血脂個(gè)體化調(diào)控聯(lián)合地中海飲食模式治療缺血性腦卒中100例

鮑治誠(chéng)，吳亞平，張蕾，錢(qián)小燕

作者單位：昆山市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 昆山 215300

缺血性卒中是常見(jiàn)的腦血管病類(lèi)型，我國(guó)缺血性腦卒中年復(fù)發(fā)率高達(dá)17.7%［1-2］，有效的治療及二級(jí)預(yù)防是減少?gòu)?fù)發(fā)、減輕殘疾程度和降低死亡率的重要手段。缺血性腦卒中后，除了抗血小板治療外，以他汀類(lèi)藥物為基石的血脂調(diào)控，受到越來(lái)越多的人重視。缺血性腦卒中的血脂調(diào)控將低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）目標(biāo)值為干預(yù)靶點(diǎn)，目前存在兩種觀點(diǎn)：一種認(rèn)為建議將所有缺血性腦卒中病人的LDL-C 水平降至1.8 mmol/L 以下或至少降低50%［3］；另外一種建議應(yīng)根據(jù)年齡、病因、血脂基線(xiàn)、危險(xiǎn)因素等個(gè)體化調(diào)控LDL-C［4］。此外血脂調(diào)控還應(yīng)基于飲食及生活方式的改善，美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)（AHA/ASA）發(fā)布卒中/TIA 二級(jí)預(yù)防指南［5］，建議遵循地中海飲食模式，強(qiáng)調(diào)蔬菜、水果與全谷物，限制甜食和紅肉攝入。本研究首次自制血脂個(gè)體化調(diào)控聯(lián)合地中海飲食模式，探討其在缺血性腦卒中病人中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年7 月至2018 年6 月在昆山市第一人民醫(yī)院就診的缺血性腦卒中病人，將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的300例病人采用隨機(jī)數(shù)字表法分成A、B、C 組進(jìn)行前瞻性對(duì)照研究，每組100 例。A 組給予血脂個(gè)體化調(diào)控聯(lián)合地中海飲食模式，B 組給予血脂個(gè)體化調(diào)控聯(lián)合低鹽低脂飲食，C 組給予強(qiáng)化降脂聯(lián)合地中海飲食模式。本研究經(jīng)昆山市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（2017008）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合2018 版《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》關(guān)于缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②神志清楚，病情穩(wěn)定；③年齡＞18 歲、性別不限；④美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評(píng)分＜15 分；⑤具有小學(xué)以上文化，具有一定的理解能力；⑥愿意簽署知情同意書(shū)；⑦非心源性缺血性腦卒中病人。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①卒中后神志不清無(wú)法自主進(jìn)食者；②既往有精神病史或癡呆；③卒中后吞咽障礙鼻飼的病人；④精神異常；⑤腦卒中病灶面積≥40 mL 以上；⑥既往有特殊偏食的病人；⑦具有嚴(yán)重心肺肝腎疾病、血液、腫瘤史；⑧家族性高膽固醇血癥FH（屬常染色體顯性遺傳性膽固醇代謝障礙）。

1.3 血脂個(gè)體化調(diào)控 根據(jù)2016 版中國(guó)成人血脂異常防治指南給予常規(guī)降脂他汀類(lèi)藥物治療［阿托伐他汀（輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)J20171063）］。根據(jù)血脂個(gè)體化分層策略依據(jù)病人年齡、病因、血脂基線(xiàn)、危險(xiǎn)因素等要素進(jìn)行分層設(shè)定治療策略。

