急性腦梗死阿替普酶溶栓后早期神經(jīng)功能惡化預(yù)測模型的構(gòu)建與驗證

李彬

作者單位：安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院（淮南市第一人民醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科，安徽 淮南 232000

腦梗死是指腦供血血管突然中斷引起相應(yīng)部位腦組織缺血、缺氧、軟化甚至壞死，可損傷腦神經(jīng)功能［1-3］，重組組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）阿替普酶是治療發(fā)病在4.5 h 以內(nèi)腦梗死病人的首選方法［4-6］，使中斷的血管再通從而恢復(fù)腦部血供［7］，但是仍會有部分腦梗死病人接受阿替普酶治療后病情加重，發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）［8］，這給病人及其家庭帶來不利影響，也給醫(yī)護人員帶來了困擾。本研究回顧性分析經(jīng)阿替普酶治療的急性腦梗死病人，采用logistic 回歸分析，篩選出引起END 的危險因素，通過危險因素構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測因子，并把聯(lián)合預(yù)測因子應(yīng)用到臨床，驗證其預(yù)測的效能，為臨床早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年1 月至2020 年5 月淮南市第一人民醫(yī)院采用阿替普酶溶栓治療急性腦梗死208例病人的臨床資料（建模組）。納入標準、排除標準參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［9］。所有病人在入院時、溶栓后2 h、24 h、病情變化時、出院前進行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分。所有病人或近親屬均對治療知情同意，并簽署知情同意書。參與NIHSS 評分的醫(yī)生均經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)，合格后方可進行評估。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 分組標準 END 是指腦梗死發(fā)病后72 h 內(nèi)神經(jīng)功能缺損癥狀進行性加重［10-11］。根據(jù)阿替普酶治療后72 h 內(nèi)是否發(fā)生END 把病人分為惡化組和未惡化組。惡化組54 例，男36 例，女18 例，年齡范圍為40～83 歲，年齡（66.3±10.5）歲；未惡化組154 例，男98 例，女56 例，年齡范圍為20～87 歲，年齡（65.6±12.8）歲。

1.3 溶栓治療方法 阿替普酶（勃林格殷格翰制藥有限公司，批號S20110051）靜脈注射0.9 mg/kg，總劑量不超過90 mg，總劑量的10%在1 min 內(nèi)靜脈注射完成，剩余劑量在1 h內(nèi)持續(xù)靜脈滴注。

1.4 人口學(xué)和基線資料采集 采集所有病人的年齡、性別、血糖、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙、飲酒、心房纖顫、冠心病、NIHSS 評分、實驗室檢查［包括血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、中性粒細胞百分比、脂蛋白（a）、國際標準化比值（INR）、肌酐、尿素氮、總膽固醇，責(zé)任大血管狹窄程度（正常、狹窄、閉塞）、責(zé)任大血管分布位置（頸內(nèi)動脈、大腦中動脈、基底動脈）、心源性腦栓塞。TOAST 分型可分為動脈粥樣硬化性、心源性、腔隙性或小動脈閉塞性、其他罕見原因和不明原因［12］。

1.5 聯(lián)合預(yù)測因子的構(gòu)建 在單因素的基礎(chǔ)上利用logistic 回歸分析篩選出急性腦梗死病人阿替普酶治療后發(fā)生END 的獨立危險因素，把獨立危險因素的回歸系數(shù)重新賦值，構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測因子，并計算截斷點。

1.6 臨床評估預(yù)測效能 收集2020 年6 月至2020年8 月淮南市第一人民醫(yī)院50 例急性腦梗死阿替普酶治療的病人（驗證組），納入標準和排除標準同前，驗證聯(lián)合預(yù)測因子預(yù)測的效能。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 中文版軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)采用±s 表示，比較采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（第25，75 百分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法；多因素分析采用logistic 回歸分析，檢驗采用受試者工作特征曲線（received operating characteristic curve，ROC）、曲線下面積（area under the curve，AUC）等；對聯(lián)合預(yù)測因子進行Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組入院NIHSS評分及惡化組發(fā)生END 時間比較 建模組兩組入院NIHSS 評分＞7 分和≤7 分的比例比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=17.48，P＜0.05），見表1。惡化組病人發(fā)生END 在24 h 以內(nèi)36 例（17.3%，36/208），24～48 h 內(nèi)13 例（6.3%，13/208），48～72 h內(nèi)5例（2.4%，5/208）。

