含笑內(nèi)酯的藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)展Δ

林 景，莫俊俏，周 欣，宋 艷，黎詠嫦（.海南省第五人民醫(yī)院藥學(xué)部，海口 57000；2.海南科技職業(yè)大學(xué)健康科學(xué)學(xué)院，?？?577；.廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南寧 50200）

含笑內(nèi)酯是一種來自天然植物的愈創(chuàng)木烷型倍半萜內(nèi)酯（化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1），在木蘭科植物黃蘭的根皮、臺(tái)灣含笑的根皮中均有分布；含笑內(nèi)酯也可用小白菊內(nèi)酯為原料通過化學(xué)反應(yīng)得到，其活性與小白菊內(nèi)酯相當(dāng)，但穩(wěn)定性更高、毒性和生產(chǎn)成本更低，更具有作為臨床藥物的潛力[1－2]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，含笑內(nèi)酯在抗腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)等方面療效顯著[3－9]。為了解含笑內(nèi)酯的藥理學(xué)研究進(jìn)展，筆者在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed、Web of Science 等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2016年1月－2022年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)含笑內(nèi)酯的藥理作用及其機(jī)制進(jìn)行了梳理和歸納，以期為其相關(guān)新藥研發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

圖1 含笑內(nèi)酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖

1 抗腫瘤作用

1.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

研究表明，有氧糖酵解的代謝重編程是癌癥的重要標(biāo)志之一，在糖酵解的最后一步，丙酮酸激酶催化磷酸烯醇-丙酮酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸是癌癥代謝重編程中至關(guān)重要的一步[10]。通常情況下，丙酮酸激酶的M2 亞型（the M2 isoform of pyruvate kinase，PKM2）在單體、二聚體和四聚體形式之間處于平衡狀態(tài)[11]。Li 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，含笑內(nèi)酯可通過共價(jià)結(jié)合半胱氨酸殘基選擇性地激活PKM2，促進(jìn)丙酮酸激酶形成四聚體，降低PKM2的賴氨酸乙?；秃艘孜?，進(jìn)而顯著抑制白血病細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)。

相關(guān)機(jī)制研究表明，含笑內(nèi)酯還可以從多條途徑抑制腫瘤細(xì)胞的異常增殖[7，12－14]。例如，白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）/信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路在胃癌的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，含笑內(nèi)酯可通過阻斷IL-6/STAT3通路來抑制胃癌AGS和N87細(xì)胞增殖[7]。另外，含笑內(nèi)酯能抑制乳腺癌TNBC 細(xì)胞的增殖，并可通過降低細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平，增強(qiáng)TNBC 細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性；同時(shí)，含笑內(nèi)酯對(duì)肺癌H1299細(xì)胞和Calu-1細(xì)胞在輻射和缺氧暴露后缺氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia-inducible factor，HIF-1α）的表達(dá)也有明顯的抑制作用，其能通過抑制HIF-1α通路使p53 基因缺陷的肺癌細(xì)胞對(duì)輻射更敏感，從而抑制肺癌細(xì)胞異常增殖[12－14]。

1.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

含笑內(nèi)酯主要通過線粒體相關(guān)途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。據(jù)報(bào)道，肌動(dòng)蛋白可通過細(xì)胞骨架驅(qū)動(dòng)的運(yùn)輸系統(tǒng)促進(jìn)線粒體從細(xì)胞質(zhì)中招募各種促凋亡蛋白，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)[15]。Yu等[16]發(fā)現(xiàn)，含笑內(nèi)酯可通過促進(jìn)線粒體活性氧（reactive oxygen species，ROS）和胱天蛋白酶3（caspase-3）的活化來誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡；同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)含笑內(nèi)酯處理后的肝癌細(xì)胞中線粒體的聚集和F-肌動(dòng)蛋白纖維的擾動(dòng)均發(fā)生在線粒體ROS活化和肝癌細(xì)胞凋亡之前，這表明F-肌動(dòng)蛋白纖維的擾動(dòng)可能與線粒體受損和肝癌細(xì)胞凋亡有關(guān)，這可能是含笑內(nèi)酯誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的潛在機(jī)制之一。Jia 等[6]發(fā)現(xiàn)，含笑內(nèi)酯在抑制人乳腺癌MCF-7 細(xì)胞的凋亡過程中伴隨著線粒體裂變?cè)黾雍蛣?dòng)力相關(guān)蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）的上調(diào)——在含笑內(nèi)酯的作用下，Drp1的表達(dá)水平增加，導(dǎo)致線粒體分裂及ROS生成增加、線粒體膜電位喪失、細(xì)胞色素C釋放增加，進(jìn)而放大了乳腺癌細(xì)胞的凋亡信號(hào)，這表明含笑內(nèi)酯誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制可能與Drp1作用于ROS-線粒體凋亡途徑有關(guān)。還有一些研究發(fā)現(xiàn)，含笑內(nèi)酯還可通過下調(diào)腫瘤標(biāo)志物糖類抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）、CA242、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鐵蛋白和甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）的表達(dá)水平，進(jìn)一步誘導(dǎo)肝癌H22細(xì)胞凋亡；此外，含笑內(nèi)酯還可通過抑制核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信號(hào)通路、提高caspase-9 蛋白表達(dá)水平來誘導(dǎo)卵巢癌HeyA8細(xì)胞凋亡[17－18]。

