膿毒癥新生兒早期腎損傷的致病因素和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

張寧，李博，陳蓉，張春磊，馬常建，高健

作者單位：1濰坊醫(yī)學(xué)院兒科系，山東 濰坊 261053；

2濰坊市婦幼保健院兒科，山東 濰坊 261011

急性腎損傷（AKI）特征是腎小球?yàn)V過(guò)率突然降低。由于新生兒AKI 通常是無(wú)癥狀的，如果不進(jìn)行相關(guān)調(diào)查，許多此類病例將被漏檢［1］。因此，評(píng)估AKI的易感因素和發(fā)現(xiàn)早期亞臨床表現(xiàn)對(duì)于提高該病的治療效果非常重要。本課題研究引起膿毒癥腎損傷危險(xiǎn)因素，以指導(dǎo)臨床重點(diǎn)關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)人群，降低嚴(yán)重膿毒癥腎損傷病兒的發(fā)病率和死亡率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年10 月至2018 年9 月濰坊市婦幼保健院新生兒科收住的被確診為膿毒癥的新生兒61 例，根據(jù)尿微量白蛋白升高與否，分為腎小球損傷組21 例和腎小球無(wú)損傷組40 例。所有病例經(jīng)過(guò)新生兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 新生兒膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)（納入標(biāo)準(zhǔn)） 參照新生兒敗血癥診療方案（2003 年）及第四版《實(shí)用新生兒學(xué)》敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有臨床表現(xiàn)且具有以下任一條：（1）非特異性檢查≥2 條；（2）血標(biāo)本病原菌抗原或DNA檢測(cè)陽(yáng)性。

全身表現(xiàn)：（1）體溫改變，可有發(fā)熱或低體溫；（2）少吃、少哭、少動(dòng)、面色欠佳、四肢涼、體重不增或增長(zhǎng)緩慢；（3）黃疸：有時(shí)是敗血癥的惟一表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)展為膽紅素腦??；（4）休克，四肢冰涼，伴花斑，股動(dòng)脈搏動(dòng)減弱，毛細(xì)血管充盈時(shí)間延長(zhǎng)，血壓降低，嚴(yán)重時(shí)可有彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）。

各系統(tǒng)表現(xiàn)：（1）皮膚、黏膜：硬腫癥，皮下壞疽，膿皰瘡，臍周或其他部位蜂窩織炎，甲床感染，皮膚燒灼傷，瘀斑、瘀點(diǎn)，口腔黏膜有挑割損傷。（2）消化系統(tǒng)：厭食、腹脹、嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)中毒性腸麻痹或壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC），后期可出現(xiàn)肝脾腫大。（3）呼吸系統(tǒng)：氣促、發(fā)紺、呼吸不規(guī)則或呼吸暫停。（4）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：易合并化膿性腦膜炎。表現(xiàn)為嗜睡、激惹、驚厥、前囟張力及四肢肌張力增高等。（5）心血管系統(tǒng)：感染性心內(nèi)膜炎、感染性休克。（6）血液系統(tǒng)：可合并血小板減少、出血傾向。（7）泌尿系統(tǒng)感染。（8）其他：骨關(guān)節(jié)化膿性炎癥、骨髓炎及深部膿腫等。

非特異性檢查：（1）白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)：出生12 h 以后采血結(jié)果較為可靠。WBC 減少（＜5×109/L），或WBC 增多（≤3 d 者WBC＞25×109/L；＞3 d 者WBC＞20×109/L）。（2）白細(xì)胞分類：桿狀核細(xì)胞/中性粒細(xì)胞（L/T）≥0.16。（3）C-反應(yīng)蛋白（CRP）：炎癥發(fā)生6～8 h后即可升高，≥8 mg/L（末梢血方法）。血清降鈣素原（PCT）或白細(xì)胞介素6（IL-6）測(cè)定。（4）血小板≤100×109/L。（5）微量血沉≥15 mm/h。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除伴有以下疾病或情況者：先天畸形兒（心、腦、腎）；遺傳代謝類疾??；單純急性腎損傷；各類腫瘤；合并病毒性心肌炎；合并重癥肝炎及肝硬化；膿毒癥病兒其孕母未進(jìn)行胎盤(pán)病理檢查者；孕母未正規(guī)產(chǎn)檢，產(chǎn)檢、分娩資料不全的病兒；新生兒近親屬不能配合者。

1.4 資料采集 收集兩組新生兒的母親妊娠史、羊水、臍帶及胎盤(pán)情況、胎盤(pán)病理、新生兒出生史、性別、新生兒出生體質(zhì)量、身高、Apgar 評(píng)分、膿毒癥病兒住院期間詳細(xì)資料（輔助檢查、治療措施、病情進(jìn)展、出院診斷等）、血液、尿液檢查等。