2.2 兩組基線資料單因素分析 惡化組血糖、收縮壓、BMI、白細胞計數(shù)、脂蛋白（a）、肌酐水平、責(zé)任大血管閉塞占比、入院NIHSS 評分、心源性腦梗死占比等指標均高于未惡化組（P＜0.05）。見表2。

2.3 多因素logistic 回歸及繪制ROC 曲線 把是否發(fā)生END作為因變量，單因素中P＜0.05的因素做為自變量，納入logistic 回歸中進行多因素分析，責(zé)任大血管閉塞賦值為1，TOAST 分型兩兩組分別進行比較，心源性腦栓塞與其他原因分別比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，所以把心源性腦栓塞賦值為1，分析發(fā)現(xiàn)高血糖、高BMI、高白細胞計數(shù)、高脂蛋白（a）、高肌酐、責(zé)任大血管閉塞、入院時NIHSS 評分高是影響病人溶栓后發(fā)生END 的獨立危險因素，對上述各獨立危險因素繪制ROC曲線，計算AUC，見表3，4。

表3 logistic回歸分析急性腦梗死發(fā)生END的危險因素

2.4 聯(lián)合預(yù)測因子的構(gòu)建與驗證 根據(jù)各獨立危險因素的回歸系數(shù)構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測因子，聯(lián)合預(yù)測因子L=1×血糖+0.327×BMI+0.742×白細胞計數(shù)+0.026×脂蛋白（a）+0.143×肌酐-2.104×責(zé)任大血管閉塞+0.225×入院時NIHSS 評分，截斷點為38.984 6。對上述模型行Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗，χ2=11.60，DF=8，P=0.170。將聯(lián)合預(yù)測因子及截斷點應(yīng)用于臨床，驗證聯(lián)合預(yù)測因子的準確率。2020 年6月至2020 年8 月我院經(jīng)阿替普酶溶栓治療急性腦梗死驗證組病人時均按照本研究的聯(lián)合預(yù)測因子的公式進行計算，根據(jù)聯(lián)合預(yù)測因子的結(jié)果與截斷點進行比較，L≥38.984 6 預(yù)測為會發(fā)生END，L＜38.984 6 預(yù)測為不會發(fā)生END，以阿替普酶溶栓治療后72 h 內(nèi)是否發(fā)生END 為金標準，如果預(yù)測為會發(fā)生END，72 h 內(nèi)也發(fā)生END，記為真陽性，否則記為假陽性，如果預(yù)測為不會發(fā)生END，72 h內(nèi)也未發(fā)生END，記為真陰性，否則記為假陰性。共收集50例病人資料，其中發(fā)生END12例，未發(fā)生END38例。預(yù)測真陽性9例，真陰性31例，假陽性7例，假陰性3例，預(yù)測正確率為78.0%，靈敏度75.0%，特異度81.6%，約登指數(shù)0.566，陽性預(yù)測值56.3%，陰性預(yù)測值91.2%，陽性似然比4.076，陰性似然比0.306。利用ROC 曲線AUC 評估預(yù)測效能，結(jié)果AUC=0.92，說明聯(lián)合預(yù)測因子臨床預(yù)測效果很好，見圖1。