根據(jù)基線(xiàn)LDL-C 水平是否≥3.4 mmol/L，給予不同的治療措施，并對(duì)血脂不達(dá)標(biāo)病人在2 周、6 周分別進(jìn)行劑量或者藥物調(diào)整?；€(xiàn)LDL-C 水平＜3.4 mmol/L 者入院時(shí)給予阿托伐他汀20 毫克/次口服，1次/天；治療2 周血脂不達(dá)標(biāo)者加用依折麥布10 毫克/次口服，1次/天；治療6周仍不達(dá)標(biāo)者調(diào)整阿托伐他汀至40 毫克/次，1 次/天，同時(shí)加用依折麥布10 毫克/次口服，1次/天。基線(xiàn)LDL-C水平≥3.4 mmol/L 者入院時(shí)給予阿托伐他汀20 毫克/次口服，1 次/天，同時(shí)給予依折麥布10 毫克/次口服，1 次/天；治療2 周血脂不達(dá)標(biāo)者調(diào)整阿托伐他汀至40 毫克/次，1 次/天，同時(shí)加用依折麥布10毫克/次口服，1次/天；治療6 周仍不達(dá)標(biāo)者瑞舒伐他汀20 毫克/次口服，1 次/天，同時(shí)給予依折麥布10 毫克/次口服，1 次/天。于用藥12周對(duì)降脂效果進(jìn)行評(píng)估。

用藥過(guò)程中注意事項(xiàng)：①對(duì)達(dá)標(biāo)的病人記錄達(dá)標(biāo)時(shí)間。②如LDL-C＜1.0mmol/L，則他汀劑量減少50%。③如出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，則他汀劑量減少50%。④如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，則停用降脂藥物，歸入未達(dá)標(biāo)統(tǒng)計(jì)。⑤如果LDL-C 基線(xiàn)值較高，現(xiàn)有調(diào)脂藥物治療12 周，難以使LDL-C 降至1.8 mmol/L 目標(biāo)值，可較基線(xiàn)LDL-C 水平比較，如降脂幅度＜50%則視作未達(dá)標(biāo)。評(píng)分評(píng)估采用雙盲法由同一組人員統(tǒng)計(jì)評(píng)估。

1.4 地中海飲食模式干預(yù) 通過(guò)地中海飲食依從性評(píng)估問(wèn)卷［7］，每次病人復(fù)診時(shí)進(jìn)行評(píng)估，通過(guò)問(wèn)卷形式不斷強(qiáng)化對(duì)地中海飲食的模式的認(rèn)識(shí)，并促進(jìn)行為方式改變，并根據(jù)地中海飲食結(jié)構(gòu)進(jìn)行飲食調(diào)整，強(qiáng)調(diào)蔬菜、水果與全谷物，限制甜食和紅肉攝入，建議飲食與生活方式改善結(jié)合：①以種類(lèi)豐富的植物食品如大量水果、土豆、豆類(lèi)、種子、五谷雜糧、蔬菜、堅(jiān)果為基礎(chǔ)；②選用當(dāng)?shù)貞?yīng)季新鮮蔬果為食材，加工盡量簡(jiǎn)單，避免抗氧化成分及微量元素的損傷；③烹飪時(shí)用植物油以及各種人造黃油，提倡用橄欖油；④脂肪最多只能占膳食總能量35%，飽和脂肪酸應(yīng)在7%～8%；⑤適量食用酸奶、奶酪類(lèi)乳制品，最好是脫脂或低脂的；⑥食用魚(yú)或者禽類(lèi)食品每周兩次；⑦各種烹飪方式的雞蛋一周吃不多于7個(gè)；⑧用新鮮水果代替蜂蜜、蜂蜜、甜品、糕點(diǎn)類(lèi)食品；⑨每月最多吃5 次紅肉，且盡量選用瘦肉，總量應(yīng)在7～9 兩（340～450 g）；⑩進(jìn)餐時(shí)可適量飲用紅酒，女性每天不超過(guò)一杯，男性不超過(guò)兩杯。除膳食結(jié)構(gòu)外，地中海式飲食還應(yīng)注意平衡、適量的原則以及健康的生活方式、樂(lè)觀的生活態(tài)度，每天堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)。