測(cè)定兩組新生兒血清肌酐、尿素氮、尿酸、胱抑素C 及尿肌酐、尿β2-微球蛋白和尿微量白蛋白水平。根據(jù)上述資料估算新生兒的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）。胎盤(pán)病理由兩名病理科醫(yī)生進(jìn)行病理診斷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s 表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)、連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)（必要時(shí)）、Fisher確切檢驗(yàn)（必要時(shí)），不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）描述，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；多因素分析采用logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、胎齡、出生體質(zhì)量、分娩方式及日齡等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 新生兒膿毒癥61例一般資料比較

2.2 新生兒膿毒癥早期腎小球功能損傷的單因素分析 病兒使用呼吸機(jī)、出現(xiàn)黃疸、合并新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）、凝血功能障礙、絨毛膜羊膜炎、PCT 增高是新生兒膿毒癥出現(xiàn)早期腎小球功能損傷的危險(xiǎn)因素。兩組性別、是否早產(chǎn)、是否為低出生體質(zhì)量?jī)?、合并電解質(zhì)紊亂、腦損傷及CRP 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 新生兒膿毒癥早期腎小球損傷的單因素分析

2.3 新生兒膿毒癥早期腎小球功能損傷的多因素logistic 回歸分析 對(duì)單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素：使用呼吸機(jī)、出現(xiàn)黃疸、合并新生兒呼吸窘迫綜合征、凝血功能障礙、胎盤(pán)病理證實(shí)的絨毛膜羊膜炎、降鈣素原增高等，進(jìn)一步行l(wèi)ogistic 回歸分析，結(jié)果顯示出現(xiàn)黃疸［P=0.005，OR=10.86，95%CI（2.05，57.67）］、凝血功能障礙［P=0.012，OR=9.75，95%CI（1.66，57.40）］及降鈣素原增高［P=0.009，OR=1.07，95%CI（1.02，1.13）］是膿毒癥新生兒發(fā)生早期腎小球功能損傷的主要危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 新生兒膿毒癥早期腎小球功能損傷的多因素logistic回歸分析

3 討論

膿毒癥是一種致命的器官功能障礙，由宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)引起［2］。報(bào)道顯示，在我國(guó)新生兒膿毒癥的發(fā)病率為4.51%，病死率高達(dá)26.67%［3］。膿毒癥一直是新生兒群體中發(fā)生AKI的一個(gè)危險(xiǎn)因素，占AKI 病例的78%。發(fā)展為膿毒癥的新生兒通常認(rèn)為易患AKI，盡管維持全身血壓和腎血流，AKI仍可能發(fā)生，這表明敗血癥可能直接通過(guò)影響微血管損傷腎臟［4］。急性腎損傷是膿毒癥死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］，Hoste 等［6］對(duì)急性腎損傷進(jìn)行的全球流行病調(diào)查（AKI-EPI）研究結(jié)果顯示，危重病人急性腎損傷的發(fā)生率高達(dá)57.3%，也表示腎損傷是影響危重病人短期和長(zhǎng)期死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.1 凝血功能 凝血指標(biāo)異常與早期腎功能損害相關(guān)。在膿毒癥的初始階段，約20%～50%的病人會(huì)出現(xiàn)血小板減少，與病程中沒(méi)有出現(xiàn)血小板減少的病人相比這部分病人的預(yù)后通常較差［7］。T?kés-Füzesi 等［8］應(yīng)用流式細(xì)胞儀測(cè)量外周血血小板的衍生微粒，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，膿毒癥相關(guān)腎損傷病人的外周血中血小板衍生微粒的數(shù)量明顯增高。多項(xiàng)研究結(jié)果均認(rèn)為血小板激活參與的凝血功能紊亂是膿毒癥相關(guān)性腎損傷的發(fā)病機(jī)制之一［9-10］。本研究顯示凝血功能障礙是膿毒癥新生兒發(fā)生早期腎小球功能損傷的主要危險(xiǎn)因素，查閱文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)具體相關(guān)機(jī)制的描述，不過(guò)血小板聚集在腎小球內(nèi)可釋放二十烷類花生酸衍生物和生長(zhǎng)因子等，促進(jìn)腎小球的炎性改變相關(guān)，可引起腎小球損傷，考慮與此因素相關(guān)。