1.3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬

自噬是機(jī)體利用溶酶體降解自身產(chǎn)生的有害物質(zhì)并維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的自我清潔修護(hù)過程[19]。齊春勝等[20]發(fā)現(xiàn)，含笑內(nèi)酯可提高人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞的自噬率，顯著上調(diào)STAT3 的磷酸化水平；同時(shí)，該研究采用拉馬克遺傳算法計(jì)算出含笑內(nèi)酯與STAT3 蛋白在體內(nèi)可直接結(jié)合，進(jìn)一步證實(shí)含笑內(nèi)酯可通過調(diào)控STAT3 通路來誘導(dǎo)人結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞發(fā)生自噬。

1.4 抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟、多因素參與的復(fù)雜過程。Ji 等[21]發(fā)現(xiàn)，含笑內(nèi)酯可選擇性地清除白血病細(xì)胞，上調(diào)核因子E2 相關(guān)因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）、白血紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）等轉(zhuǎn)錄因子的水平，通過抑制NF-κB 信號(hào)通路和增加ROS 的產(chǎn)生來抑制白血病細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。此外，Alwaseem等[22]使用一種新的指紋識(shí)別策略誘導(dǎo)了含笑內(nèi)酯支架上多個(gè)碳?xì)滏I位置的選擇性羥基化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羥基化后的含笑內(nèi)酯可通過靶向重組人過氧化物酶和重組人含硫氧還蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白12（thioredoxin domain-containing protein 12，TXNDC12）來抑制白血病細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)出良好的抗白血病細(xì)胞活性。

綜上，現(xiàn)有研究表明，含笑內(nèi)酯對(duì)于白血病細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞等有較強(qiáng)的抑制增殖和促凋亡作用，其作用機(jī)制包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、自噬以及抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移；同時(shí)，含笑內(nèi)酯能夠調(diào)控PKM2/STAT3/NF-κB 等多條通路，提高腫瘤細(xì)胞中與機(jī)體生長(zhǎng)凋亡調(diào)控相關(guān)的蛋白表達(dá)水平，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。其良好的抗腫瘤活性對(duì)于腫瘤預(yù)防以及靶向治療具有重要意義，值得進(jìn)一步研究。

2 抗炎作用

2.1 NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑

NF-κB是B淋巴細(xì)胞的細(xì)胞核中的轉(zhuǎn)錄因子，能夠控制DNA 轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞存活。通常情況下，NF-κB 在大多數(shù)細(xì)胞中均表現(xiàn)為未激活，在細(xì)胞質(zhì)中多與NF-κB 抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）結(jié)合；當(dāng)受到外界刺激后，其可介導(dǎo)多種細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)[23]。研究發(fā)現(xiàn)，含笑內(nèi)酯能夠抑制強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）模型小鼠血清中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1 β、IL-6、IL-18 和γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）的含量，降低caspase-1 p10、IL-1β p17、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）和caspase-3的蛋白表達(dá)水平；同時(shí)抑制磷酸化p65（p-p65）的表達(dá)，增加磷酸化IκBα（p-IκBα）的表達(dá)[24]。這表明，含笑內(nèi)酯能夠通過抑制NLRP3炎癥小體激活和調(diào)節(jié)NF-κB信號(hào)通路、維持Th1/Th2 的平衡來緩解AS。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁外壁的組成成分，能夠通過增加TNF-α和IL-6 等炎癥細(xì)胞因子的分泌引發(fā)炎癥反應(yīng)[25]。Lei等[8]研究發(fā)現(xiàn)，含笑內(nèi)酯能夠顯著抑制LPS誘導(dǎo)的NF-κB 信號(hào)通路激活，降低NLRP3 和caspase-1 的表達(dá)水平，減少IL-1β和IL-18 的分泌；同時(shí)，含笑內(nèi)酯還能抑制線粒體ROS（mROS）激動(dòng)劑魚藤酮誘導(dǎo)的NLRP3 炎癥小體激活，這表明含笑內(nèi)酯可以通過抑制mROS/NF-κB/NLRP3 通路來抑制LPS 誘導(dǎo)的大鼠腎小管上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