1.5 觀察指標(biāo) （1）比較三組干預(yù)2、4、6、12 周LDL-C、LDL-C 達(dá)標(biāo)例數(shù)占設(shè)定LDL-C 目標(biāo)值的總例數(shù)的百分比及LDL-C達(dá)標(biāo)時(shí)間。（2）采用NIHSS量表、BI 指數(shù)評(píng)估病人2、4、6、12 周神經(jīng)功能、日常生活能力等預(yù)后恢復(fù)情況。（3）斑塊逆轉(zhuǎn)程度［8］：包括兩側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)外動(dòng)脈及其分叉部等部位，測(cè)量動(dòng)脈壁內(nèi)膜-中膜厚度，內(nèi)膜-中膜厚度＞1.3 mm 則可定義為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0 級(jí)：無(wú)斑塊；1 級(jí)：1 個(gè)小斑塊（占管徑＜30%）；2 級(jí)：多個(gè)小斑塊或中度斑塊（占管徑30%～50%）；3 級(jí)：多個(gè)斑塊且至少1 個(gè)中度斑塊或1 個(gè)大斑塊（占管徑＞50%）；斑塊指數(shù)等于左右頸動(dòng)脈系統(tǒng)全部斑塊分級(jí)的總和。（4）比較三組3、6、9、12 個(gè)月卒中復(fù)發(fā)率。（5）比較三組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 22.0 進(jìn)行研究資料分析。計(jì)量數(shù)據(jù)，均通過(guò)正態(tài)性檢驗(yàn)，以±s 描述。多組間的比較為單因素方差分析+兩兩比較LSD-t檢驗(yàn)。重復(fù)觀測(cè)資料則行重復(fù)測(cè)量方差分析+兩兩組間比較LSD-t檢驗(yàn)+兩兩時(shí)間比較差值t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率描述。多組間比較為整體+分割χ2檢驗(yàn)。等級(jí)資料多組間比較為整體+分割秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。多組間的比較按Bonferroni校正法對(duì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整。

2 結(jié)果

2.1 三組基線(xiàn)對(duì)比 三組年齡、性別、文化程度、TOAST分型、LDL-C水平、NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)評(píng)分、斑塊指數(shù)評(píng)分比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 缺血性腦卒中300例基線(xiàn)資料比較

2.2 三組干預(yù)后血脂達(dá)標(biāo)率比較 干預(yù)12 周后A組、C 組LDL-C 達(dá)標(biāo)率均大于B 組（P＜0.017）（檢驗(yàn)水準(zhǔn)經(jīng)Bonferroni校正）。見(jiàn)表2。

表2 缺血性腦卒中300例三組干預(yù)后LDL-C達(dá)標(biāo)率比較/例（%）

2.3 三組干預(yù)后血脂達(dá)標(biāo)時(shí)間比較 A 組（6.15±2.22）周、C 組（7.07±2.57）周血脂達(dá)標(biāo)時(shí)間小于B 組（10.68±3.08）周，A 組血脂達(dá)標(biāo)時(shí)間小于C 組，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=84.32，P＜0.05）。

2.4 三組干預(yù)后NIHSS 評(píng)分、BI 指數(shù)評(píng)分比較整體比較（兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析）知，各指標(biāo)組間差異、時(shí)間差異及BI指數(shù)評(píng)分的交互作用均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩精細(xì)比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：A組、C組NIHSS評(píng)分均低于B組，BI指數(shù)評(píng)分大于B組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 缺血性腦卒中300例三組干預(yù)后NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)評(píng)分比較/（分，±s）

表3 缺血性腦卒中300例三組干預(yù)后NIHSS評(píng)分、BI指數(shù)評(píng)分比較/（分，±s）

注：NIHSS為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分，BI為Barthel 指數(shù)量表評(píng)分。

組別A組B組C組整體分析組間F，P值時(shí)間F，P值交互F，P值例數(shù)100 100 100 NIHSS評(píng)分干預(yù)2周后8.18±2.17 8.56±2.35 8.37±2.18（HF系數(shù)：0.97）10.97，0.000 56.93，0.000 0.42，0.832干預(yù)4周后7.56±2.10 8.13±2.24 7.77±1.97干預(yù)6周后6.23±2.24 7.07±2.25 6.37±1.86干預(yù)12周后6.43±1.41 7.22±1.36 6.60±1.39 BI指數(shù)評(píng)分干預(yù)2周后72.88±8.68 71.39±8.70 71.52±8.23（HF系數(shù)：0.99）20.74，0.000 27.97，0.000 2.96，0.012干預(yù)4周后75.51±7.98 73.38±7.73 74.76±7.25干預(yù)6周后77.49±8.96 73.83±7.59 77.11±8.11干預(yù)12周后80.19±8.54 73.56±7.90 79.44±6.9