圖1 聯(lián)合預(yù)測因子預(yù)測阿替普酶溶栓治療急性腦梗死發(fā)生END的ROC曲線

3 討論

急性腦梗死是最常見的卒中［13-14］，根據(jù)發(fā)病機制不同可以分為腦血栓形成、腦栓塞和腔隙性腦梗死等類型。病人發(fā)病1 個月后死亡率約2.3%～3.2%［15］，3 個月后死亡率約9.0%～9.6%［16］，1 年后死亡率約11.4%～15.4%［17］。阿替普酶是世界上公認的治療急性腦梗死的一線藥物，但是仍會有10.0%～30.0%病人溶栓治療后發(fā)生END［17］，病情進一步加重，對病人近遠期預(yù)后產(chǎn)生不良影響，也給臨床醫(yī)生的治療方案提出了挑戰(zhàn)。本研究中208例病人中有54 例發(fā)生了END，發(fā)生率為26.0%，與文獻報道［18］基本相符。Hacke等［19］研究發(fā)現(xiàn)24 h內(nèi)END的發(fā)生率約為8.1%～28.1%，本研究中24 h 內(nèi)END 的發(fā)生率為17.3%（36/208），24～48 h 內(nèi)END 的發(fā)生率為6.3%（13/208），48～72 h 內(nèi)END 的發(fā)生率為2.4%（5/208），說明24 h 內(nèi)END 的發(fā)生率最高，與Seners等［20］研究結(jié)果一致。

本研究中通過對臨床各項資料的分析對比后發(fā)現(xiàn)病人的血糖、收縮壓、BMI、白細胞計數(shù)、脂蛋白（a）、肌酐水平、責(zé)任大血管閉塞占比、入院NIHSS評分、心源性腦梗死占比與腦梗死病人溶栓后END 的發(fā)生有相關(guān)性。通過多因素分析進一步發(fā)現(xiàn)高血糖、高BMI、高白細胞計數(shù)、高脂蛋白（a）、高肌酐、責(zé)任大血管閉塞、入院時NIHSS 評分高是發(fā)生END 的獨立危險因素。

表4 急性腦梗死不同預(yù)測變量下的AUC面積

血糖水平升高會加重?zé)o氧糖酵解的過程，導(dǎo)致腦組織發(fā)生細胞內(nèi)酸中毒，從而使低灌注的腦組織發(fā)生新的梗死，高血糖還會破壞血腦屏障、產(chǎn)生凝血素效應(yīng)，加重腦梗死部位缺血程度，加重腦水腫和腦組織損害［21］。此外，血糖水平長期處于升高狀態(tài)，多伴有血管不同程度的損傷，血管的波動調(diào)節(jié)能力和耐受性較差，不利于梗死部位建立有效的側(cè)支循環(huán)。Miedema 等［22］對1 012 例急性腦梗死病人進行分組研究發(fā)現(xiàn)高血糖對162例腔隙性腦梗死病人并無預(yù)后不良提示，而國內(nèi)鮮有相關(guān)的報告，本研究中也未對腦梗死類型進行細分，所以未進行深入的研究，本研究中惡化組血糖平均水平為（7.5±1.4）mmol/L，明顯高于未惡化組（5.9±1.0）mmol/L，提示為溶栓后發(fā)生END 的獨立危險因素，這與以往學(xué)者研究結(jié)果一致［17］。

脂肪組織可分泌炎癥因子，后者可促進白細胞附壁，直接損害血管，導(dǎo)致動脈粥樣硬化，Debette等［23］對1 352 名中年人進行研究，發(fā)現(xiàn)肥胖可加快他們10 年后大腦血管損傷。本研究中惡化組的BMI 平均值為（23.5±3.1），高于未惡化組的（22.1±2.9）。本研究中發(fā)現(xiàn)惡化組病人白細胞計數(shù)明顯高于未惡化組，多因素分析顯示白細胞計數(shù)是影響溶栓病人END 發(fā)生的獨立危險因素，崔穎［24］也發(fā)現(xiàn)白細胞計數(shù)在END 的發(fā)生、發(fā)展過程中有重要的角色。白細胞可釋放多種炎性物質(zhì)，增加血管的通透性，促進血管收縮，白細胞聚集過多會阻礙腦組織局部循環(huán)的通暢性，即使血管溶栓后再通，也會阻礙腦血流量的恢復(fù)，使梗死范圍擴大，導(dǎo)致END 的發(fā)生［25］。白細胞的聚集和黏附也一定程度上不利于梗死部位側(cè)支循環(huán)的建立。