2.2 PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑

磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號(hào)通路參與調(diào)控細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬，在細(xì)胞分化、增殖、凋亡及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等多種細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和遷移過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，與炎癥相關(guān)疾病有著密切聯(lián)系[26－27]。結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）在結(jié)核病活動(dòng)期能夠引起患者肉芽腫性肺部病變和全身炎癥反應(yīng)，研究表明，含笑內(nèi)酯可減少M(fèi)TB 所致小鼠單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞中炎癥細(xì)胞因子（IL-1β、TNF-α）的異常分泌，顯著抑制誘生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX2）的激活以及隨后一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，其機(jī)制可能與通過PI3K/AKT/NF-κB通路來調(diào)控MTB誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、抑制NLRP3炎癥小體的激活有關(guān)[28]。Qin等[29]的研究進(jìn)一步證實(shí)了含笑內(nèi)酯能夠抑制LPS 造成的小鼠急性腹膜炎，能降低IL-6、TNF-α、IL-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic peptide-1，MCP-1）、IFN-β 和IL-10 的分泌，其抗炎作用可能是通過抑制PI3K/Akt/p70S6K 和NF-κB 信號(hào)通路的激活來發(fā)揮的。此外，含笑內(nèi)酯在金黃色葡萄球菌引起的小鼠腹膜炎中也能夠發(fā)揮顯著的抗炎作用，可抑制巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞中炎癥細(xì)胞因子（IL-6、TNF-α）和趨化因子（MCP-1、IFN-γ）的表達(dá)，通過調(diào)控PI3K/Akt和NF-κB信號(hào)通路來降低金黃色葡萄球菌引起的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善肝、腎等器官損傷[30]。

可見，含笑內(nèi)酯在治療AS 等炎癥相關(guān)疾病上具有良好的療效，能夠通過調(diào)控NF-κB、PI3K/Akt 等多條炎癥相關(guān)信號(hào)通路來減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，提示含笑內(nèi)酯具有開發(fā)成為抗炎藥物的潛力。

3 免疫調(diào)節(jié)作用

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性自身免疫性疾病，其特征是關(guān)節(jié)滑膜炎和周圍關(guān)節(jié)的侵蝕性破壞[31]。補(bǔ)體組分5a（complement component 5a，C5a）在先天性免疫反應(yīng)中可與巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面結(jié)合，通過絲裂原活化的蛋白激酶途徑啟動(dòng)G 蛋白偶聯(lián)信號(hào)，從而誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6）的合成[32]。巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）由成骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞和牙周成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，其與NF-κB配體受體活化相結(jié)合，可調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化，參與RA等加重骨質(zhì)流失的慢性炎癥過程[33]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，含笑內(nèi)酯能恢復(fù)關(guān)節(jié)炎模型小鼠M-CSF、金屬蛋白酶組織抑制因子1（tissue inhibitors of metalloproteinase 1，TIMP-1）和C5/C5a的水平，并可以增加B 淋巴細(xì)胞趨化因子（B lymphocyte chemoattractant 1，BLC）的表達(dá)水平，表明含笑內(nèi)酯可通過恢復(fù)C5/C5a、M-CSF、TIMP-1、BLC 等因子的水平來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[34－35]。

4 神經(jīng)保護(hù)作用

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，由淀粉樣前體蛋白異常加工而來的β淀粉樣蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）的積累是AD患者腦部常見的病理特征。小膠質(zhì)細(xì)胞的活化與帕金森、AD 等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[36]?，F(xiàn)代研究表明，含笑內(nèi)酯能明顯減少轉(zhuǎn)基因AD 模型小鼠的海馬齒狀回、CA1區(qū)和皮質(zhì)區(qū)的Aβ斑塊數(shù)量、斑塊面積以及小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，且能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的異?；罨途奂?；同時(shí)，也能減少膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量、抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，并能夠明顯改善轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠的認(rèn)知障礙[4]。