2.5 斑塊逆轉(zhuǎn)程度 仿前做整體比較，組間差異、時(shí)間差異及交互作用均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩精細(xì)比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：干預(yù)6周A 組、C 組斑塊指數(shù)均低于B 組（P＜0.05），12 周后A組斑塊指數(shù)低于B組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 缺血性腦卒中300例三組干預(yù)后斑塊指數(shù)比較/（分，±s）

表4 缺血性腦卒中300例三組干預(yù)后斑塊指數(shù)比較/（分，±s）

組別A組B組C組整體分析組間F，P值時(shí)間F，P值交互F，P值例數(shù)100 100 100干預(yù)2周后4.27±0.82 4.39±0.79 4.38±0.85干預(yù)4周后3.75±0.73 3.91±0.70 3.80±0.76干預(yù)6周后3.36±0.55 3.85±0.70 3.42±0.62干預(yù)12周后3.52±0.59 3.78±0.73 3.60±0.64（HF系數(shù)：0.97）13.20，0.000 76.39，0.000 1.98，0.080

2.6 卒中復(fù)發(fā)率 三組整體χ2檢驗(yàn)，僅12 個(gè)月后有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩分割χ2檢驗(yàn)并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：干預(yù)12個(gè)月后，AB兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A 組卒中復(fù)發(fā)率低于B 組（P＜0.017）（檢驗(yàn)水準(zhǔn)經(jīng)Bonferroni校正），見(jiàn)表5。

表5 缺血性腦卒中300例三組卒中復(fù)發(fā)率比較/例（%）

2.7 不良反應(yīng)對(duì)比 三組整體χ2檢驗(yàn)，肝功能損害、肌肉不良反應(yīng)及其他差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩兩分割χ2檢驗(yàn)并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析：肝功能損害、肌肉不良反應(yīng)及其他等三項(xiàng)，C 組不良反應(yīng)發(fā)生率均大于另外兩組（P＜0.017）（檢驗(yàn)水準(zhǔn)經(jīng)Bonferroni校正）。見(jiàn)表6。

表6 缺血性腦卒中300例三組不良反應(yīng)比較/例（%）

3 討論

近年來(lái)，隨著人口老齡化，腦卒中發(fā)生率呈升高趨勢(shì)，因此腦卒中預(yù)防及預(yù)后改善仍然是任重而道遠(yuǎn)［9-10］。膽固醇水平是導(dǎo)致缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的重要因素。他汀類(lèi)藥物是降低膽固醇水平的主要藥物，通過(guò)強(qiáng)化治療能減少缺血性腦卒中發(fā)生、復(fù)發(fā)和死亡。強(qiáng)化降脂治療強(qiáng)化降脂干預(yù)對(duì)于改善合并高危因素急性缺血性腦卒中臨床預(yù)后具有重要意義［11］。但DYSIS-CHINA 研究顯示，強(qiáng)化降脂，增大他汀劑量并未使LDL-C 達(dá)標(biāo)率增加［12］。在中國(guó)人群中，安全性是使用高強(qiáng)度他汀需要關(guān)注的問(wèn)題。研究表明，高強(qiáng)度他汀治療伴隨著更高的肌病以及肝酶上升風(fēng)險(xiǎn)，而這在中國(guó)人群中更為突出。HPS2-THRIVE 研究表明使用中等強(qiáng)度他汀治療時(shí)，中國(guó)病人肝臟不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于歐洲病人，肝酶升高率（＞正常值上限3 倍）超過(guò)歐洲病人10倍，而肌病風(fēng)險(xiǎn)也高于歐洲人群10 倍。目前，尚無(wú)關(guān)于中國(guó)人群高強(qiáng)度他汀治療的安全性數(shù)據(jù)。而血脂個(gè)體化調(diào)控方案是根據(jù)個(gè)體情況，考慮年齡、病因、血脂基線(xiàn)、危險(xiǎn)因素等要素進(jìn)行分層設(shè)定個(gè)體化治療策略，同時(shí)根據(jù)其血脂達(dá)標(biāo)情況進(jìn)行藥物劑量控制，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化調(diào)控。