脂蛋白（a）可影響體內(nèi)纖溶酶原，幫助低密度脂蛋白分子黏附在動脈壁上，促進血塊、斑塊的形成，導(dǎo)致動脈粥樣硬化和狹窄［26］。Fan 等［27］通過轉(zhuǎn)基因兔研究發(fā)現(xiàn)脂蛋白（a）可促進動脈硬化。Carey等［28］研究也發(fā)現(xiàn)脂蛋白（a）可通過促進動脈粥樣硬化和血栓的形成導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。本研究中發(fā)現(xiàn)惡化組病人的脂蛋白（a）（297.5±83.8）mg/L 明顯高于未惡化組的（176.1±97.2）mg/L，單因素及多因素分析差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，與文獻報道結(jié)果一致［29］。

王曉勤等［30］發(fā)現(xiàn)體內(nèi)肌酐濃度升高增加了發(fā)生腦梗死的危險性，與腦梗死發(fā)病成正相關(guān)。本研究中惡化組病人的肌酐（79.4±10.1）μmol/L 高于未惡化組的（70.6±11.1）μmol/L，是引起病人溶栓發(fā)生END 的獨立危險因素，可能是血栓的形成導(dǎo)致腦組織損傷，從而釋放出更多的血肌酐伴隨尿液排出。

責(zé)任大血管是指頸內(nèi)動脈Willis 環(huán)以及腦表面長徑超過0.1 mm 的血管［31］，大血管內(nèi)形成動脈粥樣硬化可導(dǎo)致血管閉塞，28%～46%的急性腦卒中病人可出現(xiàn)大血管閉塞［32］，大血管血栓體積較大，溶栓難度明顯增大，遠端血管灌注不足，血流減少可導(dǎo)致腦組織大面積缺血缺氧，這些因素不利于溶栓后血管再通，導(dǎo)致END 的發(fā)生。本研究中惡化組中責(zé)任大血管閉塞的發(fā)生率為72.2%，明顯高于為未惡化組的36.4%，也是溶栓后發(fā)生END 的獨立危險因素。

NIHSS評分用于評估腦卒中病人神經(jīng)功能缺損的程度［5，24，29］，評分越高病情越嚴重。張幼林等［33］研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良病人NIHSS＞7 分的比例高達84.6%，本研究中惡化組中NIHSS＞7 分的比例為79.6%（43/54），惡化組中NIHSS＞7 分的比例明顯高于未惡化組（P＜0.05），惡化組入院時NIHSS 評分為12.0（8.0～16.0），高于未惡化組的8.0（5.0～11.0）；以上兩種比較方法的結(jié)果均說明了入院NIHSS 評分更高的病人發(fā)生END的可能性更大。

經(jīng)阿替普酶溶栓治療急性腦梗死病人發(fā)生END 是多種因素共同作用的結(jié)果，發(fā)生機制較為復(fù)雜，臨床工作中也會用某些因素來預(yù)測溶栓后發(fā)生END 的風(fēng)險，但是任何單一的因素預(yù)測是否發(fā)生END 的效果有限，準確性和可靠性較低，存在不夠完善的缺點，需要找到更為科學(xué)、有效的方法來提高預(yù)測能力，本研究在多因素logistic 回歸的基礎(chǔ)上利用回歸系數(shù)構(gòu)建了聯(lián)合預(yù)測因子來預(yù)測END 的發(fā)生，臨床病史采集時可以根據(jù)上述各單一因素進行收集，不會存在采集遺漏的問題，把各單一的因素轉(zhuǎn)為數(shù)字化，納入公式計算，有效提高了預(yù)測的全面性和準確性，經(jīng)過50例臨床病人的驗證發(fā)現(xiàn)預(yù)測正確率為78.0%，敏感性75.0%，特異性81.6%，利用ROC 曲線AUC 評估預(yù)測效能，結(jié)果AUC=0.921，對聯(lián)合預(yù)測因子行Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗，P＞0.05，說明該模型擬合優(yōu)度及預(yù)測效果很好，在預(yù)測腦梗死發(fā)生END方面有顯著的意義。

綜上所述，入院時NIHSS 評分越高溶栓后發(fā)生END 的風(fēng)險越大，且24 h 以內(nèi)是高發(fā)期。影響阿替普酶溶栓治療急性腦梗死病人發(fā)生END 的危險因素較多，聯(lián)合預(yù)測因子有較好的評估效能，可為臨床早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療提供幫助，值得推廣。