此外，小膠質(zhì)細(xì)胞參與的神經(jīng)炎癥被認(rèn)為在各種神經(jīng)退行性疾病中可以誘導(dǎo)腦損傷，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活可能對(duì)神經(jīng)退行性疾病的治療有益[37]。Sun等[38]發(fā)現(xiàn)，含笑內(nèi)酯可顯著減輕LPS刺激BV2小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)的神經(jīng)炎癥，降低iNOS、COX-2、TNF-α、IL-6 和NO 的含量，其機(jī)制可能與含笑內(nèi)酯能夠抑制IκBα/NF-κB 通路、Akt 通路的激活以及c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun amino terminal kinase，JNK）、p38 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）激酶和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）的激活有關(guān)；同時(shí)，含笑內(nèi)酯能夠通過增強(qiáng)Nrf2的活性，顯著促進(jìn)抗氧化蛋白HO-1的表達(dá)，這表明含笑內(nèi)酯可在神經(jīng)炎癥引發(fā)的神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用。

可見，含笑內(nèi)酯可通過減少Aβ的積累，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化等作用來改善神經(jīng)炎癥反應(yīng)，可通過調(diào)節(jié)IκBα/NF-κB、Akt、JNK、MAPK、ERK1/2通路及增強(qiáng)Nrf2的活性來發(fā)揮治療神經(jīng)退行性疾病的作用。

5 肝臟保護(hù)作用

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是糖尿病、肝纖維化和心血管疾病發(fā)展的新危險(xiǎn)因素。在NAFLD 進(jìn)展過程中，炎癥調(diào)節(jié)異常是導(dǎo)致脂質(zhì)通量失衡的主要驅(qū)動(dòng)因素，而脂肪酸代謝穩(wěn)態(tài)受損又加重了肝臟和整個(gè)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)[39]。有研究表明，含笑內(nèi)酯可減輕糖尿病模型小鼠的肝臟脂肪變性，降低血脂水平（三酰甘油、總膽固醇）、肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶）以及炎癥細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β）的異常升高，上調(diào)肝細(xì)胞過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ）的含量以及降低p-IκBα和p-NF-κB/p65 的表達(dá)水平，從而抑制NF-κB 通路，減少肝細(xì)胞中TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生[40]。

自噬在改善脂質(zhì)代謝和肝臟脂肪變性中也同樣發(fā)揮著重要作用[41]。PPAR-γ是一種主要的核受體，能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和增加脂質(zhì)分解，含笑內(nèi)酯可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）/雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mammalian target of rapamycin inhibitors，mTOR）信號(hào)通路來上調(diào)PPAR-γ的表達(dá)，誘導(dǎo)糖尿病模型小鼠的肝細(xì)胞發(fā)生自噬[40]。

可見，含笑內(nèi)酯不僅可以減輕肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和脂肪變性，還可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞自噬，進(jìn)一步發(fā)揮其肝臟保護(hù)作用。

6 腎臟保護(hù)作用

腎纖維化是慢性腎臟疾病向終末期腎病進(jìn)展的最常見特征，這一過程包括腎臟固有細(xì)胞損傷、細(xì)胞外基質(zhì)的過度積累以及肌成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞活化增殖等，腎臟固有細(xì)胞在損傷過程中發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是腎纖維化的重要機(jī)制[42]?，F(xiàn)有研究表明，異黏蛋白（metadherin，MTDH）是一種參與腎臟纖維形成的因子，含笑內(nèi)酯能夠特異性抑制MTDH 過表達(dá)所誘導(dǎo)的EMT。在2 種腎纖維化小鼠模型（單側(cè)輸尿管阻塞模型和缺血再灌注損傷模型）中，含笑內(nèi)酯能降低模型小鼠纖維連接蛋白和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）的表達(dá)水平，并能在一定程度上回調(diào)上皮鈣黏素（E-cadherin）的表達(dá)水平[9，43]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信號(hào)是另一種參與纖維形成的細(xì)胞外信號(hào)，MTDH的過表達(dá)可通過調(diào)控腎小管上皮細(xì)胞中BMP/MAPK 通路來發(fā)揮促纖維化作用，而含笑內(nèi)酯可特異性逆轉(zhuǎn)這種作用[9，44]?？梢?，含笑內(nèi)酯能夠通過抑制MTDH/BMP/MAPK通路來治療腎纖維化。

糖尿病腎病是全球終末期腎病的主要類型之一[45]。已有研究表明，含笑內(nèi)酯可以保護(hù)瘦素受體基因缺陷小鼠（已被廣泛用作糖尿病模型）腎臟免受腎衰竭和炎癥的影響，其機(jī)制可能與含笑內(nèi)酯可抑制MTDH的異常上調(diào)有關(guān)；同時(shí)，MTDH 的下調(diào)顯著抑制了NF-κB信號(hào)通路的激活，并降低了其下游炎癥細(xì)胞因子（如MCP-1、TNF-α、IL-1β、IL-6等）的表達(dá)水平；含笑內(nèi)酯還可通過抑制MTDH 轉(zhuǎn)錄和促進(jìn)泛素介導(dǎo)的降解來下調(diào)MTDH的表達(dá)[46]。以上研究結(jié)果表明，含笑內(nèi)酯可通過抑制MTDH/NF-κB通路來減輕腎臟炎癥，起到預(yù)防糖尿病腎損傷的作用。