與強(qiáng)化降脂方案相比具有：（1）更為全面，能結(jié)合年齡、病因、血脂基線(xiàn)、危險(xiǎn)因素等多因素進(jìn)行措施制定。（2）有針對(duì)性，可根據(jù)調(diào)控效果及目標(biāo)進(jìn)行藥物劑量調(diào)整；（3）能減少藥物劑量，降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)A 組不良反應(yīng)發(fā)生率小于C組（P＜0.05），說(shuō)明血脂個(gè)體化調(diào)控方案安全性較強(qiáng)化降脂方案高，更符合中國(guó)人群用藥原則。且本研究還發(fā)現(xiàn)，A 組與C 組比較：兩組達(dá)標(biāo)時(shí)間、達(dá)標(biāo)率、NIHSS 評(píng)分、BI 指數(shù)評(píng)分、卒中復(fù)發(fā)率、斑塊逆轉(zhuǎn)程度比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明血脂個(gè)體化調(diào)控方案在血脂調(diào)控方面具有顯著效果，在降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)，并不會(huì)影響治療效果。

生活方式，尤其是飲食，在預(yù)防卒中方面比大多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為的更為重要。最近關(guān)于膽固醇和飽和脂肪的危害引發(fā)毫無(wú)根據(jù)的爭(zhēng)論，認(rèn)識(shí)到低脂飲食中高糖、高碳水化合物并不是預(yù)防血管疾病的最佳方法［13］。地中海飲食是泛指希臘、西班牙、法國(guó)和意大利南部等處于地中海沿岸的南歐各國(guó)以蔬菜水果、魚(yú)類(lèi)、五谷雜糧、豆類(lèi)和橄欖油為主的飲食風(fēng)格。研究發(fā)現(xiàn)地中海飲食可以減少患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，還可以保護(hù)大腦免受血管損傷，降低發(fā)生腦卒中和記憶力減退的風(fēng)險(xiǎn)。Tsivgoulis 等［14］的一項(xiàng)研究顯示，對(duì)地中海飲食的依從性高或可降低缺血性卒中的發(fā)生危險(xiǎn)，但與出血性卒中發(fā)生危險(xiǎn)無(wú)關(guān)。國(guó)內(nèi)Doménech 等［15］通過(guò)1 年臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，地中海飲食在降低24 h 動(dòng)態(tài)血壓、空腹血糖及血脂具有重要作用。本研究通過(guò)A 組與B 組比較發(fā)現(xiàn)，干預(yù)6 周、12 周后A 組LDL-C 達(dá)標(biāo)率高于B 組，達(dá)標(biāo)時(shí)間少于B 組，NIHSS 評(píng)分均低于B 組，BI 指數(shù)評(píng)分大于B 組，斑塊指數(shù)小于B 組，卒中復(fù)發(fā)率均低于B組，說(shuō)明較常規(guī)低鹽低脂飲食，地中海飲食模式在改善LDL-C 達(dá)標(biāo)率、降低卒中復(fù)發(fā)率、提供日常生活能力等方面具有顯著效果。但實(shí)際生活中低脂低鹽飲食已經(jīng)被大家所接受，地中海飲食模式的效果及適用性仍然需要國(guó)內(nèi)大量研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，血脂個(gè)體化調(diào)控聯(lián)合地中海飲食模式應(yīng)用于缺血性腦卒中病人中，能提高血脂達(dá)標(biāo)率，縮短達(dá)標(biāo)時(shí)間，改善病人預(yù)后，降低卒中復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率，值得推廣應(yīng)用。