基本相符，說明高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，也肯定了分析相關(guān)血清標(biāo)志物對圍產(chǎn)兒不良結(jié)局預(yù)測價(jià)值的重要性和必要性。

本研究中觀察組母體血清Visfatin、FABP4 水平均高于高齡對照組和適齡對照組，高齡對照組均高于適齡對照組；且觀察組母體PAPP-A 水平低于高齡對照組和適齡對照組，且高齡對照組低于適齡對照組，說明高齡妊娠期糖尿病病人血清中Visfatin、FABP4 水平較高齡孕產(chǎn)婦和正常年齡段孕產(chǎn)婦均升高，且高齡孕產(chǎn)婦血清Visfatin、FABP4 水平較正常年齡段孕產(chǎn)婦均升高，而高齡妊娠期糖尿病病人血清PAPP-A 水平較高齡孕產(chǎn)婦和正常年齡段孕產(chǎn)婦均降低，而高齡孕產(chǎn)婦血清PAPP-A 水平較正常年齡段孕產(chǎn)婦降低；不良結(jié)局組母體血清Visfatin、FABP4 水平均高于良好結(jié)局組，PAPP-A 水平低于良好結(jié)局組，說明母體血清Visfatin、FABP4 水平的升高、PAPP-A 水平的降低很可能是高齡妊娠期糖尿病圍產(chǎn)兒發(fā)生不良結(jié)局的重要表現(xiàn)。Visfatin 是一種主要由內(nèi)臟的脂肪組織產(chǎn)生的脂肪細(xì)胞因子［15］。Visfatin 能夠與胰島素受體結(jié)合并使其激活，使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至肌肉和脂肪細(xì)胞，并且使肝糖的輸出受到抑制，還可與胰島素受體結(jié)合，從而使血糖下降，妊娠期糖尿病由于血糖升高可導(dǎo)致Visfatin反饋性升高［16］。Visfatin 能夠激活MEK1 信號通路，進(jìn)而激活NFκB 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生，因此Visfatin水平的升高會(huì)導(dǎo)致病人機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)加重，從而增加高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生率［17］。FABP4 是一種能夠調(diào)節(jié)胰島素敏感性的蛋白，孕早期血清中FABP4 水平較為穩(wěn)定，孕中期開始升高直至孕晚期達(dá)到高峰［18］。FABP4 水平的升高會(huì)使短鏈脂肪酸在細(xì)胞內(nèi)聚集，降低磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶B 信號通路的活性，從而影響機(jī)體對胰島素的敏感性，可能導(dǎo)致妊娠期糖尿病的發(fā)生［19］。由于FABP4 水平的升高會(huì)影響機(jī)體對胰島素的敏感性，從而使機(jī)體脂類代謝發(fā)生紊亂，導(dǎo)致多種炎癥因子的產(chǎn)生，炎性因子能夠與FABP4 相互作用，影響胎盤的正常生長及其正常功能，進(jìn)而導(dǎo)致高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生［20］。PAPP-A 是一種由胎盤合體滋養(yǎng)層和蛻膜生成的能夠進(jìn)入血循環(huán)的妊娠相關(guān)大分子糖蛋白，在孕5周可以從孕婦血清中檢測出，隨著妊娠進(jìn)展，血清中PAPP-A 水平會(huì)隨著孕周的增加而逐漸升高直至孕晚期達(dá)到高峰，但研究顯示妊娠期糖尿病病人血清PAPP-A 水平呈下降趨勢［21］。PAPP-A 水平的下降能夠使游離的胰島素樣生長因子1 的濃度降低，進(jìn)而影響糖代謝，導(dǎo)致胰島素抵抗，可能導(dǎo)致妊娠期糖尿病的發(fā)生［22］。由于PAPPA 水平的下降會(huì)使游離的胰島素樣生長因子1 的濃度降低，而胰島素樣生長因子1 能夠促進(jìn)胚胎的生長發(fā)育，并且血清PAPP-A 水平的降低可能顯示了胎盤滋養(yǎng)層功能的受損，因此PAPP-A 水平下降可能會(huì)增加高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［23］。此外，本研究中觀察組血清Visfatin、FABP4、PAPP-A水平與既往報(bào)道差別較大，如喬磊等［24］報(bào)道此類病人血清Visfatin 水平為（158.15±72.98）μg/L，魏建勛等［25］報(bào)道此類病人治療前血清FABP4水平、PAPP-A中位數(shù)分別為（28.65±5.32）μg/L、（0.87±0.21），推測可能是因?yàn)闄z測原理不同、檢測試劑儀器的靈敏度差異、檢測血清學(xué)指標(biāo)時(shí)孕周不同等所致。

本研究中母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平聯(lián)合預(yù)測高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的靈敏度和AUC為97.50%和0.95，均高于單獨(dú)預(yù)測，特異度則與單獨(dú)預(yù)測接近，說明母體血清Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平聯(lián)合檢測對高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局具有更高的預(yù)測價(jià)值。相關(guān)研究顯示［26-27］，單一的血清指標(biāo)預(yù)測圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性并不十分理想，與本研究結(jié)果相符。血清中Visfatin 水平會(huì)因晝夜節(jié)律和運(yùn)動(dòng)等個(gè)人習(xí)慣的變化而變化；血清中FABP4 水平會(huì)因體脂分布的不同而產(chǎn)生變化；血清中PAPP-A 的水平則易受到BMI 等因素的影響，因此單獨(dú)檢測Visfatin、FABP4、PAPP-A 水平的預(yù)測價(jià)值均不甚理想。但Visfatin、FABP4、PAPP-A 三者聯(lián)合預(yù)測高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的靈敏度明顯升高，其特異度也沒有降低，使其預(yù)測價(jià)值明顯提高，證實(shí)了聯(lián)合檢測在預(yù)測高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局中的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，母體血清中Visfatin、FABP4、PAPPA水平均對高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生情況有一定的臨床預(yù)測價(jià)值，且聯(lián)合檢測預(yù)測價(jià)值更高，推薦應(yīng)用血清Visfatin、FABP4、PAPP-A水平聯(lián)合檢測來預(yù)測高齡妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的發(fā)生情況。然而妊娠期糖尿病病人圍產(chǎn)兒不良結(jié)局受多種因素的影響，如血糖控制依從性、血糖控制效果等，但是血清Visfatin、FABP4水平是否與上述因素有關(guān)尚未可知，導(dǎo)致其預(yù)測價(jià)值有限，后期應(yīng)重點(diǎn)探討該問題，以期指導(dǎo)此類病人改善圍產(chǎn)兒結(jié)局。