綜上，含笑內(nèi)酯可通過抑制MTDH/BMP/MAPK、MTDH/NF-κB等信號(hào)通路來減輕腎纖維化，減輕腎臟炎癥，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)的作用。

7 心臟保護(hù)作用

阿霉素是一種蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，臨床用于治療實(shí)體腫瘤和造血系統(tǒng)惡性腫瘤[47]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素在低劑量時(shí)仍可能產(chǎn)生心臟毒性，劑量過高可能會(huì)出現(xiàn)充血性心力衰竭，對(duì)心臟組織產(chǎn)生有害影響，包括ROS的產(chǎn)生、線粒體的生物能量衰竭、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)受損、NF-κB 信號(hào)通路激活等[48－49]。Kalantary-Charvadeh等[50]發(fā)現(xiàn)，含笑內(nèi)酯對(duì)阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性模型小鼠具有保護(hù)作用，可有效降低肌酸激酶同工酶MB和心肌肌鈣蛋白Ⅰ水平，改善心臟組織結(jié)構(gòu)及心臟卒中體積；同時(shí)，含笑內(nèi)酯能夠降低NF-κB p65 亞基的活性以及PI3K、磷酸化Akt 和caspase-3 的水平，減少炎癥細(xì)胞因子的分泌以及氧化應(yīng)激造成的損傷，其心臟保護(hù)作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)通路有關(guān)?？梢姡?nèi)酯在心臟保護(hù)作用方面也具有潛在的應(yīng)用前景。

8 結(jié)語

含笑內(nèi)酯作為一種三環(huán)結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯類化合物，已被證實(shí)具有多方面的藥理活性，包括抗腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)、肝臟保護(hù)、腎臟保護(hù)以及心臟保護(hù)等，也因此得到眾多科研工作者的研究與關(guān)注。有關(guān)其藥理活性對(duì)應(yīng)的作用機(jī)制也得到初步的明確：含笑內(nèi)酯可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬、抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移等發(fā)揮抗腫瘤作用；其可通過調(diào)控NF-κB、PI3K/Akt 等多條相關(guān)信號(hào)通路，降低炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)水平；其可恢復(fù)機(jī)體免疫相關(guān)因子表達(dá)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；其可通過減少Aβ的積累、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化以及調(diào)節(jié)IκBα/NF-κB、Akt、JNK、MAPK、ERK1/2 通路及增強(qiáng)Nrf2 的活性來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；其肝臟保護(hù)作用機(jī)制包括通過調(diào)節(jié)AMPK/mTOR 信號(hào)通路來上調(diào)PPAR-γ的表達(dá)等；其腎臟保護(hù)作用機(jī)制與其可通過調(diào)控MTDH/BMP/MAPK、MTDH/NF-κB通路來減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)；其心臟保護(hù)作用機(jī)制包括減輕炎癥反應(yīng)，降低氧化應(yīng)激水平，調(diào)控PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)通路等。

可見，含笑內(nèi)酯可通過多條途徑發(fā)揮藥理活性，即與多靶點(diǎn)蛋白、多通路、多途徑調(diào)控有關(guān)，如含笑內(nèi)酯能通過調(diào)控PKM2/STAT3/NF-κB多條信號(hào)通路，以及參與ROS-線粒體凋亡、自噬等多條途徑發(fā)揮抗腫瘤作用；可通過參與調(diào)控PI3K/Akt/NF-κB 多條通路來抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)。目前，對(duì)于含笑內(nèi)酯抗腫瘤作用的研究多集中在體外分子機(jī)制方面，缺乏動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的證實(shí)；對(duì)于抗炎、神經(jīng)保護(hù)等作用的研究則主要以探究相關(guān)信號(hào)通路為主，今后可從多靶點(diǎn)角度出發(fā)深入挖掘含笑內(nèi)酯的藥效機(jī)制。

綜上，含笑內(nèi)酯是一種具有重要開發(fā)價(jià)值的化合物，后續(xù)可繼續(xù)深入研究其藥效機(jī)制，以便為其在治療腫瘤、AS等復(fù)雜疾病中的應(yīng)用提供參考。