3.2 PCT Jensen等［11］研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥病人血PCT升高與膿毒癥導(dǎo)致的腎臟等器官功能障礙相關(guān)。PCT 可以作為膿毒癥AKI 發(fā)生的早期預(yù)警指標(biāo)，并與AKI 的嚴(yán)重程度成正相關(guān)［12-13］。本次研究示PCT增高是膿毒癥新生兒發(fā)生早期腎小球功能損傷的主要危險(xiǎn)因素，其可能機(jī)制為，膿毒癥發(fā)生時(shí)，細(xì)菌、病毒和原蟲(chóng)等作為抗原與特異性抗體相結(jié)合，形成免疫復(fù)合物，免疫復(fù)合物隨血液流經(jīng)到腎臟不能被過(guò)濾，沉積于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，引起腎小球病變。PCT 是反應(yīng)膿毒癥嚴(yán)重程度的指標(biāo)，膿毒癥越嚴(yán)重，沉積于腎臟的循環(huán)免疫復(fù)合物對(duì)腎小球的損傷越嚴(yán)重，故應(yīng)綜合分析PCT 增高在膿毒癥早期腎小球功能損傷中相關(guān)危險(xiǎn)因素，對(duì)膿毒癥新生兒，如果PCT 數(shù)值明顯升高，提示感染較重，應(yīng)及早檢測(cè)其腎臟功能，及時(shí)干預(yù)。

3.3 新生兒高膽紅素血癥 越來(lái)越多的研究表明，除了對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成損害外，高膽紅素血癥還可引起多器官如胃腸、心血管和腎臟等功能損害，特別是由于膽紅素結(jié)晶的沉淀引起的腎臟組織損害較為多見(jiàn)［14］。研究表明［15-16］黃疸能刺激腎血流重新分布，影響腎實(shí)質(zhì)的血流灌注，容易導(dǎo)致急性腎功能損傷，袁霞［16］研究表明黃疸病兒血中膽紅素水平的升高會(huì)增加新生兒腎臟和肝臟的負(fù)擔(dān)，病理狀態(tài)下的敗血癥增加了新生兒肝腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，并表明黃疸是新生兒敗血癥早期腎功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究提示出現(xiàn)黃疸是膿毒癥新生兒發(fā)生早期腎小球功能損傷的主要危險(xiǎn)因素，查閱文獻(xiàn)并未發(fā)現(xiàn)有新生兒黃疸與腎小球損傷發(fā)生機(jī)制的相關(guān)研究，考慮可能機(jī)制為膽紅素結(jié)晶在腎臟組織中的沉淀所致。黃疸有時(shí)是新生兒膿毒癥的唯一表現(xiàn)，故當(dāng)新生兒出現(xiàn)黃疸并迅速加重時(shí)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)早期腎功能變化。

3.4 絨毛膜羊膜炎（CAM） 國(guó)內(nèi)外報(bào)道表明CAM與新生兒敗血癥密切相關(guān)。早發(fā)型膿毒癥主要來(lái)自子宮內(nèi)，其次是母體血液感染，或更常見(jiàn)的是絨毛膜羊膜炎［17］。此外，CAM 與新生兒窒息、圍產(chǎn)期腦損傷、圍產(chǎn)期死亡等有密切關(guān)系。CAM 可影響母體與胎兒間的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)交換，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧、新生兒窒息等的發(fā)生［18］。CAM 可分為臨床型絨毛膜羊膜炎和組織學(xué)絨毛膜羊膜炎（histological chorioamnionitis，HCA），HCA 可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，絨毛小葉血管血栓形成，纖維蛋白樣物沉著在絨毛膜板下和絨毛間，導(dǎo)致絨毛灌注不足，進(jìn)而影響胎兒的氧氣和血液供給。這些病理變化可能與胎兒感染，生長(zhǎng)受限，神經(jīng)損傷或死亡有關(guān)。綜上所述，盡管絨毛膜羊膜炎不能直接導(dǎo)致新生兒膿毒癥腎損傷的發(fā)生，但是絨毛膜羊膜炎與新生兒膿毒癥有密切關(guān)系，可能是導(dǎo)致膿毒癥致腎損傷的高危因素，故不應(yīng)考慮CAM 是膿毒癥腎損傷研究的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而應(yīng)該上述因素綜合分析得出相關(guān)危險(xiǎn)因素。

本研究結(jié)果表明，出現(xiàn)黃疸、凝血功能障礙及PCT增高是新生兒膿毒癥腎小球損傷的主要危險(xiǎn)因素。在臨床工作中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注有以上危險(xiǎn)因素的膿毒癥病兒，可提前干預(yù)以期預(yù)防腎功能損傷的發(fā)生。

本研究也存在局限性，入選的樣本量有限，需要大規(guī)模、多中心的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證和研究；本次研究進(jìn)行的是橫斷面分析，未對(duì)實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，膿毒癥新生兒發(fā)生腎損傷對(duì)病人遠(yuǎn)期腎功能的影響還需要進(jìn)一步的研究隨訪。